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附言
信
MOG抗体在神经炎性疾病中无星形细胞病的髓鞘损伤
  1. Kimihiko金子1，
  2. 道格拉斯·佐藤和敏1，2，
  3. 中岛美嘉一郎1，
  4. 血缘他1，
  5. Satoru田中3.，
  6. 罗曼Marignier4，
  7. Jae-Won Hyun5，
  8. Luana Michelli de Oliveira2，
  9. 马库斯Reindl6，
  10. 托马斯Seifert-Held7，
  11. 玛丽亚赛8，
  12. Sasitorn Siritho9，
  13. 帕特里克·约瑟夫·沃特斯10，
  14. Kazuhiro黑泽明1，
  15. Tetsuya Akaishi1，
  16. Hiroshi黑田1，
  17. Tatsuro甜点2，
  18. Naraporn Prayoonwiwat9，
  19. 托马斯·伯杰6，
  20. 艾伯特Saiz8，
  21. 金浩镇5，
  22. Kyoichi野村3.，
  23. 继同行工人达戈贝托- Callegaro -2，
  24. Kazuo藤1，
  25. Masashi青木1
  1. 1神经内科和多发性硬化症治疗科半岛投注体育官网，东北大学医学大学院，仙台,日本
  2. 2医学院神经内科半岛投注体育官网，São圣保罗大学，圣保罗、巴西
  3. 3.神经内科半岛投注体育官网，埼玉医疗中心，马市,日本
  4. 4里昂神经科学研究中心，里昂、法国
  5. 5国立癌症中心研究所和医院，首尔，大韩民国
  6. 6神经内科临床半岛投注体育官网，因斯布鲁克医科大学，因斯布鲁克、奥地利
  7. 7神经内科半岛投注体育官网，格拉茨医科大学，格拉茨、奥地利
  8. 8神经病学服务，医院诊所半岛投注体育官网和研究所'Investigación Biomèdica August Pi Sunyer，巴塞罗那大学，巴塞罗那、西班牙
  9. 9神经内科半岛投注体育官网，Siriraj医院，玛希隆大学，曼谷、泰国
  10. 10纳菲尔德临床神经科学系，牛津大学，牛津大学、英国
  1. 对应到Douglas Kazutoshi Sato博士，日本宫城县仙台市980-8574青叶区1-1 Seiryo-machi东北大学医学研究生院多发性硬化症治疗系;douglas.sato在{}med.tohoku.ac.jp

http://dx.doi.org/10.1136/jnnp-2015-312676

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    背景

    获得性炎症性中枢神经系统(CNS)疾病包括多发性硬化症(MS)、视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经炎(ON)、横断性脊髓炎和其他不太常见的疾病。1在某些情况下，由于重叠的临床特征，这些实体之间的鉴别诊断可能具有挑战性。

    针对水通道蛋白-4 (AQP4-Ab)的抗体提示NMOSD的诊断，并促进严重的免疫介导的星形胶质细胞损伤。然而，一些临床诊断为NMOSD的患者尽管使用了高敏感的细胞基础检测(CBAs)，但aqp4 - ab -血清呈阴性;因此，在这种情况下，其他CNS分子可能是自身免疫靶点。

    最近，我们报道了在aqp4 - ab血清阴性的NMOSD中存在针对髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG-Ab)的构象敏感抗体，2ADEM和ON病例，但这些抗体通常不会在典型的MS中发现，使用高度特异性的cba。

    因此，研究MOG-Ab+病例在病理和免疫上与AQP4-Ab+病例和MS病例的差异是很有趣的。在这项多中心国际合作研究中，我们评估了脑脊液中的MOG-Ab和AQP4-Ab抗体，并比较了三组脑脊液中髓鞘和星形胶质细胞损伤的标记物以及其他常规脑脊液参数。

    患者与方法

    我们招募了来自日本、巴西、韩国、西班牙、法国、奥地利和泰国的共90例被诊断为获得性炎症性中枢神经系统疾病且血清MOG-Ab或AQP4-Ab抗体阳性的患者。对于欧洲国家，每个国家都进行了血清抗体检测。我们还纳入了40例符合2010年麦克唐纳标准的复发缓解型多发性硬化患者的脑脊液样本3.非炎症性神经系统疾病(脊髓梗死、脑梗死、脊髓小脑变性=2、帕金森病=2、进行性核上性麻痹=2、肌萎缩性侧索硬化症=2、阿尔茨海默痴呆=1、NPH=1、偏头痛=2、躯体形式障碍=2)患者16例作为对照。所有样品都用干冰运输到日本仙台，并在- 80°C保存，直到分析。

    如前所述，在东北大学对所有CSF样本进行了盲法分析，以检测AQP4-Ab和MOG-Ab抗体，使用cba检测人M23-AQP4或人mog转染的HEK293活细胞。4在确认为AQP4-Ab或MOG-Ab抗体CSF阳性的样本中，MS和对照，星形胶质细胞和髓鞘损伤分别通过测量CSF中GFAP和MBP的水平来评估，使用的是Cosmic Corporation(东京，日本)和SPI bio (Montigny-le-Bretonneux，法国)的市上可用的elisa试剂盒，遵循制造商的说明。

