文摘
客观的确定所需的时间为临床前阿尔茨海默病人口下降以一种有意义的方式,使用估计拒绝更新之前的临床试验设计的假设,并确定因素修改β-amyloid (Aβ)-相关衰落。
方法1120年认知没有个人从3国际军团,我们估计Aβ状态之间的关系和纵向的变化在多个认知域和评估Aβ和基线因素之间的相互作用。权力分析探讨样本大小的函数处理的效果。
结果认知没有Aβ+参与者方法轻度认知障碍(MCI)水平的性能基线,6年后平均。实现80%的力量在一个模拟的四年治疗试验中,假设25%的治疗效果,需要2000名参与者/组。多种因素与Aβ预测认知能力下降;然而,这些发现都cohort-specific。尽管整个军团的设计差异,与大样本大小和足够的随访时间,Aβ+组织拒绝始终在认知综合措施。
结论临床前广告人口下降早期认知能力的MCI人口6年。这种下降40% - -50%的速度放缓延误临床相关障碍3年可能有意义的治疗效果。然而,假设40% - -50%药物临床前试验设计广告效应凸显了困难的通常认为治疗效果25%结果所需的样本量2000 /组。广告设计师的临床治疗试验需要准备和更长的试验比目前正在考虑。与Aβ交互状态是不一致的,而不是随时可概括的。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- AIBL=
- 澳大利亚成像,生物标记和生活方式;
- 另类投资会议=
- Akaike信息标准;
- BioFINDER=
- 早期生物标志物识别神经退行性疾病和可靠;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- CDR-SB=
- CDR笔盒;
- dADASc=
- 推迟了单词记忆的阿尔茨海默病Scale-Cognitive子量表评估;
- dMemory=
- 逻辑内存延迟回忆;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 或=
- 优势比;
- 扣带皮层部位=
- 临床前阿尔茨海默氏症的认知复合;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- SUVR=
- 标准摄入值比;
- 小径B=
- Trail-Making测试B
有效地改变阿尔茨海默病(AD)的过程中,干预措施可能需要发生在临床前阶段的疾病,在临床症状出现之前。1证明是有效的治疗在临床前阶段需要了解早期的大小β-amyloid (Aβ)-相关认知没有认知能力的下降。2定义有意义的下降将有助于确定微妙的认知变化的时间框架发展初期功能下降和确定最优治疗窗口。
Aβ状态和认知之间的关系在临床前广告差别很大。3,- - - - - -,9A4的设计研究中,10第一个临床试验在临床前的广告,是基于初步估计Aβ-related衰落的使用阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)11和澳大利亚成像、生物标志物和生活方式(AIBL)研究。12Aβ在认知能力下降的影响AIBL ADNI 4倍的大小的影响,强调早期认知能力下降的不一致的图片和不确定影响供电试验在早期的广告。了解抽样变异和研究设计特性影响认知能力下降的估计将在临床前的广告优化试验的设计。
本研究的目的是为了协调几个大型研究(1)确定临床前广告所需的时间人口下降在临床上有意义的方式,(2)描述如何减少不同认知域,(3)更新以前的研究设计假设关于样本量,权力,和所需的治疗效果,(4)确定修改Aβ-related下降的因素。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究机构审查委员会批准的所有参与机构。通知书面同意从所有参与者在每个站点上获得。
参与者
