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信
鞘内生产过剩的促炎细胞因子和趋化因子发热性感染相关性难治性癫痫持续状态
  1. Hiroshi佐1,
  2. Naoyuki Tanuma1,2,
  3. Kuki一郎3,
  4. Yukitoshi高桥4,
  5. Masashi Shiomi5,
  6. Masaharu Hayashi1
  1. 1大脑发育和神经再生,东京都医学科学学院,东京,日本
  2. 2儿科,东京都府残疾人医疗中心,东京,日本
  3. 3儿童神经病学半岛投注体育官网,大阪城市综合医院,大阪,日本
  4. 4国家癫痫中心,静冈县研究所的癫痫和神经紊乱,静冈市,日本
  5. 5儿科,Aizenbashi医院,大阪,日本
  1. 对应到Hiroshi佐博士的大脑发育和神经再生,东京都医学科学研究所,2-1-6,Kamikitazawa, Setagaya,东京1568506,日本;sakuma-hs在{}igakuken.or.jp

http://dx.doi.org/10.1136/jnnp - 2014 - 309388

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    介绍

    癫痫持续状态是最常见的一种神经系统突发事件在儿童和成人。发热性癫痫持续状态情况下往往与炎症相关神经系统疾病引起的特定病原体或antineuronal自身免疫。此外,有一群super-refractory癫痫持续状态引发的发热和没有已知的原因。1这个条件被指定为急性脑炎,耐火材料,重复部分癫痫(AERRPS)2或发热性感染相关性癫痫综合征(火灾)。3AERRPS /火灾的发病机制目前未知。发热性疾病,癫痫持续状态之间的密切关系表明炎症和自身免疫的毒害效应在癫痫的发病和进展。然而,免疫机制在人类癫痫持续状态与孤立热尚未完全阐明。

    我们报告一个全面研究炎症介质的儿科AERRPS病例。我们可以看出一个很明显upregulation促炎细胞因子和趋化因子的患者的脑脊液(CSF)。

    方法

    我们定义AERRPS使用在线补充表所示标准S1。2010年4月至2013年7月14日AERRPS患者和14个其他神经系统炎性疾病患者(OIND)参加了这项研究。AERRPS患者血清和脑脊液标本收集和OIND 0到39天之间出现神经症状。18非炎症患者神经系统疾病(宁德)作为对照组。此外,静冈县癫痫和神经疾病研究所为我们提供了13个守恒的脑脊液标本AERRPS患者实现相同的标准,而我们也在我们的分析中。没有显著差异AERRPS之间的年龄或性别,OIND和宁德组(见在线补充表S2)。血清和CSF水平的细胞因子和趋化因子是衡量Bio-Plex悬浮阵列系统(Bio-Rad,赫拉克勒斯,加州,美国)根据制造商的协议。三组之间的统计学意义分析了非参数克鲁斯卡尔-沃利斯测试之后,事后Steel-Dwass非参数多重比较程序。两个变量之间的关系是由斯皮尔曼的部分等级相关系数。补偿多个比较没有执行。 The results are shown as means±SD and p<0.05 was considered significant (see online supplementary methods for details).

    结果

    血清分析显示显著差异16中分析物浓度的三组:6分析物被调节和10 AERRPS组中表达下调与宁德和/或OIND组(见在线补充表S3)。CSF分析表明在22个分析物的浓度显著差异,除了CXCL12和血管内皮生长因子是调节AERRPS组与宁德和/或OIND组(见在线补充表S4)。其中,白介素6 (IL),引发和CXCL10增加最引人注目的是(图1)。尽管血清和CSF il - 6的浓度(图1B, E),引发(图1C、F)和CXCL10 (图1D、G) AERRPS组明显高于宁德组脑脊液的变化更剧烈的血清。