    我们对MOG-Ab+、AQP4-Ab+、MS组和对照组的临床和CSF实验室数据、MBP和GFAP进行了比较，对连续变量采用非参数检验(Mann-Whitney U检验)，对分类数据采用Fisher精确检验。

    本研究经各研究中心伦理委员会批准，所有研究参与者均提供书面知情同意书。

    结果

    血清和脑脊液中MOG-Ab或AQP4-Ab抗体阳性的患者占75.6% (68/90);74.2%(23/31)为MOG-Ab+， 76.3%(45/59)为AQP4-Ab+。无患者仅CSF阳性或MOG-Ab和AQP4-Ab抗体阳性，40例MS患者均无阳性。与AQP4-Ab+组相比，MOG-Ab+组的中位年龄更年轻(分别为28岁和49岁;P <0.01)，男性比例较高(P =0.02)。

    与AQP4-Ab+组相比，MOG-Ab+组脑脊液细胞计数升高(分别为12 (0-247)vs 3 (0-410)， p=0.0002)和MS组(2 (0-18)，p<0.01)。MOG-Ab+和AQP4-Ab+组脑脊液蛋白水平相似(分别为40 (14-417)vs 51 (21-229) mg/dL;p=0.23)，但高于MS组(25 (12-77 mg/dl)， p=0.0047)。使用等电聚焦技术的CSF寡克隆免疫球蛋白G (IgG)条带(OCBs)在MOG-Ab+病例中单例(5.3%)阳性，在AQP4-Ab+病例中为11.4%;MS患者中CSF-OCB阳性的占76.7% (MOG-Ab+ vs MS, p<0.001, AQP4-Ab+ vs MS, p<0.01)。

    在MOG-Ab+和AQP4-Ab+ CSF中观察到MBP升高，两组的MBP水平均高于MS组(图1A)。相比之下，AQP4-Ab+患者中GFAP的升高在MOG-Ab+和MS病例中没有观察到(图1B)。

    (A) Myelin basic protein (MBP) levels in the cerebrospinal fluid (CSF) of the anti-aquaporin-4 (AQP4-Ab)-positive, anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG-Ab)-positive, MS and non-inflammatory neurological control groups. (B) Glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the CSF of AQP4-Ab+, MOG-Ab+, multiple sclerosis (MS) and non-inflammatory neurological control groups. Open circles: transverse myelitis; closed circles: optic neuritis; open triangles: acute disseminated encephalomyelitis; closed squares: MS; closed triangles: non-inflammatory neurological controls.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    (A)抗水通道蛋白-4 (AQP4-Ab)阳性、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG-Ab)阳性、MS和非炎症性神经对照组脑脊液(CSF)中髓鞘碱性蛋白(MBP)水平。(B) AQP4-Ab+、MOG-Ab+、多发性硬化症(MS)和非炎症性神经对照组脑脊液中的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)。开圈:横贯性脊髓炎;闭圈:视神经炎;开放三角形:急性播散性脑脊髓炎;闭合平方:MS;闭合三角形:非炎症性神经控制。

    讨论

    在这项国际多中心研究中，我们描述了来自7个国家的大量CSF样本中MOG-Ab+、AQP4-Ab+和MS的CSF结果。脑脊液中MBP和GFAP的测量，以及脑脊液中抗体的阳性，有助于表明在中枢神经系统中存在这些自身抗体时，髓鞘或星形胶质细胞是否发生损伤。

    与MS患者相比，在MOG-Ab+和AQP4-Ab+病例中观察到CSF中MBP水平较高，这表明在发作期间急性髓鞘损伤，正如在一个具有NMO表型的抗mog +病例中观察到的那样。5在AQP4-Ab+ CSF中，GFAP升高引起的星形胶质细胞损伤明显，但在MOG- ab +患者和ms患者的CSF样本中不存在这种损伤，而AQP4-Ab+ NMOSD患者的髓鞘损伤似乎是继发于AQP4-Ab诱导的抗体和补体介导的星形胶质细胞损伤，可能是MOG- abs直接与髓鞘外层表达的MOG结合导致髓鞘损伤或少突胶质细胞功能障碍。攻击过程中释放的促炎细胞因子可能诱导免疫细胞(mog特异性反应性t细胞和b细胞、巨噬细胞等)的募集，以及其他促进脱髓鞘的辅助因子的释放或合成。