参与者从每个军团ADNI AIBL,和瑞典生物标志物识别神经退行性疾病的早期和可靠(BioFINDER)研究13如果他们包括分为认知正常基线,是检测Aβ生物标志物(使用脑脊液或宠物),并与神经心理检查纵向随访。11,- - - - - -,13参与者被排除在任何研究如果他们有一个主要的神经或精神疾病或药物滥用的历史。此外,ADNI参与者排除如果筛查MRI显示感染的证据,梗死或其他局部病变,包括多个可见或陷窝在一个关键的内存结构。核磁共振结果不排除标准的一部分AIBL或BioFINDER,但BioFINDER参与者被排除在外,如果他们拒绝了MRI或腰椎穿刺。详细的排除标准ADNI可以找到adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/2008/07/adni2-procedures-manual.pdf和BioFINDER在biofinder.se / biofinder_cohorts / cognitively-healthy-elderly /。我们还包括305名参与者加入到早期的轻度认知障碍(MCI)队列ADNI(由主观定义内存投诉和延迟的逻辑内存的9 - 11的16年或以上的教育,为教育8 - 15年的5 - 9,或为鹿3 - 6年的教育,在可能的情况下得分范围从0到25)14比较分析。的扩展ADNI MCI的特点引入早期和晚期MCI在早些时候试图定义一个时间点疾病检测。晚MCI指MCI的原始定义(1.5 SD低于规范意味着性能),而在早期MCI,障碍定义为1.0 SD和1.5之间的性能SD低于规范意味着在一个标准的测试。因为最近的证据的人为压低降级率ADNI MCI来控制的,15我们排除了7早期MCI参与者始终有一个全球临床痴呆评定(CDR)得分为零后筛选灵敏度分析。
数据在内存投诉控制在AIBL和ADNI可用。在AIBL,参与者与内存投诉应对发现的问题,“你与你的记忆有困难吗?“在ADNI,参与者被要求有一个重要的记忆问题报告的参与者,研究伙伴,或临床医生和得分> 16的12项认知变化指数。
Aβ生物标志物
Aβ地位是由PET成像如果可用(所有AIBL和大多数ADNI参与者),否则,脑脊液生物标志物(所有BioFINDER和ADNI参与者的一小部分)。PET成像是使用完成的18F-florbetapir宠物ADNI和使用18F-florbetapir,11C-Pittsburgh化合物B(加以),或18在AIBL F-flutemetamol宠物。方法来获取和处理成像数据是前面描述的。16,- - - - - -,18在基线通过腰椎穿刺脑脊液样本收集。CSF是前面描述的方法。19,- - - - - -,21简而言之,ADNI脑脊液样本分析脑脊液Aβ42使用AlzBio3化验(Fujirebio,根特,比利时)xMAP Luminex平台。BioFINDER脑脊液样本分析脑脊液Aβ42 Aβ40用ELISA检测(ADx / EUROIMMUN AG,吕贝克,德国)。ADNI参与者,Aβ+被定义为18F-florbetapir宠物标准化的吸收价值比(SUVR)> 1.1 (n = 381)22或脑脊液Aβ42 < 192 ng / L (n = 62)。19AIBL Aβ+被定义为18F-florbetapir宠物SUVR > 1.1 (n = 72),11C-PiB宠物SUVR > 1.5 (n = 201),或18F-flutemetamol SUVR > 0.62 (n = 75)。23在BioFINDER Aβ+被定义为脑脊液Aβ42 / Aβ40 < 0.1。24
认知测试
参与者被跟踪了6年的神经心理测试。每年在ADNI,测试管理与一个额外的测试在6月大部分时间的措施。在AIBL,每18个月测试管理。在BioFINDER,每2年测试管理。临床前阿尔茨海默氏症认知复合(扣带皮层部位)25及其各个组件的主要成果比较3组。这个组合是专门开发的早期敏感认知改变广告和被合并疾病修饰治疗的临床试验。10替换代表同一认知域是在原来的扣带皮层部位组件不可用或后续有限群的神经心理学电池,在以前的程序。10,25访问所有可用的组件或替换被包括在内。ADNI,修改后的扣带皮层部位由细微精神状态检查(MMSE)、逻辑内存延迟回忆(dMemory) Trail-Making测试B(路径B)和阿尔茨海默病的延迟词召回评估Scale-Cognitive次生氧化皮(dADASc)。AIBL,扣带皮层部位使用的患者了,dMemory、数字符号替换测试,和延迟回忆从加州言语学习测试(dCVLT)。的扣带皮层部位由MMSE, BioFINDER dADASc,和轨迹计算复合,z分数的单个组件接管所有时间点,然后总结。这个和当时标准化的均值和SD基线得分之和。
