文摘
客观的确定神经丝(NfL),神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、τ,和泛素c端hydrolase-L1 (UCH-L1)测定血清中与创伤性脑损伤(TBI)诊断、损伤程度、脑容量,扩散张量成像(DTI)创伤性轴突损伤的措施(TAI)在创伤性脑损伤的患者。
方法创伤性脑损伤的患者(n = 162)和控制(n = 68) 2011年和2019年之间的前瞻性。创伤性脑损伤患者进行了血清,功能结果和成像评估在30 (n = 30), 90 (n = 48)和180年(n = 59),和1 (n = 84), 2 (n = 57), 3 (n = 46), 4 (n = 38)和5 (n = 29)年之后受伤。
结果在招生,创伤性脑损伤的患者相比,增加了血清NfL控件(p <0.0001)。血清NfL下降在过去的5年,但仍显著升高而控制。患者血清NfL 30天杰出温和,温和,和严重创伤性脑损伤的控制与接受者操作特征曲线下的面积(AUROC)的0.84,0.92,和0.92,分别。在招生,血清GFAP升高患者的创伤性脑损伤与控制(p <0.001)。GFAP显示血清中两相的释放,与水平降低第一次受伤的6个月,但增加在随后访问学习。GFAP的最高AUROC测量在30天,区分中度和重度创伤性脑损伤患者和控制(0.89)。血清τ和UCH-L1显示弱对创伤性脑损伤的严重程度和神经影像学的措施。纵向,血清NfL是唯一的生物标志物与可能的核磁共振脑萎缩率和DTI泰的发展措施。
结论血清NfL显示诊断和预后效用大于GFAP,τ,UCH-L1亚急性和慢性创伤性脑损伤。
证据的分类本研究第三类提供证据证明血清NfL区分轻度创伤性脑损伤患者与健康对照组。
术语表
- 广告=
- 轴向扩散系数;
- AUROC=
- 接受者操作特征曲线下的面积;
- CC=
- 胼胝体;
- 国防部=
- 国防部;
- 贸易工业部=
- 扩散张量成像;
- 足总=
- 分数各向异性;
- GFAP=
- 胶质原纤维酸性蛋白;
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- 灰质;
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- 意思是扩散系数;
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- 创伤性脑损伤=
- 创伤性脑损伤;
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- 泛素c端hydrolase-L1;
- 弗吉尼亚州=
- 退伍军人事务部;
- WM=
- 白质
创伤性脑损伤(TBI)是死亡的主要原因之一,发病率和高负担的残疾。1创伤性脑损伤是一个复杂的障碍,一些病理生理的过程可能发生取决于损伤亚型,包括轴突损伤,astrogliosis和神经受伤或死亡。2,3有很大需要识别和衡量这些损伤亚型无创和可靠地发展机械化适当的治疗。
创伤性脑损伤被认为是老年神经退化的一个危险因素。4,- - - - - -,6这个证据在中度到重度创伤性脑损伤患者尤其强烈。4,- - - - - -,6神经退化的机理是由于创伤性轴突损伤(TAI),头部创伤的直接后果。大可能量化与扩散张量成像(DTI) MRI,衡量水的扩散在轴突。7然而,DTI有一些局限性,包括有限的可用性,高成本和繁琐的图像后处理。7大也可以评估与脑脊液神经丝灯(NfL)蛋白质或τ,前者是高度敏感的。8,- - - - - -,10访问CSF需要腰椎穿刺,这是侵入性的,而不是现成的。免疫测定技术领域的最新发展,可以可靠地测量τ和NfL疾病患者和健康人的血液样本。12,13这种技术已经被修改量化神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、astrogliosis的标记,和泛素c端hydrolase-L1 (UCH-L1),胞质神经元蛋白质。14当测量严重创伤性脑损伤后,这四个候选人血液生物标志物显示工具区别患者颅内出血的CT - CT结果。14,- - - - - -,16血液NfL和τ也表明效用在运动员脑震荡时测量损伤后数小时内。17我们所知,NfL, GFAP、τ,和UCH-L1没有检查亚急性和慢性创伤性脑损伤的患者,在创伤性脑损伤的严重性,或与贸易工业部等先进的成像模式。
