摘要
目的:评估视神经脊髓炎(NMO)的谱系，包括指标事件(视神经炎[ON]和脊髓炎)的特征、神经影像学、脑脊液和血清学研究，并评估其长期病程。
方法:回顾了1950年至1997年间梅奥诊所评估的71例NMO患者。
结果:NMO为单相性或复发性。单相病程的患者(n = 23)通常表现为快速连续的指数事件(中位5天)，中度恢复。大多数有复发病程的患者(n = 48)的指数事件间隔较长(中位数为166天)，随后3年内出现孤立于视神经和脊髓的严重复发集群。大多数复发患者逐步出现严重残疾，三分之一的患者死于呼吸衰竭。NMO不同于“典型”MS的特征包括>50个细胞/mm3.脑脊液中(通常为多态核)，初始脑MRI显示正常，脊髓MRI显示病变延伸至三个或更多椎节。
结论:视神经脊髓炎和多发性硬化症的临床、实验室和影像学特征通常可以区分。复发性视神经炎和脊髓炎的患者可能是视神经脊髓炎而不是多发性硬化症。复发性视神经脊髓炎的患者预后较差，在颈椎炎发作期间经常出现呼吸衰竭。
视神经脊髓炎(NMO) (Devic综合征)最初被认为是一种单相综合征，由急性、严重(“横向”)脊髓炎和双侧同时或顺序视神经炎(ON)组成，发生在近时间连续，导致截瘫和失明。1-3.然而，随后的研究不同地纳入了临床发作较轻、单侧ON、症状间隔月或年或复发性加重的患者。4-9NMO的谱系和自然史(发病频率、死亡率和长期发病率)，特别是复发形式仍不明确。此外，NMO是MS的一种亚型还是一种独特的疾病实体仍存在争议。5-9我们描述了71例NMO患者的人口学、临床、脑脊液和MRI特征来解决这些问题。
方法。
情况确定。
我们回顾了1950年至1993年梅奥诊所所有被诊断为NMO、德维克氏综合征或德维克氏病的患者的医疗记录和MRI研究。我们亲自评估了1993年至1997年间在MS诊所或医院就诊的所有NMO患者。研究人员通过问卷调查的方式获取了未随访到研究开始时的患者的长期数据。汇总回顾性和前瞻性数据，包括通过问卷调查获得的数据进行分析。
情况下定义。
为了评估传统诊断标准的重要性，我们考虑了两种回顾性定义:“严格标准”(双侧ON和脊髓炎，指标事件，在2年内发生，除视神经和脊髓外无症状性疾病)和“不符合严格标准”(单侧ON或超过2年出现第二次指标事件)。
数据收集。
我们记录了临床、脑脊液和MRI数据。设计了一个序数量表来量化视神经和脊髓损伤(表1)。
由于只有“急性”脑脊液研究显示明显的白血球增多，我们评估了新复发发作后4周内脑脊液的白细胞计数和差异。所有脑脊液研究都用于评估寡克隆带和免疫球蛋白异常的存在。
异常的脑mri被分为满足或不满足MS的放射学标准。10记录脊髓病变长度、脊髓肿胀、钆增强和萎缩。
统计方法。
由于许多定量数据的分布是倾斜的，因此给出了中位数和范围;采用Wilcoxon秩和检验评估组间差异。二分变量采用卡方检验或Fisher精确检验。采用对数秩检验比较各组间生存率。
结果。
患者的确定和分类。
我们确定了93例NMO患者，81例通过医疗记录，12例来自我们的诊所。22例患者因未经历两种指标事件类型之一或后来改变诊断(n = 20)，或因资料不完整(n = 2)被排除分析。2例患者死后诊断;他们在尸检时发现有脊髓炎和亚临床视神经脱髓鞘。
其余71例患者根据两个标准进行分组:病例定义(是否符合严格的标准)和随后的临床病程(单相或复发)。复发病程的患者在指标事件后有进一步复发，而单相病程的患者没有(至少3年随访)。图1说明了队列是如何划分的。单相疾病患者由于单侧而非双侧的ON而未能达到严格的标准。复发组患者不符合严格的标准，因为他们有单侧ON (n = 9)或指标症状之间的间隔超过2年(n = 8)。69例患者中有61例(88%)联系了回访问卷。
诊断标准。