扣带皮层部位包括2措施延迟记忆;然而,由于只有一个延迟记忆测量在BioFINDER可用,dADASc有重量的两倍BioFINDER反映复合延迟记忆的贡献。立即召回(逻辑内存ADNI AIBL,阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive内部氧化物词召回BioFINDER)被评估为衡量基准记忆能力预测扣带皮层部位的变化。CDR笔盒(CDR-SB)也是评估作为测量结果。
统计分析
纵向措施使用广义最小二乘回归建模假设复合对称的协方差结构。26捕捉偏离线性轨迹的神经心理措施,连续时间从基线测试参数化的使用限制三次样条函数。27立方样条函数是函数的多项式允许灵活性轨迹随时间的估计。时间建模与3样条节,在平均随访2边界和1。轨迹差异Aβ+和Aβ−组使用2措施之间的相互作用进行了测试时间和组织因素用似然比检测和改变Akaike信息准则(AIC),一个模型选择的工具。28较低的AIC值表明更好的拟合模型。基线年龄也使用限制三次样条函数来捕获它的非线性建模对认知的影响。模型包括基线年龄2 spline-estimated措施;性;多年的教育,教育是归类为经历年,13 - 15年和16年或以上;Aβ地位和2措施之间的相互作用;和主要影响Aβ状态和时间。
我们也评估Aβ状况和人口之间的交互(基线年龄、性别、教育),APOE(至少一个ε4等位基因的存在),内存投诉,和基线记忆,扣带皮层部位的变化及其影响。这些模型包括所有上述条款以及三通之间的互动时间,Aβ状态和人口。年龄是评估使用的交互2 spline-estimated措施。
为假想的临床试验,估计能源混合模型重复的措施29日被用来估计方差分量的变化从基线的扣带皮层部位Aβ+每个队列对象。反映当前的临床试验设计,10Aβ+科目得分很高的认知(ADNI dMemory > 15 (n = 32)和AIBL (n = 12)和dADASc > 8 BioFINDER [n = 29])被排除在外,以消除“超常。“这样做是为了降低参与者的包容与很少或没有短期下降的迹象为了增加安慰剂组下降的可能性,提高能力。模型估计的力量被用来计算4 - 6年的临床试验,假设一系列样本大小和药物影响,间隔6个月访问,辍学率为30%。个人群体从基线的变更和方差估计当时meta-analyzed得到随时间变化的估计相结合。30.
为了提供一个上下文有意义的认知正常受试者临床下降,我们比较基线扣带皮层部位得分在正常参与者的扣带皮层部位分数ADNI早期MCI参与者(由Aβ地位分层)。然后我们评估的平均时间基线临床前广告参与者达到平均值扣带皮层部位得分早期MCI组。
基线人口之间的关联和Aβ积极评估使用Wilcoxon rank-sum测试连续变量和一个χ2测试分类变量。减少AIC > 2p值< 0.05被认为是重要的。所有的分析都做R v3.4.3 (r-project.org)。gl模型适合使用gl函数从nlme包。
数据可用性
ADNI和AIBL群组是公开的数据。来自BioFINDER可能请求的数据。
结果
群体特征
443从ADNI认知健康对照组,从AIBL 348, 329从BioFINDER被纳入研究。Aβ+组老,有一个更高的频率APOEε4积极性,在几个认知测试中表现得更差基线,相比Aβ−组,在所有军团(表1)。的比例APOEε4积极性在BioFINDER Aβ+组相似(55%)和AIBL(53%)和低ADNI (44%)。教育和性不相关AβAIBL或BioFINDER积极性;然而,Aβ+ ADNI参与者更有可能是女性和有更少的教育相比Aβ−ADNI参与者。大多数ADNI参与者16年或以上教育,而大多数AIBL和BioFINDER参与者少于16年的教育。没有联系的主观记忆投诉和Aβ状态ADNI或AIBL(主观记忆BioFINDER投诉数据不可用)。