在同伴的论文11同时发表的这一研究中,我们进行了详细的分析NfL的多个组,包括运动员、健康对照组,一宗队列。我们表明,血清和CSF NfL是高度相关的。此外,我们显示诊断组中血清NfL杰出的创伤性脑损伤的严重程度和功能结果的相关措施,MRI脑萎缩,DTI TAI的估计。11
在这项研究中,我们将发现在我们的同伴11使用相同的诊断群组。我们比较NfL, GFAPτ和UCH-L1轻度创伤性脑损伤患者的诊断(mTBI),中度创伤性脑损伤,严重创伤性脑损伤和纵向评估损伤后5年。我们假设创伤性脑损伤的患者会增加轴突和胶质蛋白的血清浓度与控制相比,具有更高的浓度在中度或严重的情况下,,轴突和胶质蛋白浓度与功能结果,脑容量和DTI TAI的措施。
方法
研究设计和参与者
本研究的设计被描述。11在这个前瞻性队列研究,我们进入亚急性和慢性创伤性脑损伤患者临床中心在2011年和2019年之间,美国国家卫生研究院,贝塞斯达。创伤性脑损伤的参与者的入选标准如下:(1)男性或女性> 18岁;(2)非穿透性创伤性脑损伤的临床诊断,和(3)损伤发生<入学前1年。排除标准包括(1)禁忌症MRI,包括外国金属物体和不相容金属设备或对象;(2)历史的主要神经或精神疾病如多发性硬化、中风、脊髓损伤,或精神病;和(3)怀孕。创伤性脑损伤的严重程度是基于临床历史和国防部(DoD)和退伍军人事务部(VA)标准。18,19根据美国国防部/ VA标准,患者分为有mTBI如果没有传统脑CT或MRI异常。因此,CT和核磁共振成像(T1和t2加权fluid-attenuated反转恢复序列)进行评估的执照放射科医师在临床中心,国家卫生研究院在每个严重性确保患者正确分类类别。入选标准为健康对照组(1)≥18岁,(2)基于历史和良好的综合医学和心理健康体检医务人员许可,(3)没有酗酒或药物滥用史,和(4)没有头部受伤的历史,无论事业。参与者还提供纵向血液、成像和结果评估在30(±10天),90(±30天),和180年(±30天)天,1,2,3,4,5年(±2个月)。
NfL的量化,GFAP、τ和UCH-L1
我们收集血液样本通过静脉穿刺到凝胶分离器管血清和离心样品在20到60分钟。我们把血清样本分为整除和存储在−80°C等待生化分析。我们分析了NfL, GFAP、τ和UCH-L1浓度血清使用神经病学4-plex分析工具包(Quanterix集团,列克星敦,MA)在单个分子阵列H半岛投注体育官网D-1分析仪(Quanterix Corp .)。NfL的平均变异系数的测量,GFAP、τ,UCH-L1分别为4%,3%,33%,和30%,分别。
图像采集和处理
我们获得了核磁共振成像的3 t磁共振扫描仪(西门子放映机,德国慕尼黑)16通道头线圈在临床放射学和成像科学中心,国家卫生研究院,贝塞斯达。
脑容量分析
t1加权magnetization-prepared快速梯度回波成像包括以下参数:重复时间2530毫秒,回波时间3.03毫秒,翻转角度7°,体素的大小1×1×1毫米,矩阵规模256×256,,176片。简而言之,图像纠正与N4ITK算法强度不均匀性20.并与MONSTR头骨剥夺了。21解剖大脑分割(灰质(GM)白质(WM)和CSF)完成FreeSurfer(6.3.0版本,surfer.nmr.mgh.harvard.edu)分析t1 magnetization-prepared快速梯度回波图像。
扩散张量成像
我们获得diffusion-weighted图像扫描仪一样结构图像使用以下参数:重复时间17000毫秒,回波时间98毫秒,翻转90°角,体素的大小2×2×2毫米,矩阵规模128×128,,75片。收购包括10 b = 0 s /毫米图像210图像noncollinear方向梯度在b = 300 s /毫米2,60图像noncollinear方向梯度在b = 1100 s /毫米2。乌龟Diffusion-weighted图像处理软件22张量的估计。简单地说,我们为运动校正预处理图像,涡流修正,调整梯度表上执行病人的基础地位。扭曲由于回波平面成像易感性工件被首先执行大脑提取一个纠正解剖t2加权空间收购(重复时间3200毫秒,回波时间280毫秒,翻转120°角,空间分辨率0.98×0.98×1毫米,重新取样0.49×0.49×1毫米)。接下来,执行严格的登记b = 0的t2加权图像对齐图像使用蚂蚁软件包。23最后,我们进行了变形登记在乌龟从b = 0形象t2加权图像,以及由此产生的转换应用到每个梯度方向。失真校正后,我们进行非线性最小二乘张量估算之后,计算分数各向异性(FA),轴向扩散系数(广告),径向扩散系数(RD)和平均扩散系数(MD)。测量平均39个感兴趣的区域,定义与点自动分割算法。24
