文摘
客观的从基线patient-reported结果来评估更改措施的功能和残疾患者偏头痛galcanezumab或安慰剂治疗。
方法情景性偏头痛患者学报》第4 - 14(每月偏头痛天)治疗与galcanezumab (LY2951742评估情景性偏头痛的预防(进化)1:120毫克n = 210, 240毫克n = 208;EVOLVE-2: 120毫克n = 226, n = 220) 240毫克或安慰剂(EVOLVE-1 n = 425;EVOLVE-2 n = 450)在6个月的治疗。Migraine-Specific生活质量问卷v2.1 (MSQv2.1)测量了偏头痛对患者功能的影响(身心)3域,偏头痛和残疾评估(MIDAS)量化headache-related残疾与错过或降低生产率在工作或家庭和社会活动。同时收集基线和治疗期间(MSQv2.1 =每月;MIDAS = 3个月和6只)。
结果MSQv2.1总分的差异最小二乘(LS)意味着改变基线(4 - 6月)galcanezumab(分别为120和240毫克)优于安慰剂(EVOLVE-1 = 7.3和6.7两p< 0.001);EVOLVE-2 = 8.5和7.3两p< 0.001])。差异是相同的所有域分数(p< 0.001为galcanezumab剂量和安慰剂)相比,观察早在1月,对于大多数领域,持续6个月。MIDAS LS的差异意味着改变基线(6月)galcanezumab(分别为120和240毫克)与安慰剂比较:EVOLVE-1 =−6.3 (p< 0.001)和−5.2 (p= 0.002);EVOLVE-2 =−−9.2和8.2 (p< 0.001)。
结论情景性偏头痛患者接受galcanezumab重大报道和临床有意义的改进在日常运作,减少残疾与病人安慰剂。
证据的分类这项研究提供了二类证据表明偏头痛患者,galcanezumab(120毫克或240毫克)每月一次改善功能,减少残疾。
术语表
- 戴利=
- 失能调整寿命;
- 英孚=
- 情感功能;
- 进化=
- LY2951742评估情景性偏头痛的预防;
- HRQoL=
- 健康相关的生活质量;
- ICHD-3β=
- 国际分类头痛Disorders-3β;
- 知识产权=
- 临床实验的产品;
- ITT公司=
- intent-to-treat;
- LS=
- 最小二乘;
- 磁流体动力=
- 偏头痛的日子;
- 中期=
- 重要的差异最小;
- 迈达斯=
- 偏头痛残疾评估;
- MSQv2.1=
- Migraine-Specific生活质量问卷2.1版;
- 招标书=
- 角色Function-Preventive;
- RFR=
- 角色Function-Restrictive
偏头痛是一种神经系统疾病,与全球著名的残疾,排名第二的伤残调整寿命(DALY),根据世界卫生组织。1患有偏头痛也经历(HRQoL)健康相关的生活质量下降,影响身体、情感、社会日常生活的各个方面。2,- - - - - -,5预防性治疗偏头痛应该提高HRQoL和减少headache-related残疾。
大多数偏头痛预防偏头痛临床研究关注减少每月几天或应答率作为主要疗效的措施。在HRQoL和残疾预防治疗的好处可能会无节制的。这些类型的措施尤其重要,因为他们评估治疗的潜在益处以病人为中心的功能而言,同样,捕捉负担由与药物副作用。2,6减少四分之三的偏头痛患者有一个函数在一个攻击的能力。7
对于许多口腔偏头痛预防药物,剂量滴定在周,和早期中止由于缺乏有效性,耐受性差,或者两者都是常见的。8,9
本文报告数据从2随机、双盲、安慰剂对照3期研究(LY2951742评估情景性偏头痛的预防(进化)1和EVOLVE-2)与两种不同剂量方案galcanezumab(120和240毫克),单克隆抗体对降钙素相关基因肽用于情景性偏头痛的预防治疗。纳入研究协议,Migraine-Specific生活质量问卷v2.1 (MSQv2.1)和偏头痛残疾评估(MIDAS)仪器用来测量患者功能和残疾,分别在治疗。
方法
研究设计
详细描述了这些研究的设计。10,11简单地说,这两项研究的设计是相同的,由4个时期:初步筛查和冲刷(3-45天);未来的引入或基线期偏头痛的频率确定天(磁流体动力)或可能的偏头痛(30 - 40天);一个双盲治疗期(月1、2、3、4、5和6);经过4个月的治疗后,(冲刷)期(月7,8,9,10)。研究治疗(galcanezumab 120或240毫克或安慰剂;分别为随机化比率为1:1:2)被皮下注射管理办公室访问期间每月在双盲治疗期。患者使用电子手持设备来记录他们的头痛日记信息,如疼痛的严重程度和持续时间,其他相关症状,急性药物使用。参与者每天日记在基线,治疗,和后处理时间;患者还允许指定期间急性偏头痛药物。