存在很大差距3组人员流失率。在4年的随访中,ADNI保留46%的参与者;然而,辍学并不是与年龄,性别,教育,Aβ状态或基线内存性能(p> 0.13)。在4年,BioFINDER保留69%的参与者。女性不太可能退出(比值比(或)= 0.78,p= 0.01),参与者更多的教育更容易辍学(或= 1.35,p= 0.04),年龄增加退出(或1 = 1.28 SD年龄的增加,p< 0.001)。AIBL保留90%的参与者,但年龄增加退出(或1 = 1.26 SD年龄的增加,p= 0.01)。
认知变化
Aβ+参与者拒绝更多的扣带皮层部位和所有单个组件相比,扣带皮层部位Aβ−参与者,在所有3军团,除了BioFINDER落后于B (p= 0.08)。估计和纵向块认知所示图1。从基线的估计,置信区间,剩余SD为每个访问和组所示表2。
认知反应为每个β-amyloid绘制随时间(Aβ)组,分别在每一个群组:(A)的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI), (B)生物标志物识别神经退行性疾病的早期和可靠(BioFINDER)和澳大利亚(C)成像、生物标志物和生活方式(AIBL)。个人临床前阿尔茨海默氏症认知复合(扣带皮层部位)组件显示以及最后一行的扣带皮层部位。Akaike信息标准和p值显示在每一个情节,测试Aβ组之间的差异。dMemory =逻辑内存延迟回忆;MMSE =细微精神状态检查;小径B = Trail-Making测试B。
年4、Aβ+组下降−0.45点的扣带皮层部位(ADNI)−0.48分(BioFINDER)和−0.53分(4½年,AIBL) (表2)。4年,Aβ−集团提高了0.09分的扣带皮层部位ADNI和下降−0.14点BioFINDER AIBL−0.02点。
临床意义
评估下降和描述可能被视为临床重大变化,我们的认知正常受试者相比早期的基准分数MCI ADNI参与者。扣带皮层部位均值得分Aβ−和Aβ+早期MCI参加基线−−1.01和1.30,分别为(图2)。六年后基线,估计扣带皮层部位得分结合在临床前的广告组群是介于Aβ−和Aβ+早期MCI的性能。同样的,早期的MCI Aβ−和Aβ+分数在基线CDRSB分别为1.22和1.38,分别,而临床前广告组在6年平均约1.0。
Meta-estimates显示随时间变化的β-amyloid (Aβ)组。个体群估计也会显示出来。平均基线早期轻度认知障碍得分虚线所示紫色Aβ+和冲橙色Aβ−。ADNI =阿尔茨海默病的神经影像学;AIBL =澳大利亚成像,生物标记和生活方式;BioFINDER =识别神经退行性疾病的早期生物标志物和可靠;CDRSB = CDR笔盒;EMCI =早期轻度认知障碍;MMSE =细微精神状态检查;扣带皮层部位=临床前阿尔茨海默氏症的认知复合。
的MMSE、延迟学习列表,和执行功能,认知正常Aβ+组平均得分比两个MCI组基线后6年。认知正常的Aβ+组没有方法MCI组的逻辑内存分数推迟了6年后基线。请注意,延迟在BioFINDER逻辑内存不是可用的。
敏感性分析,7早期MCI参与者一致后全球零CDR筛选被排除在外。减少样本分数略低于满MCI样本Aβ−和Aβ+扣带皮层部位大量−−1.02和1.33,分别和CDR-SB分数为1.23和1.39。
权力
使用变化的估计和方差,我们计算能力假设4 - 6年的临床试验,每个队列,假设辍学率为30%,和各种样本大小和药物的影响(图3)。四年试验中,假设25%的药物作用,即。,a 25% slowing of cognitive decline in the treatment group, the required sample size to reach 80% power was 2,000 per group for the estimate combining all cohorts. Assuming a larger effect size of 35%, the required sample size to reach 80% power was 1,000 per group on average.
