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2022年8月2日 ;99 (5) 半岛体育app苹果下载

损伤发生前症状在儿童脑罹

时机和治疗

视图ORCID概要埃里克·詹姆斯Mallack,视图ORCID概要基思·p·范·哈伦的,安娜托里,斯蒂芬妮van de城市,视图ORCID概要Marc Engelen,杰拉尔德诉雷蒙德,阿里•法特米,Florian美国为
第一次出版2022年5月24日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200571
埃里克·詹姆斯Mallack
儿科(E.J.M.,一个。T.), Division of Child Neurology, Weill Cornell Medical College, New York-Presbyterian Hospital; Department of Pediatrics (E.J.M.), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Neurology (K.P.V.H.), Stanford University Schoolds of Medicine, Lucile Packard Children's Hospital, CA; Department of Pediatric Neurology, Emma Children's Hospital, Amsterdam University Medical Centers, the Netherlands; Department of Genetic Medicine (G.V.R.), Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Moser Center for Leukodystrophies (A.F.), Kennedy Krieger Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD; and Department of Neurology (F.S.E.), Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston.
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  • 埃里克·詹姆斯Mallack ORCID纪录
基思·p·范·哈伦的
儿科(E.J.M.,一个。T.), Division of Child Neurology, Weill Cornell Medical College, New York-Presbyterian Hospital; Department of Pediatrics (E.J.M.), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Neurology (K.P.V.H.), Stanford University Schoolds of Medicine, Lucile Packard Children's Hospital, CA; Department of Pediatric Neurology, Emma Children's Hospital, Amsterdam University Medical Centers, the Netherlands; Department of Genetic Medicine (G.V.R.), Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Moser Center for Leukodystrophies (A.F.), Kennedy Krieger Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD; and Department of Neurology (F.S.E.), Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston.
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安娜托里
儿科(E.J.M.,一个。T.), Division of Child Neurology, Weill Cornell Medical College, New York-Presbyterian Hospital; Department of Pediatrics (E.J.M.), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Neurology (K.P.V.H.), Stanford University Schoolds of Medicine, Lucile Packard Children's Hospital, CA; Department of Pediatric Neurology, Emma Children's Hospital, Amsterdam University Medical Centers, the Netherlands; Department of Genetic Medicine (G.V.R.), Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Moser Center for Leukodystrophies (A.F.), Kennedy Krieger Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD; and Department of Neurology (F.S.E.), Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston.
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斯蒂芬妮van de城市
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Marc Engelen
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  • Marc Engelen ORCID纪录
杰拉尔德诉雷蒙德
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阿里•法特米
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Florian美国为
儿科(E.J.M.,一个。T.), Division of Child Neurology, Weill Cornell Medical College, New York-Presbyterian Hospital; Department of Pediatrics (E.J.M.), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Neurology (K.P.V.H.), Stanford University Schoolds of Medicine, Lucile Packard Children's Hospital, CA; Department of Pediatric Neurology, Emma Children's Hospital, Amsterdam University Medical Centers, the Netherlands; Department of Genetic Medicine (G.V.R.), Johns Hopkins University, Baltimore, MD; The Moser Center for Leukodystrophies (A.F.), Kennedy Krieger Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD; and Department of Neurology (F.S.E.), Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Boston.
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损伤发生前症状在儿童脑罹
时机和治疗
埃里克·詹姆斯Mallack,基思·P。哈伦范,安娜托里,斯蒂芬妮van de城市,马克Engelen,杰拉尔德V。雷蒙德,阿里法特米,Florian年代。为
半岛投注体育官网 2022年8月, 99年 (5) e512-e520; DOI:10.1212 / WNL.0000000000200571

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  • 损伤发生前症状在儿童脑罹- 04年7月,2023年
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文摘

背景和目标我们试图描述之间的自然历史和标准治疗实践放射的脑损伤,lesional增强的外观,和治疗造血干细胞移植和基因治疗在男孩发生前症状诊断为儿童脑罹(CCALD)。