诊断
病人人口由18 - 65岁的男性和女性患者先前诊断为偏头痛有或没有光环的国际分类头痛Disorders-3β(ICHD-3β)12至少1年标准之前,偏头痛发作在50岁之前。患者登记只有学报》第4 - 14有频率的磁流体动力,包括可能的磁流体动力,至少每月2偏头痛发作在导入期间。患者头痛≥15天的历史平均每月在过去3个月由于偏头痛,可能的偏头痛,或任何其他头痛,或被疑似慢性偏头痛定义每ICHD-3β,被排除在外。
结果测量
MSQv2.1是自觉健康状况仪器开发解决生理和心理的限制特定关注患有偏头痛。13,14评估偏头痛的作用在工作或日常活动,与家人和朋友的关系,休闲时间、生产率、浓度、能源、疲劳、和感情。13,14仪器由14个项目横跨三个独立域名,每个维度得分:(1)角色Function-Restrictive (RFR);(2)角色Function-Preventive (RFP);和(3)情感功能(EF)。RFR域有七项措施偏头痛的程度限制了性能的常规活动,RFP有4项措施的程度偏头痛中断或停止正常活动的性能,和英孚有3项解决由于偏头痛沮丧和无助的感觉。13,14参与者评价标准6项ordered-categorical规模;答案的选择范围从“没有时间”到“所有的时间。”13MSQv2.1域和总原始分数转化为0 - 100的范围内,有100来显示最好的功能性健康状况和积极的变化分数反映功能的改善。转换过程允许每个评级反映了可能的得分总数的百分比。15,16MSQv2.1涵盖了四周回忆期和被认为是可靠的,有效的,敏感偏头痛效应的变化。13,14它被广泛应用于众多的临床研究,13,17,- - - - - -,21,强烈推荐了美国国立卫生研究院作为头痛的工具研究。22最低限度重要的差异(中期)从基线(个人层面,类内)已经建立了MSQv2.1量表评分(RFR = + 10.9;RFP = + 8.3;EF = + 12.2)。18,23
偏头痛的残疾评估(MIDAS)测试旨在量化headache-related残疾在3个月期间。24这个乐器包括5项反映失踪报告工作的天数,或者降低生产率在工作或家庭,社会事件或失踪。更高的值表明更大的残疾和分数从0到270不等。24,25分类等级已经定义了大富翁。7级I =很少或没有残疾(0 - 5的分数);II级=轻度残疾(6 - 10的分数);11日至20日的三级=中度残疾(分数);和第四年级=严重残疾(得分21岁或者更大)。这个工具被认为是有效的和高度可靠,与相关临床判断关于医疗保健的需要。24,25
收集数据相对于MSQv2.1每月在双盲治疗期在这两项研究而MIDAS数据收集3个月和6只。
数据分析
每个研究的主要结果是总体的意思是改变基线数量的月度磁流体动力。10,11二次结果,本文的重点,包括意味着改变从基线MSQv2.1规模(基线平均月4 - 6),意味着改变从基线MIDAS规模(基线月6)。MIDAS响应被定义为至少50%的改善基线在总分6月。
变化从基线到每个postbaseline访问MSQv2.1使用混合模型和MIDAS分析重复测量分析方法(不包括治疗、地区、月treatment-by-month交互,基线值,baseline-by-month互动,和基线磁流体动力(< 8 vs≥8)类别)。的MSQv2.1 RFR域被指定为次要目标调整为多个测试的关键10,11;没有多重性调整为其他MSQv2.1域或大富翁的分数。
病人的比例达成MSQv2.1平均月中期4 - 6进行了分析。病人的比例达到MIDAS总分的反应从基线计算至少提高50%。病人的比例达到MIDAS响应和达到MSQv2.1中期在每个postbaseline访问与pseudo-likelihood-based广义线性混合模型分析重复测量的方法。对比被用来测试结果差异治疗组在每个月以及整体所有月。统计检验组间比较结果认为结果组间没有差异的零假设。所有p显示值是双向的,除非另有明确表示。
分析(SAS软件9.4版本,SAS研究所卡里,NC)包括所有intent-to-treat (ITT)患者被随机分配和接收至少一个剂量的临床实验的产品(IP)。
主要研究问题
对预防偏头痛galcanezumab治疗显著改善病人的功能,减少患者残疾?这些2 3期临床试验提供二级证明galcanezumab增加患者MSQv2.1分数和减少MIDAS分数。
标准协议的审批、登记和病人同意
这些研究注册ClinicalTrials.gov(NCT02614183和NCT02614196)。适当的机构审查委员会在每个研究网站进行审核和批准协议,和所有试验根据良好的临床实践和《赫尔辛基宣言》。患者提供书面知情同意前开始研究过程。
数据可用性声明