假设的临床试验样本量/治疗组的权力,为每个4认为治疗效果大小和2试验长度。个人组功率曲线和联合估计。样本大小范围从(A) 500年到2000年每组4试验和(B) 200年到1000年每组6试验。ADNI =阿尔茨海默病的神经影像学;BioFINDER =生物标志物识别早期神经退行性疾病和可靠。
6试验中,假设25%的药物作用,达到所需的样本量估计约为600每组80%结合所有军团。假设35%的效果,所需的样本量是300每组平均达到80%。
Aβ交互
Aβ状态之间的交互和基线因素来预测认知能力下降的扣带皮层部位也被评估。淀粉样蛋白组块在不同层次上交互的重要因素,p值,显示了AIC的变化图4。在AIBL Aβ之间存在显著的交互作用和教育,APOEε4积极性,基线的记忆。唯一重要的之间的互动在ADNI Aβ和性,和唯一重要的交互在BioFINDER Aβ和年龄之间的关系。没有明显Aβ之间的相互作用和主观记忆投诉(ADNI:p= 0.56,AIBL:p= 0.87,不能用于BioFINDER)。
讨论
本研究的主要发现:(1)认知没有Aβ+方法早在轻度认知功能障碍的认知能力水平的一般认知和全球的结果,推迟召回名单,和执行功能基线后6年;(2)达到80%的力量在一个模拟的试验假设25%的治疗效果,治疗2000名参与者/组四年试验,600名参与者/组6试验要求;(3)几个基线因素与扣带皮层部位包括Aβ状态预测下降APOE在AIBLε4积极性、内存和教育;在BioFINDER年龄;在ADNI和性,尽管这些发现都是cohort-specific;(4)整个军团,尽管相当多的设计差异,与大样本大小和足够的随访时间,认知受损害Aβ+组织拒绝始终在认知复合材料;(5)Aβ+组显著下降速度在所有认知测试在所有军团,除了BioFINDER落后于B, Aβ+组下降快(p= 0.08),相比Aβ−组。
临床前广告试验的一个关键问题是如何定义有意义的结果,将支持使用治疗干预的人可能保持无症状多年来即使没有治疗。传统广告痴呆试验经常在全球认知动力检测several-point差异分数(如阿尔茨海默氏症评估Scale-Cognitive次生氧化皮),以及一个全球/功能co-primary结果建立的临床意义。31日事后分析的第一大审判solanezumab轻度AD患者减少认知能力下降了34%,减少了17%的功能下降。32然而,这些影响没有复制在随后的随机试验中,没有显示出显著的治疗效果,只有降低认知能力下降11%,减少15%的功能下降。33在临床前的广告,认知能力下降观察3 - 4年来是微妙的,机体功能衰退,通常伴随着很少或根本没有。34然而,它还没有澄清什么程度的下降将保证分类意义的下降。基准认知能力下降的大小来衡量临床意义,我们比较认知的分数没有参与者归类于早期MCI-a组初始功能下降。这些团体之间的分离只是超过SD扣带皮层部位,表明Aβ+下降1点额外的参与者相比,Aβ−参与者可以作为临床有意义的近似指标下降。结合结果军团显示平均Aβ+参与者有相同的扣带皮层部位的分数在6年发布基线的平均早期MCI患者在基线(图2)。Aβ+参与者也达到MCI水平性能在6年认知结果,除了延迟逻辑内存。这个异常可能的解释包括这个测量作为纳入标准登记。BioFINDER这项措施也没有,群展示最穷的成绩在所有的后续措施。最后,延迟逻辑内存显示一个明确的实践效果的Aβ−集团(图2),认知未受损伤的参与者在这个测试6次随访,相比一次MCI的参与者。
扣带皮层部位的基础上估计,40% - -50%的治疗效果需要推迟一群Aβ+参与者的认知能力下降达到1 SD里程碑3年。延迟早期认知能力下降相当于平均水平的MCI患者3年可能是临床上有意义的治疗效果。但40% - -50%是一个大的治疗效果和突出的困难在临床前试验设计广告。然而,观察,临床有意义的下降达到6年内提供大力支持使用认知复合短于6年的试验,由于短期的认知能力下降可以概念化作为下游的代理功能的变化。有意义的连续认知变化发生在MCI诊断之前,这些结果,以及最近的报告,35反对使用time-to-MCI端点在临床前试验。
估计样本大小或试验长度要求是发人深省的。之前报道样本容量和药物效应的要求500 /组30% - -50%三年试验效果是乐观的和基于大约20%的数据可用。10为了可靠地达到80%力量适中,20% - -30%的真实效果,投资者在广告研究疗法发展将不得不准备支持比目前更大的和更长的试验设想。