临床、生化和影像学结果
主要结果的措施是NfL的血清水平的变化,GFAP、τ,和创伤性脑损伤后30天至5年UCH-L1与创伤性脑损伤的诊断、损伤程度、功能结果,脑容量和唯一。我们评估功能结果与格拉斯哥结果Scale-Extended (GOS-E)。25我们测试了血清生物标志物之间的关联和通用汽车,WM,胼胝体(CC)卷。这些大脑区域选择的理由是NfL主要被发现在WM轴突和通用,WM和CC卷是脑萎缩的替代标记。26CC也是一个中央WM结构和已被证明是非常容易受到TAI。27TAI是经常与DTI FA指标量化在慢性阶段(减少),理查德·道金斯(增加),医学博士(增加)。27
读者应该注意到,本文再现了一些分析和数据从我们的同伴。11这包括NfL相关数据测量为图1、2、3(上面一行),4,5,5 e,和6在主文本;以及数据e-5(左列),e-6, e,和e-8(行);和表e-1-4A可以从森林女神(https://doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。尽管复制的数据通常是要避免的,在这种情况下我们觉得这是合适的。这样,读者可以充分理解各种生物标志物之间的差异而无需参考单独的一篇文章。
统计分析
血液生物标志物血清中浓度高出非正态的分布,因为生物合理的值。自然对数变换产生合理的正态分布,并用于所有回归分析。我们使用方差分析比较组在基线,紧随其后的是修正为成对多个邓恩的对比测试。评估生物标志物的变化随着时间的推移,我们进行线性混合效应模型与随机效果,参与者和时间(连续)用作固定效果。我们通过计算确定血清生物标志物的诊断效用接受者操作特征曲线下的面积(AUROC)。我们测试血液生物标志物和GOS-E分数之间的关联和通用汽车,财报和CC卷使用广义线性模型与年龄、教育、性别和颅内总额作为协变量。为简单起见,我们也报告血清生物标志物和横断面措施之间的关系用斯皮尔曼等级相关。最后,我们测试了生物标志物浓度是否能够预测未来脑容量损失使用以下公式:
具体地说,我们研究了生物标志物浓度是否可以预测脑容量的变化(Δ表示为公式)后续评估期间(例如,生物标志物浓度在研究30天访问预测大脑体积变化从30到90天;生物标志物浓度在1年预测大脑体积变化从1到2年,等等)。同样,我们测试了血清生物标志物之间的关系和纵向变化和DTI WM大片。从这些回归模型,我们提取的效果(ß估计)和大小p值,只p值Bonferroni幸存多重比较的方法被认为是重要的。
我们检查模型假设通过检查残差(正常、直方图、qq情节,和方差齐性)。此外,我们的潜在影响进行了探讨体重指数、糖尿病、高血压、高脂血症、血液疾病(图e-1A-e1E数据可以从森林女神,,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)、痴呆家族史、糖尿病、高脂血症血液生物标志物浓度,发现无显著关联(数据可以从森林女神,图e-2A-e2C)。所有测试都是2站,确定统计学意义p <0.05。所有统计计算进行使用R (R版本3.0.3,基础统计计算,维也纳,奥地利)。
标准协议的审批、登记和病人同意
美国国立卫生研究院的机构审查委员会批准了这项研究。所有的参与者和书面知情同意。
数据可用性
对请求的数据支持研究结果可用相应的作者。
结果