方法我们分析一个多中心、混合回顾/前瞻性群组CCALD发生前症状的患者诊断为神经功能评分= 0,卫矛得分(LS) = 0.5 - -9.0,和年龄< 13年)。两个比较进行生存分析:(1)从CCALD病变从enhancement-to-treatment onset-to-lesional增强和(2)的时间。分析是重复的子集(1)患者的最早证据CCALD,定义为MRI LS≤1,(2)患者诊断在2016和2021之间。

结果七十一个男孩被诊断出患有脑损伤发生前症状的平均年龄6.4岁(2.4 - -12.1)LS为1.5 (0.5 - -9.0)。百分之五十的患者在诊断lesional增强。在剩下的50%,中位数kaplan meier(公里)从diagnosis-to-lesional增强估计时间是6.0个月(95% CI 3.6 - -17.8)。中位数从enhancement-to-treatment KM-estimate时间是3.8个月(95% CI 2.8 - -5.9);2例(4.2%)出现症状之前治疗。患者诊断LS≤1小(5.8年(2.4 - -11.5)),有time-to-enhancement 4.7个月(95% CI 2.7 - -9.30),和3.8个月的治疗(95% CI 3.1 - -7.1);之前没有患者出现症状治疗。时间从CCALD diagnosis-to-treatment下降的研究(ρ=−0.401,p= 0.003)。

讨论我们的研究结果提供了一个更精确的理解病变形成的时间,增强,与CCALD发生前症状和治疗之间的男孩。这些数据为规范临床护理提供基准和设计未来的临床试验。

术语表

“肾上腺脑白质退化症”=
x连锁罹;
包=
脑罹;
CCALD=
儿童脑罹;
HSCT=
造血干细胞移植;
IRB=
机构审查委员会;
公里=
kaplan meier;
罗=
洛伦佐的石油;
LS=
卫矛得分;
NFS=
神经系统功能范围

x连锁罹(ALD)是一种遗传性疾病,突变的结果ABCD1基因。致病性变异酶导致的损伤机会导致很长链脂肪酸的高程影响神经系统和肾上腺皮质。1大约三分之一的男性ALD将开发一种脑脱髓鞘病变在儿童时期(CCALD)。CCALD胼胝体病变通常起源于小T2 hyperintense病变扩大同中心地在几个月前最终展现临床症状。2,- - - - - -,5对比度增强经常缺席的病变发展的早期阶段,但它的出现被认为是一个不祥的预后病变进展的标志。6Lesional对比度增强的迹象是治疗造血干细胞移植(HSCT),6,7包括造血干细胞基因治疗目前正在接受调查。8,- - - - - -,10HSCT有效停止进展但需要实质性的风险。11,12临床结果比在接受HSCT患者虽然病变仍小,神经症状的发作。11,- - - - - -,17综上所述,临床治疗的目标积极进展病变发生前症状仍小,意味着一个狭窄的“机会之窗”最佳HSCT部署。新生儿筛查ALD旨在最大化这个机会之窗发生前症状18,- - - - - -,20.通过监测前瞻性早期CCALD病变,21但这种治疗窗口的边界仍缺乏定义。12,13,17

我们的目标在这个研究旨在澄清的几个关键方面CCALD治疗窗口。首先,我们定义的自然历史lesion-onset更精确。虽然过去的报道CCALD发病包括病人显现症状(即。发生前症状,大)和(即。小)病变,21我们限制我们的分析病人只在发生前症状的阶段。第二,在损伤发生前症状都没有提高,我们试图衡量time-to-enhancement。最后,我们试图从损伤enhancement-to-HSCT灌注测量时间。这些研究结果为建立临床护理提供基准标准和设计临床试验CCALD预防和治疗。