有几个重要的Aβ地位和基线因素之间的相互作用。然而,没有观察到多个队列交互。在AIBL Aβ状况和低教育的结合,APOEε4积极性,或低基线内存导致利率下降的扣带皮层部位增加。下降Aβ+组没有依靠APOE在ADNIε4地位或BioFINDER;然而,在AIBL,观察小下降Aβ+参与者也没有APOEε4 + (图4),如之前被报道。36,37额外的认知能力下降的风险的证据的人都是Aβ+和APOEε4 +被纳入2 b / 3期临床试验的设计在临床前的广告(clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT02569398);然而,这种模式在只有一个3组的研究。额外的下降中观察到Aβ+参与者也有低基线记忆AIBL与先前的报道是一致的。38然而,尽管宽基线分离,高和低基线记忆(还有高和低教育)并行组下降随着时间的推移ADNI和BioFINDER。缺乏可复制性之间的这些交互组表明,如果有真正的潜在影响这些基线因素修改Aβ/认知的关系,他们是轻微的,或者他们依赖于其他/复杂的交互。另一种可能是,他们的身份是错误的结果,虽然在AIBL关联的强度(但不是ADNI,先前报道39或BioFINDER)将生存Bonferroni调整。我们的发现警告依靠Aβ和人口/临床因素之间的相互作用在选择参与者的临床前试验。
有相当大的设计差异3研究人群包括地理区域上的差异、认知措施,访问频率,采样的特点。尽管有这些差异,扣带皮层部位上的估计下降观察Aβ+组在4年非常相似:在ADNI−0.45点,在BioFINDER−0.48, 0.53−AIBL(4½年)(表2)。的人群在不同的变化Aβ−组:0.09在ADNI BioFINDER−0.14,在AIBL−0.02。低功率估计为BioFINDER临床试验可以追溯到中观察到的额外下降Aβ−集团,这可能是部分原因是包括参与者的脑血管病理等白质病变(不排除在BioFINDER,但可能已经被排除在ADNI)。40,41认知储备可能也扮演了一定的角色,因为较低的教育水平相比,BioFINDER ADNI和AIBL。
Aβ组轨迹上的扣带皮层部位是相似的,尽管有变化轨迹的形状的各个组件。一个设计功能,可能会影响轨迹差异测试频率。ADNI测试参与者在第一年每6个月,每一年之后,而AIBL参与者测试每18个月,BioFINDER每24个月。增加测试频率和ADNI可能导致更高水平的教育倾向于改善随着时间的推移在dMemory (图1)。尽管如此dMemory斜率的变化,Aβ组随着时间的推移被保存在ADNI和AIBL分离。推迟学习列表,所有Aβ−团体保持稳定,和所有Aβ+组总随访时间显示类似的下降。将各个组件组合成复合似乎减轻个人域轨迹差异(图2)。Aβ组总体而言,在所有3军团开始发散可靠基线后3年左右。
本研究的一个主要限制的变化可用措施用于构造复合认知得分(即。扣带皮层部位),每一个军团。虽然我们在原来的扣带皮层部位包括域表示,目前尚不清楚这些替换可能会如何影响的估计Aβ-related认知衰退。另一个限制是,严格的排除标准,参与这些研究几乎没有并发症,缺乏多样性,不要镜子一般人群。临床试验中经常使用类似的排除标准,也缺乏普遍性。额外的限制所有研究试图告知疾病修饰广告试验没有任何信息关于治疗的潜在影响,检测一个假设的效果是投机性的权力。
平均认知正常Aβ+方法早在轻度认知功能障碍的认知能力水平基线后6年。并排比较这三组表明,大样本大小和足够长的随访时间导致一致的估计减少临床前的广告。尽管大量的设计和抽样不同,这些结果支持潜在的国际临床试验在临床前进行广告。然而,设计师的广告治疗临床前试验很可能将会比目前更大的和更长的试验做准备。
作者的贡献
注:因塞尔:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究和最终批准,统计分析,研究监督。m·维纳:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习。R.S. Mackin:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。大肠Mormino:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。Y.Y. Lim:起草/修订手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。大肠Stomrud:数据采集、接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,研究监督。美国Palmqvist:数据采集、接受责任行为的研究和最终批准,监督学习,获得资金。中一段大师:研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习。p . Maruff:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习,获得资金。o·汉森:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,接受行为研究和最终批准,负责采集数据,监督学习,获得资金。 N. Mattsson: drafting/revising the manuscript, data acquisition, study concept or design, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data, study supervision, study funding.