共有230名参与者(162与创伤性脑损伤(平均7个月后最近的创伤性脑损伤)和68名健康对照组)为临床中心,国家卫生研究院。创伤性脑损伤患者进行了血清,大脑核磁共振成像,和结果评估在30 (n = 30), 90 (n = 48)和180年(n = 59)天,1 (n = 82), 2 (n = 57), 3 (n = 46), 4 (n = 38)和5 (n = 29)年之后受伤。162例创伤性脑损伤,89被划分mTBI对常规MRI没有异常,48被划分中度创伤性脑损伤,和25个被划分严重创伤性脑损伤。表1显示了参与者的人口和临床特点在招生。没有明显差异之间的生物标志物浓度的创伤性脑损伤患者意识丧失和那些没有意识丧失(数据可以从森林女神,图e - 3中,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。在创伤性脑损伤患者血清NfL水平增加创伤后失忆和那些没有创伤后失忆,虽然没有见过其他生物标记差异(数据可以从森林女神,图)的军医。
生物标志物浓度在招生
报道的同伴纸和复制在这里为了便于比较,11NfL的浓度在横断面创伤性脑损伤患者的血清样本的2.0倍(所有清规戒律)比控制(平均12.8(四分位范围7.2 - -33)pg / mL vs 6.3中位数(四分位范围3.6 - -9.2)pg / mL,p <0.0001)。GFAP的血清浓度高出1.67倍比控制创伤性脑损伤的患者(平均100.8 [64.0 - -143.5]pg / mL vs 60.2 [46.4 - -80.1] pg / mL,中位数p <0.001)。浓度没有显著差异(τ)和创伤性脑损伤组和控制之间的UCH-L1 (表1)。
患者血清NfL是高架mTBI vs控制,vs mTBI中度创伤性脑损伤,严重创伤性脑损伤与中度创伤性脑损伤(p =0.0001,p =0.0001,p =0.05,分别图1一个)。11血清与GFAP升高mTBI vs控制和那些有严重创伤性脑损伤和温和的但不是温和的创伤性脑损伤患者vs mTBI (p <0.0001,p =0.005,p =0.17,分别图1 b)。τ和UCH-L1血清浓度显著提高患者的严重和适度的创伤性脑损伤,但没有显著区分mTBI患者,患有中度创伤性脑损伤,和控制(图1中,C和D)。
时间blood-based生物标记
报道的同伴纸和复制在这里为了便于比较,11血清的NfL含量降低了线性方式5年评估期间(ß=−0.09日志pg / mL,p <0.0001,图2一个)。血清NfL仍在轻度至中度升高情况下相比,控制5年受伤后(数据可以从森林女神,表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。
(模拟)时间血清神经丝的光(NfL),神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、τ,泛素c端hydrolase-L1 (UCH-L1)在创伤性脑损伤(TBI)清规戒律。误差线表明SEM。NfL (A)的数据复制的同伴11和包括比较。轴是对数转换(日志10),视觉效果更清晰。创伤性脑损伤后的x轴显示采样时间点。
纵向,血清GFAP的下降在过去的5年不显著(ß= 0.003日志pg / mL,p =0.60,图2 b)。我们注意到两相的血清中GFAP的发布,与水平下降在第一次受伤的6个月,但增加在随后的时间点(图2 b)。一致,两两相比并没有发现显著差异在mTBI患者血清GFAP的浓度和控制在30 - 90,和180天的时间点后修正多个比较;然而,水平增加1,2,3年时间点(数据可以从森林女神,表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。中度或重度脑外伤患者,GFAP浓度增加而控制5年(表数据可以从森林女神,e 1)。
血清τ浓度变量在过去的5年,和血清τ的下降不显著(ß=−0.02日志pg / mL,p =0.23,图2 c)。血清τ浓度升高仅在严重病例相比,控制在90天,1年,2年的时间点(数据可以从森林女神,表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。
课程的时间在5年期间血清UCH-L1变量,也没有时间对UCH-L1浓度的影响(ß=−0.025日志pg / mL,p =0.08,图2 d)。此外,血清中没有明显差异UCH-L1浓度在创伤性脑损伤的严重程度或与控制在任何时间点测量除了30天的时间点,当UCH-L1显著升高患者中度创伤性脑损伤与控件(数据可以从森林女神,表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。
生物标志物的诊断工具