方法

参与者

我们分析了混合回顾性和前瞻性群组的男孩在马萨诸塞州综合医院,被诊断出患有CCALD跟着发生前症状阿姆斯特丹大学医学中心、威尔康奈尔医学、斯坦福大学医疗保健,和Kennedy Krieger研究所之间的1月1日1987年7月1日,2021年,通过大家庭筛查或新生儿筛查。入选标准的研究(1)制程确认诊断定义的存在很长链脂肪酸升高和/或致病突变ABCD1;(2)诊断为“早期疾病”8,12定义为特征的发展在t2加权MRI脱髓鞘病变5,7与核磁共振严重程度得分,或卫矛得分(LS,射程0-34),220.5 - -9.0;(3)儿童发病定义为年龄< 13年在脑罹(包)诊断;和(4)神经在包发生前症状诊断所定义的一个神经功能规模(NFS,射程0-25)得分为0。3病人诊断为逮捕了包被给定的自然历史的差异,和self-halted疾病患者不符合HSCT或基因疗法。23,- - - - - -,25排除病人在这个年龄段有放射学稳定病灶,LS≥6个月没有变化,没有证据表明增强在任何时间点,在NFS没有变化,仍然是未经处理的(虽然不断进行MRI)在本研究的时间。参与洛伦佐的石油审判不排除参与这项研究。26

临床和影像数据

三个主要终点收集每个参与者从常规临床护理:日期CCALD诊断、治疗第一次充当病变,日期和日期(图1)。病人年龄、NFS、LS、损伤模式收集在每个日期。病变被细分为5根据他们的主要解剖分布模式7:(1)parieto-occipital叶白质或胼胝体压部,(2)额叶白质或胼胝体膝,(3)frontopontine或皮质脊髓的投射纤维,小脑白质(4),(5)全球参与。(+)或存在(−)lesional钆在T1对比度增强postcontrast先生在每个扫描成像日期被记录。核磁共振扫描被归类为增强-如果对比管理没有礼物或41 lesional增强MRI在那个时间点执行。治疗被定义为患者接受HSCT或基因治疗的日期。

图1
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图1 可视化的主要研究问题

插图的3本研究主要分析表现:(1)年龄患者发生前症状显现的脑损伤,从diagnosis-to-enhancement(2)测量时间,(3)从损伤enhancement-to-treatment测量的时间。

统计方法

临床和影像学特征

报告为连续变量值和范围。分类变量是报告为百分比。未配对曼惠特尼U在诊断测试是用来比较LS LS起初lesional增强的证据,与LS lesional增强和治疗。量化潜在的与年龄的关系和LS在诊断和脑的出现炎症,斯皮尔曼等级相关系数(ρ)之间的计算时代CCALD在诊断和诊断和LS time-to-lesional增强,分别。显著性水平为0.5双尾测试用于确定统计学意义。所有数据注释、分析和可视化使用RStudio (v.1.2.5033)。

主要的结果

kaplan meier风平浪静生存从诊断CCALD计算两个主要研究终点:时间从CCALD diagnosis-to-lesional增强和时间从lesional enhancement-to-treatment (图1)。结果绘制累计发病率曲线(1-Kaplan-Meier(公里)生存概率)和报告为风平浪静中位数生存和累积发病率((1公里生存概率)×100%)每个结果的独联体为95%。

亚组分析

近似自然历史的早期病变检测到新生儿筛查,分析重复子集的患者诊断LS≤1.0。

最后,我们假设治疗性能有所改善的时间研究,可能因为磁共振扫描器强度和分辨率(即改善。1.5 vs 3.0 t),疾病的意识,和新生儿筛查。测试这个假说,斯皮尔曼等级相关系数(ρ)之间的计算年CCALD诊断和诊断治疗的时间间隔。time-to-treatment分析进行子集的患者诊断为CCALD过去5年内(2016年1月1日,7月1日,2021年)。