    Serum and CSF concentrations of cytokines and chemokines. (A) The most highly upregulated cytokines and chemokines in the CSF of patients with acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures (AERRPS). The fold change was determined by comparing the mean (left) and median (right) concentrations of each cytokine/chemokine in the AERRPS and non-inflammatory neurological diseases (NIND) groups (calculated as AERRPS group per NIND group). The 20 most upregulated analytes in the CSF of the AERRPS group are listed. Asterisk indicates analytes that were immeasurable in more than one-half of the serum samples. (B–D) The serum levels of IL-6 (B) and IL-8 (C) in the AERRPS group were significantly higher than the levels in the NIND group, and CXCL10 (D) in the AERRPS group was significantly higher than the levels in NIND and other inflammatory neurological diseases (OIND) groups. (E–G) The CSF levels of IL-6 (E), IL-8 (F) and CXCL10 (D) in the AERRPS group were significantly higher than the levels in the NIND group. The y-axis is presented in log scale (B–G). *p<0.05 and **p<0.01, Steel-Dwass tests.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    血清和CSF细胞因子和趋化因子的浓度。(一)最高度调节细胞因子和趋化因子在急性脑炎患者脑脊液与耐火材料,重复的部分癫痫发作(AERRPS)。褶皱变化是由比较平均(左)和中位数(右)中每个细胞因子/趋化因子浓度AERRPS和非炎症的神经疾病(宁德)组(每宁德AERRPS组计算的组)。20个最调节分析物的CSF AERRPS组列出。星号表示分析物中不可估量的一半以上的血清样本。(罪犯)的血清il - 6 (B)和引发AERRPS组(C)水平显著高于在宁德集团和CXCL10 AERRPS组(D)水平显著高于在宁德和其他神经系统炎症性疾病(OIND)组。(eg)脑脊液的il - 6水平(E),引发(F)和CXCL10 AERRPS组(D)水平显著高于在宁德。给出了轴在对数尺度(B-G)。* * * p < 0.05和p < 0.01, Steel-Dwass测试。

    我们估计脑脊液浓度之间的相关性的八个细胞因子和趋化因子p值< 0.001在线补充表S4 (CXCL9 CXCL10, il - 6,引发,处于受控,巨噬细胞集落刺激因子,CCL13 CCL26,在线补充表S5)。CXCL9和CXCL10 (R = 0.905, p = 9.09×10−11,在线补充图),引发和处于受控(R = 0.724, p = 1.96×10−5图B),在线补充相关最强的。

    讨论

    越来越多的证据支持在ictogenic的参与神经炎症和致癫痫的过程。在这一过程中促炎细胞因子发挥着至关重要的作用。使用实验动物模型的研究展现出IL-1β表达小胶质细胞和星形胶质细胞在癫痫IL-1β本身可以增强神经兴奋性。4基于这些研究结果,提出了一个假设,恶性循环组成的发作和炎症导致的进一步进展inflammation-mediated癫痫持续状态。1然而,这种模式没有被证实在人类癫痫持续状态。

    AERRPS /火灾的发病机制仍存在争议。基于偶尔CSF脑脊液细胞增多,免疫介导的发病机制涉及火灾和AERRPS。2两相的临床课程,没有传染性病原体的建议可能infection-triggered过程而非传染性疾病。5中枢神经系统(CNS)病理学的火灾没有炎症的渗透,3建议系统适应性免疫的条件小贡献。

    本研究首次展示了upregulation AERRPS的某些细胞因子和趋化因子。值得注意的是促炎细胞因子(il - 6,巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等)和趋化因子(CXCL10,引发等等)有选择地调节。与此形成鲜明对比的是,大多数T-cell-associated细胞因子(2、IL-17A等)和homoeostatic趋化因子(CCL21、CXCL12等)保持不变或表达下调。这些发现为先天的参与提供强有力的证据AERRPS炎症的发病机理。细胞因子和趋化因子水平的变化比血清CSF中更加突出,表明炎症主要发生在中枢神经系统。目前未知的鞘内炎症是否是一个原因或结果,它可能是一个夸张的免疫反应是一个次要现象由于难治性癫痫持续状态。很难使用非炎症癫痫持续状态患者作为对照组,因为这种情况通常不推荐患者CSF分析。

    总之,目前的研究公布了先前未被发现的一组促炎细胞因子/趋化因子之间的关系和人类疾病的难治性癫痫持续状态。这些发现可能提供重要的线索来理解和开发有效的治疗策略的pathomechanism炎症相关的疾病发作。

    确认

    作者感谢H Fujita博士,M Amamoto博士博士Nakayama, Y Nonoda博士博士N松本,H博士教授,博士K Doi,渡边,博士博士Fukumura, K Maruta T福山博士和H Akaike博士提供临床信息和病人的样本。

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    视图抽象

    补充材料

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    脚注

    • 贡献者海关、欧美女士和MH参与构思、设计和解释数据。海关、NT和本土知识参与分析的数据。HS、NT、反向、女士和MH参与起草。所有作者都参与审批的最终版本。

    • 资金这项工作由卫生劳动科学研究支持格兰特研究措施棘手的疾病从日本卫生部、劳动和福利(h22 - nanchi ippan - 029和h23 nanchi - ippan - 107 HS, NT,本土知识),日本癫痫的研究资助研究基金会(H22-5 HS)和研究支持【Masanori儿科纪念为促进公共利益整合的基础(20-Young-3 HS)。

    • 相互竞争的利益一个也没有。

    • 伦理批准机构审查委员会的国家中心的神经学和精神病学(排名21-9-2)和东京大都会医学科学研究所(开车)。半岛投注体育官网

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。