    总之，我们的CSF研究表明，MOG-Ab+病例中存在髓鞘损伤，这些病例表现出一些独特的临床和CSF特征，表明MOG-Ab+病例与ms患者不同。此外，AQP4-Ab+病例中的GFAP升高在MOG-Ab相关的神经系统疾病(包括NMOSD表型的病例)中不存在，证实免疫介导的星形胶质细胞损伤是AQP4-Ab+ NMOSD所特有的。未来的研究可能会进一步阐明这种抗髓鞘自身抗体相关疾病的发病机制，从而获得更好的诊断和新的治疗策略。

    参考文献

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    脚注

    • 贡献者KK、DKS、RM、MR、PJW、KF参与研究构想、数据分析和手稿起草;in、HJK、DC参与研究构想、数据分析和手稿审稿;SN, ST, J-WH, LMdO, TS-H, MS, SS, KK。TA、HK TM、NP、TB、AS参与了稿件的数据获取和审稿，KN、MA参与了研究构想和稿件审稿。

    • 资金本研究得到了日本科学促进学会(KAKENHI 15K19472)的科学研究资助，日本厚生劳动省(CAPES/Brasil)的棘手疾病(神经免疫疾病)健康和劳动科学研究资助(csf - paj - 88887.091277/2014-00)，韩国科学、信息通信技术和未来规划部的生物和医疗技术发展计划(M3A9B6069339)的部分支持。和Marató de TV3 (AS;20141830)。

    • 相互竞争的利益DKS获得了日本教育、文化、体育、科学技术省(MEXT)的奖学金，日本科学促进协会的科学研究补助金(KAKENHI 15K19472)， CAPES/Brasil的研究支持(cf - pajt - 88887.091277/2014-00)和诺华制药的演讲者荣誉奖;IN报告了来自日本教育、文化、体育、科学和技术省(MEXT)和日本卫生、劳动和福利省的资助，来自三菱田边制药公司、日本Biogen Idec、日本诺华制药公司、拜耳雅库因有限公司的个人费用，以及来自LSI Medience公司的资助;SN JSPS KAKENHI基金(青年科学家资助基金(B)) 26860656;RM担任MedImmune的科学顾问委员会成员，并获得了Biogen Idec、Merck Serono、Novartis、Sanofi-Genzyme和Teva的差旅费和酬金资助;PJW报告来自Biogen Idec的个人费用，来自Euroimmun AG的个人费用，以及来自gusy - jackson慈善基金会的其他个人费用，在提交的工作之外;此外，PJW和牛津大学拥有一项针对CASPR2/LGI1的抗体测试专利(由Euroimmun AG支付专利费)，以及一项GABAAR抗体测试专利;香港报告了日本文部科学省的资助;TM获得了拜耳先灵制药、百健艾德克日本、三菱田边制药公司、旭化成医疗公司和安斯泰来制药公司的演讲荣誉，并获得了拜耳先灵制药、百健艾德克日本、旭化成Kuraray医疗公司、化学血清治疗研究所、梯瓦制药KK、三菱田边制药公司、帝人制药和教育部科学研究资助的研究支持。科技部和日本厚生劳动省;NP报告了来自Siriraj研发基金的资助，以及来自诺华和UCB的个人费用; AS has received compensation for consulting services and for speaking from Bayer-Schering, Merck-Serono, Biogen-Idec, Sanofi-Aventis, Teva Pharmaceutical Industries Ltd and Novartis; HJK has received research grants from the Ministry of Science, ICT and Future Planning, Republic of Korea, Genzyme, Kael-GemVax and Merck Serono; and has given talks, consulted with and received honoraria from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Genzyme Corp, Merck Serono, Novartis, Teva-Handok and UCB. He serves on a steering committee for MedImmune and as an editor for Multiple Sclerosis Journal-Experimental, Translational and Clinical; KN reports personal fees from Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, personal fees from Astellas Pharma Inc, personal fees from Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute and personal fees from Teijin Pharma; KF serves on scientific advisory boards for Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Novartis Pharma, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Nihon Pharmaceutical, Merck Serono, Alexion Pharmaceuticals, Medimmune and Medical Review; has received funding for travel and speaker honoraria from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Eisai Inc, Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, Novartis Pharma, Astellas Pharma Inc, Takeda Pharmaceutical Company Limited, Asahi Kasei Medical Co, Daiichi Sankyo and Nihon Pharmaceutical; serves as an editorial board member of Clinical and Experimental Neuroimmunology (2009-present) and is an advisory board member of Sri Lanka Journal of Neurology; has received research support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec Japan, Asahi Kasei Medical, The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute, Teva Pharmaceutical, Mitsubishi Tanabe Pharma, Teijin Pharma, Chugai Pharmaceutical, Ono Pharmaceutical, Nihon Pharmaceutical and Genzyme Japan; and is funded as the secondary investigator (#22229008, 2010–2015) by the Grants-in-Aid for Scientific Research from the Ministry of Education, Science and Technology of Japan and as the secondary investigator by the Grants-in-Aid for Scientific Research from the Ministry of Health, Welfare and Labor of Japan (2010-present).

    • 伦理批准东北大学伦理委员会。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。