标准协议的审批、登记和病人同意

患者通过每个机构的确定各自的机构审查委员会(IRB)批准临床研究协议(IRB协议:WCM 19 - 08020583, 59014年斯坦福IRB JHMI IRB00105090, AUMC METC 2014 _347, MGH 2012 p000132)。综述了参与者的数据,鉴定和存储加密和密码在每个站点上的保护。鉴定数据被转移到威尔康奈尔医学通过interinstitutional数据使用协议。由于匿名化,同意放弃。

数据可用性

出版后,任何数据没有公布在本文将匿名和共享的请求从任何合格的调查员。

结果

童年发生前症状的诊断脑罹

我们确认71发生前症状患者的时候他们第一个MRI异常。的平均年龄为6.4岁(2.4 - -12.1)(图2)一个初始LS为1.5 (0.5 - -9.0)。有一个弱LS和年龄之间的关系诊断(ρ= 0.340,p= 0.004)。Splenial病变是最常见的诊断(模式1,69.0%),其次是内囊和脑干的参与(模式3,14.1%)、额叶损伤(模式2 9.9%),结合splenial-internal荚膜病变(模式1 3 5.6%),和一个病人合并膝,压部和内部荚膜参与(模式1、2、3,1.4%)。

图2
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图2 年龄分布CCALD发生前症状的诊断

的年龄中位数71名患者出现症状前诊断为CCALD (NFS = 0)为6.4年(2.4 - -12.1)和1.5(0.5 - -9.0)的初始LS。CCALD =脑罹童年;LS =卫矛得分;NFS =神经功能。

发生前症状时间从CCALD Diagnosis-to-Lesion增强

没有年龄的诊断和时间之间的关系从diagnosis-to-lesional增强(ρ= 0.033,p= 0.822)。之间没有显著差异在LS CCALD诊断和lesional增强。成像数据可供44例,所有人(100%)在检测增强(发生前症状表)。成像数据不能用于27个病人在这个时间点。

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表

临床和影像学评分/终点

两个亚组分析中出现的时间从CCALD diagnosis-to-lesional增强。24个病人充当病变诊断(“立即增强”子群)。二十的44个病人产生lesional增强初步诊断后,构成“延迟增强子群。中间KM-estimate diagnosis-to-lesional增强的时间延迟增强群体是6.0个月(95% CI 3.6 - -17.8) (图3)。81.5% (95% CI 53.0 - -92.7)的病人由18个月开发lesional炎症的证据。

图3
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图3 时间从CCALD Diagnosis-to-Enhancement

中间KM-estimate diagnosis-to-lesional增强的时间延迟增强群体是6.0个月(95% CI 3.6 - -17.8)。81.5% (95% CI 53.0 - -92.7)的患者发展增强了18个月。所有的病人发生前症状依然。

值得注意的是,lesional增强“闪烁”3例;钆增强病变早期MRI显示,紧随其后的是核磁共振没有lesional增强,在再次继续监视成像显示出积极的增强4.3 -12.1个月从最初的增强扫描。

时间从Lesional Enhancement-to-Treatment

LS从检测增加增强治疗(平均LS = 2.5 (0.5 - -11.0),p= 0.044)。46个可用的48个患者(95.8%)发生前症状临床数据仍在治疗(表)。两个病人症状,在治疗:每一个NFS = 2(1)一个3岁的男孩被诊断为初始LS = 4.0,混合模式1和3病变分布,与快速进行性疾病诊断和移植5周后(2)一个男孩诊断在7.2年LS = 2.0治疗后26.1个月后他parieto-occipital损伤扩展到一个LS = 9.0。

成对enhancement-to-treatment数据可供43例。中位数从enhancement-to-treatment KM-estimate时间是3.8个月(95% CI 2.8 - -5.9)。所有患者治疗14.9个月(图4)。

图4
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图4 时间从Enhancement-to-Treatment

成对enhancement-to-treatment数据可供43例。中位数从enhancement-to-treatment KM-estimate时间是3.8个月(95% CI 2.8 - -5.9);所有患者治疗14.9个月;和95.8%的患者仍然在发生前症状治疗。