正如我们的同伴纸和复制在这里为了便于比较,11患者血清NfL杰出mTBI从控制在30天的时间点的AUROC 0.84 (图3)。NfL的最高AUROCs测量为中度到重度脑外伤在30 - 90,和180天的时间点(AUROCs 0.84 - -0.98,图3)。NfL的AUROC以下时间点下降(图3)。的AUROCs GFAP的范围从0.60到0.89(5年图3)。GFAP的最高AUROC测量30天中度和重度脑外伤患者与控件(0.89,图3)。AUROCsτ和UCH-L1区分创伤性脑损伤患者控制在5年的变量,从0.45到0.74和0.45至0.77,分别为(图3)。
血清NfL显示关联功能的结果
在招生,增加血清NfL浓度与糟GOS-E分数(ß=−0.28,p =0.0019,图4一)。11其他生物标记不与GOS-E分数(图4中,罪犯)。接下来,我们评估血清生物标志物是否可以预测后续GOS-E分数的变化。NfL和GFAP测量在30天内与改善GOS-E在90天(依照数据可以从森林女神,表,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。没有观察到显著变化超出了30天的时间点(数据可以从森林女神,依照表)。GOS-E分数的变化并不与τ和UCH-L1(数据可以从森林女神,依照表)。
血液生物标志物之间的关联和脑MRI卷
在招生,增加血清NfL, GFAPτ,UCH-L1减少通用汽车总量(图5中,模拟)。增加NfL和GFAP也与减少WM卷(图5中,E和F)。τ之间没有关联,UCH-L1 WM卷(图5中,G和H)。此外,增加NfL与减少midanterior,中央,midposterior CC卷(图e-5数据可以从森林女神,,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。同样,增加GFAP与减少前,midanterior、中部和后部CC卷(数据可以从森林女神,图e-5)。血清τ不与CC卷(数据可以从森林女神,图e-5)。增加UCH-L1与减少前CC体积而不是CC的其它部分(数据可以从森林女神,图e-5)。
(a)血清浓度的神经丝之间的联系(NfL),神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、τ,泛素c端hydrolase-L1 (UCH-L1)白质和灰质(GM)和(WM)卷(所有创伤性脑损伤患者)。NfL数据(E)复制的同伴11和包括比较。ß估计和p值的回归模型,共变在年龄、教育、性别和颅内总额。协会还与单变量斯皮尔曼等级相关评估(ρ)。大脑区域是规范化和ρ之前颅内总量分析。
纵向、血清NfL以预测WM体积损失1年180天(ß=−3881,p =表0.001,数据可以从森林女神,e - 3,doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。血清NfL在midanterior 1年预期损失和中央CC卷在随后几年(表数据可以从森林女神,e - 3)。此外,NfL在3年的时间点在中央CC体积预测损失四年时间点(表数据可以从森林女神,e - 3)。GFAP之间没有明显的关系,τ,或UCH-L1和脑容量的变化随着时间的推移,修正后为多个比较(表数据可以从森林女神,e - 3)。报道的同伴,11血清NfL显示关联的WM和CC的变化量(表e - 3)。
血液生物标志物和DTI WM完整性的措施之间的联系
在招生,NfL的增加与减少DTI FA CC的所有领域,包括膝,身体,和压部(ß=−0.0075,p <0.0001;ß=−0.0071,p =0.004;和ß=−0.0075,p <0.0001,分别图6)。此外,GFAP的增加与减少DTI FA的CC(ß=−0.0075,p <0.0001;ß=−0.0071,p =0.004;和ß=−0.0075,p <0.0001,分别图6 b)。同样,增加NfL和GFAP与增加有关DTI RD和MD的CC(数据可以从森林女神、图e-6和e -doi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。增加GFAP也与DTI广告所有的CC(数据可以从森林女神,图e-8)。没有τUCH-L1和DTI足总之间的关系,广告,RD, MD,除了UCH-L1展示一个协会和DTI FA和CC压部(ß=−0.005,p =0.017,图5和数据可以从森林女神,e-6-e-8数据)。