研究资金
不同的隆德大学资助机构支持工作(整体研究协调,和BioFINDER研究)和ADNI AIBL研究。作者的隆德大学实验室工作是慷慨地支持的克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会,隆德大学医学院,地区史,欧洲研究理事会,瑞典研究理事会,玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典阿尔茨海默协会、瑞典的大脑基础,史大学医院基金会邦迪学院和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议。数据收集和共享的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)(美国国立卫生研究院的资助U01 AG024904)是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;BioClinica有限公司;生原体Idec Inc .);百时美施贵宝公司;卫材公司。Elan制药有限公司;礼来公司; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; GE Healthcare; Innogenetics, N.V.; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Medpace, Inc.; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Synarc Inc.; and Takeda Pharmaceutical Company. The Canadian Institutes of Health Research provided funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions were facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播的神经成像实验室在南加州大学。的完整清单ADNI调查人员可以发现:https://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf。部分提供的金融支持AIBL阿尔茨海默氏症协会(美国),阿尔茨海默氏病药物发现基金会,一个匿名的基础,科学和工业养老基金,痴呆合作研究中心,McCusker阿尔茨海默氏症研究基金会,国家卫生和医学研究委员会(来自)和Yulgilbar基金会,再加上众多的商业互动支持数据收集。可以发现的细节AIBL财团www.AIBL.csiro.au和研究人员的列表AIBL提供http://aibl.csiro.au/。
信息披露
p . Insel报告没有披露相关的手稿。m·维纳曾在辉瑞公司的科学顾问委员会、国际螺栓Neurotrope生物科学、礼来,宾夕法尼亚大学神经科学的行为计划,国家大脑研究中心,印度,北卡罗莱纳大学的学习计划,ADNI。Synarc提供咨询,辉瑞,詹森,KLJ Associates伊斯顿Associates哈佛大学、加州大学洛杉矶,阿尔茨海默氏症药物发现基金会,Neurotrope生物科学,Avid Radiopharmaceuticals,去年Clearview医疗合作伙伴,感知信息,Smartfish,决定资源,Inc . Araclon,默克公司定义的健康,基因泰克。以下实体为旅游提供了资金:辉瑞,保罗Sabatier大学MCI组法国,他们旅行,Inc .)神经科学高级研究学院,达能交易、BV、CTAD召开了Ant,肯,Intl。,广告钢筋混凝土,UCLA, UCSD, Sanofi-Aventis Groupe, University Center Hospital, Toulouse, Araclon, AC Immune, Eli Lilly, New York Academy of Sciences, National Brain Research Center, India, for Johns Hopkins Medicine, Consortium for Multiple Sclerosis Centers, Northwestern University, and University of Pennsylvania. He served on the editorial boards for阿尔茨海默氏症和老年痴呆症和磁共振成像。他收到了来自辉瑞谢礼,东北大学,和达能交易,BV。他收到了来自默克研究支持,狂热的退伍军人管理局,国防部。r . Mackin已经收到了从国家心理卫生研究所的研究支持,强生,Avid Radiopharmaceuticals, Inc . e . Mormino担任顾问支付礼来,从K01AG051718生原体和收到的资金。y Lim CogState担任科学顾问报告,有限公司生原体,Lundbeck公司。它是一家大肠Stomrud和美国Palmqvist报告没有披露相关的手稿。c .大师Prana生物技术报告作为一个顾问,顾问有限公司和礼来公司和公司。P . Maruff雇员在Cogstate P / L。o·汉森是礼来公司和接收研究顾问委员会支持从通用电气医疗集团和霍夫曼La-Roche。n .马特ADNI的顾问。 Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由瑞典研究理事会资助。
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- 收到了2018年11月30日。
- 接受的最终形式2019年3月17日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
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信:快速的网络通信
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作者回复:确定临床前阿尔茨海默病临床有意义的下降
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读者反应:确定临床前阿尔茨海默病临床有意义的下降