整体治疗数据可供54例。中位数KM-estimate时间最初的CCALD diagnosis-to-treatment是7.7个月(95% CI 5.8 - -11.9个月)。一年期和两年期治疗发生率最初的CCALD诊断分别为66.7% (95% CI 51.4 - -77.1)和90.7% (95% CI 78.7 - -96.0),分别。处理数据不能用于17个病人在这个时间点。

亚组分析

诊断LS小于或等于1.0

35患者诊断LS≤1.0。年龄中位数为5.8年(2.4 - -11.5),和所有在发生前症状诊断。

十六28患者可用数据的延迟增强子群。中位数从diagnosis-to-lesional增强KM-estimate时间是4.7个月(95% CI 2.7 - -9.3) (图5)。93.7% (95% CI 58.3 - -99.1)的患者发展增强了18个月。LS lesional增强是1.0(0.5 4),和所有病人发生前症状依然。

图5
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图5 诊断LS < 1.0:时间从CCALD Diagnosis-to-Enhancement

中间KM-estimate diagnosis-to-lesional增强的时间延迟增强群体是4.7个月(95% CI 2.7 - -9.3)。93.7% (95% CI 58.3 - -99.1)的患者发展增强了18个月。所有的病人发生前症状依然。脑罹CCALD =的童年。

可用在治疗,所有患者(100%)发生前症状临床数据(n = 30), LS中位数为1.5 (0.5 - -9.0)。对28个病人配对enhancement-to-treatment数据是可用的。中位数从enhancement-to-treatment KM-estimate时间是3.8个月(95% CI 3.1 - -7.1)。所有患者治疗12.7个月(图6)。

图6
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图6 从Enhancement-to-Treatment诊断LS≤1.0:时间

对28个病人配对enhancement-to-treatment数据是可用的。中位数从enhancement-to-treatment KM-estimate时间是3.8个月(95% CI 3.1 - -7.1)。所有患者治疗12.7个月。所有的病人发生前症状依然。

治疗性能随着时间的推移

今年有一个逆关系患者被诊断出患有CCALD(1987 - 2021)和时间从CCALD diagnosis-to-treatment(ρ=−0.401,p= 0.003)。总体而言,病人诊断为CCALD过去5年内接受HSCT治疗或基因治疗的中位数5.8个月(95% CI 3.5 - -9.7, n = 23)最初的诊断。治疗12个月的发生率为91.3% (95% CI 67.3 - -97.7)。22例(95.7%)患者仍无症状在治疗(NFS = 0 (0 - 2))。

讨论

儿童脑退化病变开始小但发展钆增强它们放大,最终出现神经症状。5HSCT治疗或基因疗法被预留给积极扩大病变,划定的钆增强。推迟治疗起始进一步允许病变进展,收益率较穷的临床结果。8,12,17,27理解发病、进展和设计时间为优化护理和治疗是必要的临床试验。在我们与CCALD群71个男孩,我们发现病变出现在一个平均年龄为6.4岁,但早在2岁。一半的患者显示lesional增强诊断。另一半于持续lesional增强对比度增强监视成像在6个月。从enhancement-to-treatment是3.8个月的时间整个队列。只有2例(4.2%)出现症状治疗之前开始了。

我们之前分析的混合和早期症状发生前症状的患者建议CCALD发病的年龄中位数为7.0。21年轻的年龄中位数在这项研究中预计只因为我们限制我们的分析损伤发生前症状。因此,结果可能会提供一个更准确的疾病发作的迹象,特别是比先前公布的估计提前7个月。此外,我们旨在近似新生儿筛查经验通过限制分析患者诊断为早期病变发生前症状(LS≤1.0)。在这些情况下,诊断的平均年龄是5.8岁,比病人早1.2年在我们以前的工作队列。