(模拟)血清神经丝的光(NfL)之间的关系,胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、τ,泛素c端hydrolase-L1 (UCH-L1)以登记和扩散张量成像(DTI)分数各向异性(FA)胼胝体(CC)完整性以招生。NfL数据(行)复制的同伴11和包括比较。ß估计和p值的回归模型,共变了年龄,教育和性。我们也评估了单变量的斯皮尔曼等级相关关系(ρ)。
纵向、血清NfL在180天的时间点与增加DTI FA膝和压部CC在随后的时间点(ß= 0.004,p =0.001;ß= 0.006,p <0.0001、数据可以从森林女神、表e-4Adoi.org/10.5061/dryad.44j0zpc98)。在三年时间点血清NfL预测减少DTI FA的膝CC在四年的时间点(ß=−0.010,p <0.0001、数据可以从森林女神表e-4A)。同样,增加NfL在3年的时间点预测增加DTI RD膝CC从3到4年(ß= 16.4,p =0.006、数据可以从森林女神表e-4A)。此外,GFAP以3年预测改变DTI FA的膝CC 4年(ß=−0.011,p =0.0003、数据可以从森林女神表e-4B)。血清τ以4年预测改变DTI FA压部CC 4至5年(ß=−0.003,p =0.007、数据可以从森林女神表e-4C)。血清τ1年预测DTI MD变化的身体从1到2年(CCß= 8.4,p =0.009、数据可以从森林女神表e-4C)。没有血清UCH-L1和变化之间的关系在DTI CC完整性措施修正多重比较(表数据可以从森林女神,e-4D)。摘要血清NfL和DTI指标的变化之间的关系是同伴,报道11这里包括用于比较(表e-4A)。
讨论
本研究的主要发现如下。(1)浓度的NfL和血清中GFAP亚急性和慢性创伤性脑损伤患者的增加,而τ和UCHL-1水平仅在严重病例增加。(2)创伤性脑损伤患者血清NfL杰出从控制在30,90年,180天,精度高;GFAP的诊断准确性,τ,UCH-L1低。(3)血清NfL在登记显示创伤性脑损伤的严重程度和功能结果的关系,而其他的关系是弱测量生物标志物。(4)增加浓度的NfL和血清中GFAP在招生与MRI脑容量和DTI TAI的措施。(5)血清NfL是唯一的生物标志物与可能的脑萎缩率和DTI泰的发展措施。我们的研究表明,NfL血清中浓度提供快速和容易的评估和预测神经损伤患者的创伤性脑损伤。
橄榄球是一个组件的轴突细胞骨架和主要表达在大口径有髓鞘的皮层下轴突。28在创伤性脑损伤的背景下,血清NfL测量在48小时内受伤已被证明区分患者CT发现那些正常的CT。14,29日,30.这和同伴的纸,11我们发现血清NfL MTBI患者可以分辨,中度创伤性脑损伤,和互相严重创伤性脑损伤以及控制相比,受伤后几个月到几年。与现有的研究相比,我们发现这里mTBI患者血清NfL可以区分,互相中度创伤性脑损伤,严重创伤性脑损伤以及控制受伤后几个月到几年。AUROC在30天为区分那些mTBI血清NfL(美国国防部/ VA使用标准)从控制为0.84,而对于中度和严重的情况下,AUROC为0.94。AUROCs在接下来的时间点为所有的清规戒律,但仍显著下降(例如,AUROC区分那些mTBI和控制在5年是0.80)。此外,NfL在横断面测量血清样本显示联想GOS-E得分。相比这些发现,我们以前观察到的血清浓度增加NfL 1年在严重创伤性脑损伤患者伤后,与初始水平与GOS-E得分。13在一起,这些发现表明,单一的创伤性脑损伤可能导致长期轴突变性,血清中可以检测到几个月到几年与NfL受伤后用作生物标记。
GFAP的中间丝蛋白表达主要由星形胶质细胞。31日在创伤性脑损伤,损伤后血清GFAP测量十分杰出的患者颅内出血的CT与普通CT。13,- - - - - -,15,血清GFAP测量平均7个月的受伤的日期没有与损伤程度但可以区分mTBI患者,中度创伤性脑损伤,并从控制严重创伤性脑损伤。GFAP的最高AUROC测量30天的时间点的中度至重度创伤性脑损伤的情况下(AUROC 0.89);然而,在30天的时间点,AUROCs很低。此外,没有GFAP和结果之间的联系。因此,不同于以往的研究急性创伤性脑损伤,14,- - - - - -,16这些结果表明,血清GFAP可能不会执行以及亚急性或慢性创伤性脑损伤的生物标志物。