为了解决我们严格定义的有效性，我们比较了单相组和复发组符合严格标准的患者和不符合严格标准的患者。在人口统计学、临床或副临床特征或结局(数据未显示)方面无重要差异。因此，我们在单相组和复发组之间进行了所有后续比较，而不考虑指标事件间隔和受累视神经数量(即是否符合严格的标准)。
人口统计数据。
人口特征显示在表2。单相组和复发组在性别比例和发病年龄方面存在差异。在复发组中只有非白人(亚裔= 3人，非洲裔= 2人，印度裔= 1人)。只有复发患者(n = 4)报告有ms家族史。自1988年以来，我们没有发现单相病程的患者。
先决条件和伴随条件。
在每组的少数患者中，病毒性疾病先于NMO(见表2)。单相组的两名患者在NMO发病前接受了猪流感疫苗接种。复发组三分之一的患者存在自身免疫性疾病，包括甲状腺功能减退(n = 9)、Sjögren综合征(n = 4)、恶性贫血(n = 3)、溃疡性结肠炎(n = 1)、原发性硬化性胆管炎(n = 1)和特发性血小板减少性紫癜(n = 1)。
指数的事件。
复发组48例患者中有43例(90%)出现单侧ON或脊髓炎，单相组23例患者中有11例(48%)出现单侧ON或脊髓炎(表3)。单相组23例患者中有7例(30%)同时发生双侧ON和脊髓炎(均在24小时内)，复发组无一例。
从第一个事件到所有指标事件(脊髓炎和双侧ON;复发组比单相组(中位166天vs . 5天，范围2 - 730天vs . 0 - 151天;p= 0.0001)。
指数事件在单相组更为严重(见表3)。在单相组中，39只可获得定量信息的受影响眼睛中有21只(54%)完全失明(无光知觉)，而复发组中72只眼睛中有20只(28%)完全失明。23例单相病程患者中有16例(70%)在最低点时截瘫，而复发组中有48例(31%)截瘫。
大多数患者在视力量表上至少改善了一个水平(单相组42只眼中34只[81%]，复发组87只眼中68只[78%])。单相组23例患者中有18例(78%)和复发组48例患者中42例(88%)的运动评分至少提高了一个水平。在最好的恢复(复发组进一步恶化之前)，单相组的运动和括约肌功能明显较差。
复发组急性脊髓炎常伴有Lhermitte症状(17/ 48,35%)、阵发性强直性痉挛(17/ 48,35%)、神经根性疼痛(16/ 48,33%)。单相组很少出现神经根性疼痛(2/ 239,9%)，本组无Lhermitte症状及强直性痉挛记录。
复发组的特点。
除5例患者出现面部麻木(n = 2)、眩晕(n = 2)和小脑震颤(n = 1)外，所有患者的复发均限于复发性ON或脊髓炎。每位患者总复发的中位数为5次(范围1至18次);48例患者中有47例(98%)有一次以上复发。图2证明复发的病人通常有间歇的平静期，其间穿插着频繁的发作。最终指标事件与首次复发(定义复发过程)之间的间隔55%的患者发生在1年内，78%的患者发生在3年内，90%的患者发生在5年内。
呼吸衰竭和死亡。
急性颈脊髓炎复发患者19次(33%)，单相患者2次(9%)。两例单相患者均康复。16例呼吸衰竭复发患者中15例(93%)死亡;其中3人从第一次发作中恢复过来，但却屈服于第二次发作。5年生存率(图3单相组为90%，复发组为68% (p= 0.06)。复发组的所有死亡都是由于呼吸衰竭。
长期的损害。
最后随访时，单相组平均病程16.9年，复发组平均病程7.7年。在最后可用的评估中，复发组的视力、运动强度和感觉功能比单相组差表3)。有完整检查信息的复发患者中，60%(26/43)至少有一只眼功能性失明(视力20/200或更差)，而单相患者中这一比例为22% (5/23)(p= 0.014，双侧秩和检验)。复发组48例患者中有25例(52%)发生永久性单瘫或截瘫，单相组23例患者中有7例(31%)发生永久性单瘫或截瘫(p= 0.086)。17名存活的单相患者中有11人(65%)可以在无辅助或单侧辅助下行走，而32名复发患者中有17人(53%)可以在无辅助或单侧辅助下行走。