研究注册ClinicalTrials.gov这些数据可以使用以下标识:NCT02614183;NCT02614196。
结果
病人
基线人口统计学和疾病负担所示表1。
EVOLVE-1
共有1671个情景性偏头痛患者进入研究;862被随机分配到治疗。共有858名随机患者接受至少一个剂量的IP和包含在ITT人口(120毫克n = 213, 240毫克n = 212,安慰剂n = 433)。总体而言,703名患者(81.9%[703/858])与情景性偏头痛完成治疗。
EVOLVE-2
共有1696名患者进入研究;922被随机分配到治疗。共有915名随机患者接受至少一个剂量的IP和包含在ITT人口(120毫克n = 231, 240毫克n = 223,安慰剂n = 461)。总体而言,785名患者(85.1%[785/922])完成治疗。在两个研究中,屏幕失败最常见的原因是不能达到入学标准基于偏头痛在引入电子patient-reported日记中收集的信息。
意味着基线MSQv2.1总分数为EVOLVE-1 galcanezumab和安慰剂之间明显不同,但没有EVOLVE-2不同(表1)。基线分数MIDAS组之间没有显著差异。
HRQoL和日常运作:MSQv2.1
EVOLVE-1
多重性的调整后,有一个明显更大的最小二乘(LS)意味着改变基线相对于安慰剂(p< 0.001)的RFR域分数galcanezumab 120毫克和240毫克治疗组(表2)。同样,galcanezumab剂量显示MSQv2.1的优势在其他领域(表2)。MSQ反应,采取每月的治疗期间,证明galcanezumab显著(p< 0.001)改善RFR调整(多样性)的分数在1月开始,与安慰剂比较(图1一个)。Galcanezumab治疗产生更大比例的病人满足既定的标准6月中旬MSQv2.1域与治疗与安慰剂相比。对于每一个域,这些数据代表在每个治疗组患者的比例(分别为120毫克,240毫克,安慰剂)符合±标准错误的标准,和水平120或240毫克的意义与安慰剂比较,治疗组。RFR: 89.3%±0.02% (p= 0.004);90.7%±0.02% (p= 0.001);79.7%±0.02%。RFP: 85.4%±0.03% (p= 0.003);82.0%±0.03% (p= 0.037);72.7%±0.03%。英孚:83.2%±0.04% (p= 0.012);85.8%±0.04% (p= 0.003);69.4%±0.04。
最小二乘(LS)意味着改变基线±标准错误migraine-specific (MSQ)的生活质量问卷得分的角色Function-Restrictive (RFR)域显示评价LY2951742情景性偏头痛的预防(进化)1 (A)和EVOLVE-2 (B),每月收集MSQ分数与安慰剂治疗的患者(黑钻石),120毫克galcanezumab(红色三角形),和240毫克galcanezumab(蓝色方块)。在两个试验中,患者要么剂量的galcanezumab与安慰剂相比有显著较高的得分早在开始治疗后1个月。
EVOLVE-2
两种剂量的galcanezumab改进日常功能来衡量每个域MSQv2.1 (表2)。galcanezumab 120毫克和240毫克显著(p< 0.001)增加了LS方法和区别与安慰剂的RFR调整(多样性),RFP,和EF域,以及总分平均月4 - 6。此外,两治疗组(galcanezumab都有很大提高p< 0.001)在RFR分数调整(多样性)评估每月治疗期间(月1 - 6)开始在月1与安慰剂比较(图1 b)。如EVOLVE-1所示,患者的比例达到了建立标准6月中旬MSQv2.1域与安慰剂与galcanezumab比,和所有MSQv2.1域的差异和galcanezumab治疗组与安慰剂比较重要。数据报告在EVOLVE-1在相同的格式如上所述。RFR: 90.6%±0.02% (p< 0.001);87.6%±0.02% (p< 0.001);74.5%±0.02%。RFP: 82.5%±0.03% (p< 0.001);79.4%±0.03% (p= 0.004);66.5%±0.03%。英孚:78.1%±0.04% (p= 0.002);79.3%±0.04% (p= 0.001);62.3%±0.03%。
残疾:大富翁
EVOLVE-1
意味着基线MIDAS总分是33.2,代表天偏头痛的总数有限活动之前的三个月期间,和反映严重残疾。MIDAS总分,患者的百分比50%响应的定义在月6(模型估计利率)也显著大于galcanezumab 120和240 mg治疗组(分别为80.3%和76.2%;每一个p< 0.001)与安慰剂相比(54.8%)。Galcanezumab治疗显著提高个人MIDAS的条目分数(p< 0.001)(表2)。没有显著的异常改善包括以下(仅差与安慰剂):天数错过工作或学校(120和240毫克);工作天数减少生产力在家庭(240毫克);和天数错过家庭/社会活动(240毫克)。治疗galcanezumab显著提高(p< 0.01)大富翁总LS意味着改变基线分数与安慰剂比较3个月和6 (图2一个)。