τ是一种microtubule-associated蛋白主要表达在短的皮质无髓鞘的轴突。32在创伤性脑损伤,增加浓度的CSFτ曾被发现在急性中度到重度创伤性脑损伤患者的样本。10,33此外,等离子体τ脑震荡后小时内增加运动员相比,他们的季前赛基线。12,17在目前的研究中,患者的血清τ浓度升高严重创伤性脑损伤,但并没有与损伤程度、功能的结果,或神经影像学的措施。这些发现表明,血清τ效用有限当以亚急性和慢性创伤性脑损伤的阶段。
UCH-L1发现在神经元。34类似于血清GFAP,先前的研究已经报道,血清UCH-L1伤后48小时内测量颅内出血患者在CT有别于那些正常CT发现。14,- - - - - -,16与先前的研究相比,血清UCH-L1测量在平均7个月后损伤是严重创伤性脑损伤患者相比,控制但不是mTBI或中度创伤性脑损伤的患者。纵向、水平的血清UCH-L1变量并没有与损伤严重程度或结果。在一起,这些发现表明,血清UCH-L1有限诊断和预后效用亚急性和慢性创伤性脑损伤的患者。这是进一步支持的高解析可变性的低浓度血清UCH-L1看到这里之前。14
在本研究的最后一部分中,我们试图旨在NfL, GFAP、τ,UCH-L1脑MRI体积和DTI分析。报道的同伴,11增加相关血清NfL在招生减少通用汽车、WM和CC卷。减少FA和增加RD和医学观察患者升高血清NfL招生。11此外,血清NfL与脑萎缩的可能的核磁共振成像标记率和大的发展。11这些发现在最近的一项研究直接比较9病人血清NfL透露一个强大的关系测量损伤后6天,TAI和DTI 12个月后评估。35类似于橄榄球,血清GFAP显示与有限的脑容量和DTI措施但预后效用。τ的协会和UCH-L1脑容量和DTI措施薄弱,进一步表明τ和UCH-L1以创伤性脑损伤的亚急性和慢性阶段测量严重时可能不是一样的。这里使用的方法提供的收敛结果。,serum biomarker levels, MRI volumetric analysis, and DTI) are principal proof of independent cross-validation of these methods. From the scientific perspective, the data provided by these 3 methods greatly increase the confidence of a relationship between serum biomarker levels and underlying neuropathology. From a clinical perspective, the complementary strengths of these methods and their relationship with clinical outcome provide multiple diagnostic and prognostic options to the clinician. For instance, MRI volumetric analysis provides no information on WM axonal microstructure yet is readily available and not technically challenging, while DTI provides more detailed and region-specific information on WM microstructure but has limited availability and high cost. On the other hand, serum NfL concentrations are related to TBI severity, clinical outcome, and imaging outcome and are readily measured with standard laboratory techniques.