病人被诊断为初始nonenhancing CCALD病变,医生和家庭应该期待lesional增强的出现在50%的病人如果诊断LS是1.0或4.7个月少和6.0个月。Lesional增强预期在81.5%的患者18个月。这支持建议患者脑损伤识别,同时继续对比增强磁共振成像监测、评估和准备HSCT或基因疗法来减少治疗交货时间一旦lesional增强。

重要的是,医生应该意识到增强之前可能“闪烁”发展中持续perilesional炎症。这是一个小说观察3例在这项研究中被关闭间隔后续成像或移植前MRI。这种射线现象已经证明在成年人和发达的逮捕包临时lesional增强,步进式疾病恶化,其次是自发缓解restabilization对比度增强和疾病。23,28类似的观察已经注意到在场的残余增强MRI在一些CCALD患者接受基因疗法。29日“闪烁”病变熊的现象进一步研究,因为它可能代表振荡在免疫和代谢平衡,可以摆脱疾病的发病机理和治疗的新见解。

我们的数据表明,CCALD发病之间可以发生在任何时间2岁和12年;捕捉CCALD发生前症状并不一定意味着捕捉病人在年轻的时候。缺乏一个重要的诊断年龄之间的数学关系,在诊断LS, time-to-detection lesional增强进一步支持了这一观点。观察病变分布、投射纤维参与以更高的速度比先前发表的研究,5,7出现在21.1%的病变在这个队列。内部荚膜参与的程度是很重要的考虑在诊断因为long-tract病理学、神经系统检查敏感和可能帧临床预期影响患者疾病进展和发生风险会更高的症状发展,具有重要的意义,在三岁看到病人在本研究成为症状。30.,31日

类似的概念“door-to-needle时间”,患者积极炎症CCALD最早的证据应该被4个月内发病lesional增强,几乎所有病人的欢迎期望将保持无症状。神经认知结果13,16可以最大化如果患者接受“非常低的严重性”MRI评分(MRI超过LS 2.0之前)。这是观察到的subanalysis患者诊断LS≤1.0,所有人对待presymptomatically LS中值为1.5。

有CCALD特性不同,而不是被组级别分析。疾病进展的速度,出现症状,lesional分布2成为症状的患者在治疗说明这interpatient可变性。一个男孩发展增强脑疾病3年,岁splenial和内部荚膜参与,后者可能是他反射亢进的原因和运行困难的时候治疗5周后。相反,26个月的时间间隔从第二个病人的诊断治疗症状发生前症状少受一个孤立的模式1病变显示整体疾病负担和缓慢发展,它强调延迟治疗的危险。

百分之九十一的患者诊断为进步CCALD在过去5年1年内治疗。如果后续对比增强磁共振成像监测继续揭示nonenhancing脑疾病没有LS的变化超过一年到18个月从最初的MRI异常,尤其是在一个年长的孩子(8岁以上),诊断为逮捕CCALD应考虑的鉴别诊断,串行对比度增强MRI监控应该继续每3个月,和治疗应该延期。6,23当务之急是医生不过早地早期诊断的初步迹象,nonenhancing,髓鞘脱失,self-halted CCALD;患者延迟增强小组最初可能符合逮捕条件默认情况下。所有早期病变必须监视每3个月通过MRI在疾病声明本身,和鉴别诊断应该只扩大到包括自发CCALD缓解病人后预计之外的12 - 24个月预期治疗窗口。小说,先进的成像技术,包括灌注先生和计量,病变可能有助于解析积极发展与稳定病灶在这些最早的时间点。32,- - - - - -,34