讨论
HRQoL的措施和措施残疾相关的高水平的残疾通常伴随着低HRQoL评分。26相反,使用有效的治疗干预措施时,残疾减少,和HRQoL评分增加。26这个独特的相互作用一个人的健康和他们的生活方式和功能在日常生活26越来越相关临床医师治疗患有偏头痛。
这两个研究与安慰剂相比2剂galcanezumab情景性偏头痛的预防治疗。之前的出版物10,11显示显著减少每月的磁流体动力与相应的应答率显著增加50%,和停药率低的证据对剂量的安全性和耐受性galcanezumab vs安慰剂。我们扩展之前的分析和演示了显著改进的HRQoL MSQv.2.1,除了migraine-related显著减少残疾(大富翁)。
在基线,患者MSQv2.1报道大量的不到60%,这表示相当的偏头痛引起的功能障碍在日常活动在过去4周。galcanezumab治疗6个月后,病人的MSQv2.1总分在研究增加了23.0 - -28.9分,与一致的重大改进大于那些见过安慰剂的总分和3域分数。Galcanezumab-treated病人报告显著提高MSQv2.1结果与使用安慰剂的患者相比,在月1开始,持续的时间学习。平均4 - 6(个月),患者超过大约80%的总分数可能MSQv2.1,表明大幅增加在工作或日常活动功能相关,与家人和朋友的关系,休闲时间、生产率、浓度、能源、疲劳、和情感上的幸福。这些结果是一致的在所有3 MSQv2.1领域。galcanezumab治疗组,80%以上的患者达到之前定义的MIDs后6个月的治疗。这些结果表明,galcanezumab减少偏头痛限制的影响,预防、和情感上损害病人的功能,在月1开始。相当高比例的安慰剂的病人也遇到了这些阈值,表明需要开发和应用响应器阈值使用方法每美国食品和药物管理局认为可接受的职业指导。27这样的分析已经完成,报告的RFR域galcanezumab双盲随机3期临床试验28;然而,其他2域阈值仍在发展。
基线MIDAS总分表示,研究参与者由于偏头痛严重残疾。MIDAS总分有显著更大的削减galcanezumab患者中,与年级水平的变化严重的边缘轻/中度残疾后3和6个月的治疗。调查地区一致与安慰剂显著减少大于那些见过包括生产率在工作或学校,天错过了家庭的工作。几乎一致的结果观察到的天数的减少家庭工作的生产率和天的想念家人或社会活动。有更大的数值减少天错过了在工作或学校,鉴于偏头痛患者往往通过他们的攻击,5缺乏统计的差异对于这个项目并不意外。减少50%的MIDAS总分是定义了一个先天指示反应,通常超过阈值的临床有意义的改变至少5分。超过70%的病人galcanezumab治疗组遇到了这个反应的定义,这是近20%以上,观察安慰剂治疗组。大富翁总分数与临床判断疼痛的强度,残疾,治疗偏头痛患者的紧迫性。在这两个临床试验,galcanezumab-treated病人经历了从严重MIDAS近轻度残疾等级,表明治疗需要被解决。7
成功的预防性治疗偏头痛必须改善病人的能力在生活的所有领域,以及减少磁流体动力极少或完全没有副作用。如前所述,偏头痛在戴利在全球排名第二,1间接成本归因于高生产率降低。偏头痛患者报告,不利于日常的功能在生活的多个领域3,29日,- - - - - -,31日甚至适度的偏头痛发作可以打扰病人的正常活动。3根据病人的报道,工作困难主要是由于降低效率和限制时间用于工作。4病人往往也错过了其他活动,如家庭、社会、和休闲活动,甚至比学校和工作。5这些结果EVOLVE-1和2表明galcanezumab治疗改善患者生活的功能跨多个领域。以MSQ,偏头痛的时间限制,避免,或情感障碍患者在平时的日常活动,如工作和社交活动明显减少。
先前的研究表明,从各种药物类偏头痛的预防治疗改善患者功能和减少残疾。18,32,33有限的对比研究方法的差异。EVOLVE-1和2试验,显著改善MSQv2.1与安慰剂比较观察过早galcanezumab(月1)。在一个集中的分析3托吡酯的临床研究,需要4周100毫克/天的剂量滴定,MSQv2.1反应没有之前收集8周。17在临床研究中比较托吡酯和阿米替林,麦得斯减少平均12和14分后6个月。32平均减少观察与galcanezumab EVOLVE-1和2级更大的(−20分)。最近的临床试验的erenumab证明MIDAS得分显著减少3个月的治疗后,虽然曾经使用的修改版本。33总的来说,这些研究表明,galcanezumab治疗取得了改善患者功能和减少残疾与其他符合偏头痛的预防治疗偏头痛。还需要继续研究观察的临床意义实现改进早在开始治疗后1个月。