比较4血清神经元损伤生物标志物测定在此表明,NfL是强劲的性能区别不同的创伤性脑损伤患者的严重性,表现出更强的联想功能结果,脑容量和DTI的措施大相对于其他生物标记。此外,尽管血清NfL减少以线性方式随着时间的推移,它仍在轻度和中度升高情况下较长时间的控制。NfL相比,血清中GFAP有两相的释放,水平下降在第一次受伤的6个月,但增加在随后的时间点。这些发现表明,轴突损伤和创伤性脑损伤后astrogliosis可能会持续数年,在中度到重度的情况下更为明显,这是符合现有的动物模型和人类组织病理研究。36,37机械化、动力学观察NfL和GFAP在创伤性脑损伤后血清的持久性提供洞察neuroaxonal变性和astrogliosis /激活,分别。尽管血清GFAP亚急性和慢性创伤性脑损伤患者的增加,它没有与损伤严重程度或结果。最后,τ和UCH-L1水平变量和与创伤性脑损伤的严重程度和成像结果显示弱的关系。这表明τ和UCH-L1可能不敏感的生物标志物对亚急性和慢性创伤性脑损伤。
我们的研究并非没有限制。首先,我们没有纵向血液样本和MRI评估测量时间点,这是一个问题固有的许多长期纵向研究。第二,测量血清可能不是最佳的来源τ因为τ比等离子体血清中浓度较低,可能解释的更高的分析变异生物标志物。第三,我们也观察到更高的分析UCH-L1变化,特别是对低浓度,限制的效用血清UCH-L1亚急性或慢性创伤性脑损伤的生物标志物。最后,生物标志物浓度两组之间有重叠,特别是mTBI之间的组织和控制,这可能是由于以下几个原因,包括个体内的可变性,有限的敏感性分析,当前的创伤性脑损伤的分类的局限性。38
这些发现表明,单个mTBI中度创伤性脑损伤可能导致长期neuroaxonal变性和astrogliosis /激活。集体从这项研究的证据表明,血清橄榄球联盟是一个高度敏感的生物标志物neuroaxonal变性后亚急性和慢性创伤性脑损伤和执行比其他生物标记物来衡量。血清NfL和DTI措施之间的紧密关系的大表明血清NfL可以用来评估大或预后血液生物标志物的创伤性脑损伤后疾病进展或neuroaxonal损害。血清NfL可能有潜在的作用,促进发展的新型疾病修饰治疗和可能的指导治疗决策一旦这种治疗方法可用。这些研究结果转化为临床实践,未来的研究应该规范的量化方法在分析平台和确定受伤被切断在年龄和不同的亚型。
研究资金
校内研究项目提供的资金在美国国立卫生研究院和美国国防部(神经科学和再生医学中心)。
信息披露
凡德尔莫维p . Shahim politi, a, b·摩尔诉Ekanayake s Lippa y周,和j·d·Pham Butman报告没有披露相关的手稿。r . Diaz-Arrastia是BrainBox科学顾问委员会,公司和神经分析。h . Zetterberg曾CogRx科学顾问委员会,Samumed,罗氏诊断,和波;给了一个科学演示Biogen-sponsored研讨会;和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB,顾Ventures-based平台公司哥德堡大学的。k . Blennow曾担任顾问或顾问委员会Alector, Alzheon, CogRx,生原体,莉莉,诺华和罗氏诊断大脑生物标志物的解决方案在哥德堡AB的创始人之一,顾Venture-based平台公司哥德堡大学的。j·吉尔报告没有披露相关的手稿。d·布罗迪为辉瑞公司担任了顾问,知识产权风险投资公司,sgn Nutralogix, Kypha Inc,圣人疗法,iPerian Inc,指南针,Avid Radiopharmaceuticals (Eli Lilly & Co),圣路易斯县公设辩护律师,美国律师办公室,圣路易斯县法医,GLG, Stemedica,卢娜的创新。布罗迪博士持有股票的内在的宇宙。布罗迪博士收到销售的版税脑震荡护理手册(牛津大学出版社)。l .陈报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢研究参与者,他们的家人,保健提供者使这项研究成为可能。这个手稿的观点是作者的,并没有反映出政策的美国军队,海军,空军,国防部、美国政府。识别特定的产品或科学仪器是科学研究不可或缺的一部分,并不构成背书或默示认可的作者,国防部,或任何组件。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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