适用于本研究重要的限制。虽然数据是斜的,并不是所有的临床和影像变量可以在每个时间点,经常因为历史医疗记录的追踪损失或不可用。因为缺失的数据,我们选择了更多的统计上保守的方法;我们分析每个端点的独立,nonpaired事件。成对数据的不完整的可用性限制我们的能力来计算更健壮的生存的估计。一些男孩在研究的早期(2005年以前)参与洛伦佐的石油(LO)试验。结果表明,无症状患者预防性与LO可能改变CCALD的发病率,可能减少的患者数量用于这项研究。罗并没有被证明改变病程一次脑损伤的发展。此外,研究结果还没有被复制,不是安慰剂对照。26time-to-enhancement可能高估了并非所有的初始扫描与钆管理。执行所需的最少的鉴定数据收集计划分析推广可行性研究的同时保护病人的隐私。数据不包括注释vs non-contrast-enhanced早期MRI扫描对比,从而导致一个潜在的高估的time-to-enhancement估计延迟增强群体。可能高估这个窗口可能有利的给所有的病人发生前症状仍在这个终点。重要的是要注意,敏感性和治疗的整体性能改善了在这项研究中,我们的影响占2016年以来通过分析患者诊断的子集。历史(2000年以前),time-to-treatment不再发生前症状的病人是因为HSCT的高死亡率,介绍了重要的暂停的家庭决定推进的过程。总的来说,这些局限性突出这些结果需要被分析肾上腺白质退化症患者组其他独立验证。的存在缺失数据的重要性也凸显了一个前瞻性ALD自然历史研究更清晰定义的纵向时间早期CCALD发病,进展,散度被捕的疾病,临床症状和治疗。

这项研究的结果提供深入的“机会之窗”发生前症状通过澄清CCALD病变发展的时机,通过量化检测的时间框架perilesional inflammation-to-treatment CCALD发生前症状的男孩被诊断为。我们的数据将有助于优化MRI监测、治疗时机及临床预期,有可能框架这种毁灭性疾病的预防和早期治疗试验的童年。

研究资金

资金是来自美国国立卫生研究院与这个项目相关的活动(E.J.M. K12NS066274, K23NS118044;自动跟踪P50HD103538 U54NS115052;F.S.E. U54NS115052)。主题的一部分监测的部分资金由美国约翰霍普金斯大学医学院的一般临床研究中心授予M01-RR00052从国家研究资源中心/国家卫生研究院;赠款HD10981 HD39276来自美国国立卫生研究院;办公室授予685 - 008年美国食品和药物管理局的孤儿药产品。

信息披露

E.J. Mallack接收研究支持国家神经疾病和中风研究所(K12NS066274 K23NS118044),是Lysogene DSMB,与通过生物机构合同和维京疗法,并得到了支持脑白质营养不良教育从' PCORI,果园疗法、神经病学警报。半岛投注体育官网k·范·哈伦的接收从蓝鸟生物研究支持,Minoryx, Poxel和维京疗法的科学顾问。a .托里报告没有披露相关的手稿。s . van de城市报告没有披露相关的手稿。m . Engelen接收来自荷兰的研究支持研究委员会(NWO;Vidi格兰特016.196.310)、Minoryx顶点,高速公路疗法,SwanBio。g .雷蒙是一个顾问Minoryx(巴塞罗那),海盗,蓝鸟生物(Cambridge, MA)。他是dsmb Ionis Retrophin。a法特米接收来自NICHD (P50HD103538),研究支持国家神经疾病和中风研究所/ NCATS (U54NS115052) NCATS (UL1TR003098) NCATS (U01NS103882),与Minoryx机构合同,维京疗法,高速公路疗法,与蓝鸟生物Poxel、个人合同(DSMB成员)。F.S.为接收研究支持FDA孤儿疾病组(R01FD004127),国家神经疾病和中风研究所(R01NS072446, R01NS082331 U54NS115052) Retrophin, Minoryx,蓝鸟生物AGTC, SwanBio。 Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。

承认

我们感谢乔丹古德曼和克里高收集参与者数据提供额外的帮助。

附录的作者

表

脚注

  • 去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • ↵*这些作者的贡献同样这项工作。

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是蕾妮Shellhaas医学博士,女士。

  • 收到了2021年10月16日。
  • 接受的最终形式2022年3月4日。
  • ©2022美国神经病学学会的半岛投注体育官网

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