研究表明,migraine-preventive药物提高工作效率,减少了工作日,改善HRQoL,减少活动的局限性。4,34数据来自这两个研究和临床上有意义的减少功能障碍和残疾患者治疗时galcanezumab,因此建议增加工作效率的潜力。
这项研究有局限性。这些发现是否可以应用到更广泛的人口一般情景性偏头痛是未知的,但这些临床研究患者的基线特征类似的描述。5此外,galcanezumab测试作为单一疗法和HRQoL的结果与其他预防性药物同时使用时还不知道。每月发生的偏头痛对患者往往随时间变化35和一个适当的时间治疗需要观察患者功能的变化;因此,平均月MSQ 4 - 6作为端点,提高准确性和允许一个更稳定的端点估计。然而,这些研究在设计时一个月准基线期和不可行捕获多个月平均基线,随机化之前占潜在可变性。
这些结果为临床医生和卫生保健政策制定者提供重要的证据,除了减少磁流体动力的数量,galcanezumab改善患者的健康相关生活质量分数和改善残疾分数快速和持续的方式。
研究资金
提供的资金是礼来公司,印第安纳波利斯,。
信息披露
j·福特是礼来公司的全职员工和公司和少数拥有公司的股票。d·艾耶尔是礼来公司的全职员工和公司和少数民族拥有公司的股票。张问:以前一个全职员工的礼来公司和少数的公司股票。问:现在张赛诺菲的全职员工。j·卡特曾礼来公司的全职员工和公司,少数公司股票的所有者。J.N.卡特是Elanco的全职员工。大肠Leroux已收到赔偿服务顾问委员会,说,和/或咨询艾尔建,礼来公司,诺华制药致敬,Teva神经科学。诉Skljarevski是礼来公司的全职员工和公司和少数民族拥有公司的股票。极光是礼来公司的全职员工和公司和少数拥有公司的股票。a . Tockhorn-Heidenreich是礼来公司的全职员工和公司和少数民族拥有公司的股票。 R. Lipton is the Edwin S. Lowe Professor of Neurology at the Albert Einstein College of Medicine in New York; receives research support from the NIH: 2PO1 AG003949 (Program Director), 5U10 NS077308 (PI), RO1 NS082432 (Investigator), 1RF1 AG057531 (Site PI), RF1 AG054548 (Investigator), 1RO1 AG048642 (Investigator), R56 AG057548 (Investigator), K23 NS09610 (Mentor), K23AG049466 (Mentor), and 1K01AG054700 (Mentor); receives support from the Migraine Research Foundation and the National Headache Foundation; serves on the editorial board of半岛投注体育官网高级顾问头痛,副主编头痛;综述了NIA和研究所;在eNeura疗法和Biohaven控股持有股票期权;作为顾问,顾问委员会成员,或已收到从美国神经病学学会的谢礼,桤木,爱力根,美国头痛学会安进,自主技术,Avanir, Biohaven, Biovision,波士顿科学,Reddy博士的,El半岛投注体育官网ectrocore,礼来公司,eNeura疗法,默克,Pernix,辉瑞、葛兰素史克Supernus, Teva, Trigemina,向量,和吠檀多;和收到版税沃尔夫的头痛7日和8日版,牛津大学出版社,2009年,威利和Informa。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢研究参与者,网站调查人员,人员参与这些研究。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这项工作被报道在美国头痛学会2017年国会以及主要发表在临床报告JAMA神半岛投注体育官网经学10和头痛。11
这篇文章加工费由礼来和公司资助。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2018年8月14日。
- 接受的最终形式2019年3月14日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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