实验室研究。
抗核抗体(滴度>1:40)在25例复发患者中有12例(48%)和6例单相患者中有0例(p= 0.059)。4例Sjögren综合征患者存在可提取核抗原抗体。
CSF。
23例单相患者中有20例(87%)和48例复发患者中47例(98%)至少进行了一次脑脊液检查(表4)。白细胞增多症(>5 WBC/mm3.15例单相患者中有11例(73%)，38例复发组中有31例(82%)。大于50格/mm3.单相组14例患者中有5例(36%)，复发组38例患者中有13例(34%)。14例单相患者中有7例(50%)和35例复发患者中有21例(60%)至少在一项CSF研究中存在中性粒细胞。只有脑脊液蛋白在单相组和复发组之间有显著差异。
MRI:大脑。
中说明了NMO的典型或不同特征图4。28例患者行MRI检查，其中27例复发，1例单相。从第一次指数事件到初次脑MRI检查的中位时间间隔为7.5个月(范围0.5至194)。在ON发作后2周内，研究的6例患者中有5例(83%)看到视神经增强。28次初始扫描中有22次(79%)脑实质正常;28例中只有3例(11%)符合Paty等人的标准。103例患者髓质中T2信号增高，且髓质与纵向广泛的上颈髓病变相邻(见图4,C和D)。
图4。选定的大脑MR图像。(A)钆增强t1加权冠状面图像的视交叉漫反射增强。(B)一位患者在t2加权轴向图像上可见少量脑室周围病变。(C和D)钆增强t1加权矢状像和t2加权轴向像上，病变从颈髓向口腔延伸至髓质。
16例复发患者进行了一次以上的脑部MRI检查;14岁时初次扫描正常。随访MRI显示7例正常(首次和最后一次MRI平均间隔11个月;范围1 ~ 39)，6例发生非特异性异常，不符合Paty等人的标准。10MS(平均间隔23个月，范围3到85)，103个月后，1名患者“转变”为符合MS标准。
核磁共振成像:脊髓。
23例复发患者在一次脊髓炎发作后8周内共进行了50次脊髓核磁共振成像;50例中有47例(94%)异常。在50例患者中有44例(88%)，纵向、汇合病变延伸至3个或更多(通常为6至10个)椎节(图5)。脊髓肿胀(25/50次扫描，50%)和钆增强(32/50次扫描，64%)是常见的。随访脊髓成像的23例患者中有5例(22%)出现局灶性脊髓萎缩。
治疗。
根据现有数据，皮质类固醇与69例急性发作中的55例(80%)的改善有关。5例复发患者出现皮质类固醇依赖，当剂量减少或停止用药时，脊髓炎复发。血浆交换与六分之四的类固醇无反应患者的改善有关。9例患者中有3例使用乙型干扰素治疗(中位持续时间4.5个月)，9例患者中有3例使用硫唑嘌呤或环磷酰胺治疗(中位持续时间4个月)后发作频率降低。
讨论。
Allbutt111870年认识到视力丧失和脊髓疾病之间的联系，以及Erb12在1880年首次提供了NMO的详细描述。德维克的11894年，他对16个病例的复查，加上他自己的一个致命病例，导致了他与NMO的同名联系。大多数NMO的最初报告描述了一种严重的单相障碍。然而，1927年贝克5报告了一名15岁女孩，在13个月内发生了4次视神经或脊髓攻击，每次都有持续数月的缓解期。麦艾尔派恩13回顾了1938年的22例病例，注意到7例有一次或多次缓解，但仍然经历了致命的结果。虽然复发型的NMO已经被认识到，但它与单相型的区别一直不清楚。本报告明确区分了NMO的两种亚型，并提供了临床病程和结局的长期数据。
单侧ON患者与双侧ON患者难以区分。同样，患者发生指数事件的时间间隔没有诊断意义;相反，它有助于预测患者是否会遵循单相或复发的过程。因此，NMO患者可能有单侧ON，偶尔前两次指数发作之间的间隔大于2年。
与复发过程相关的特征包括女性，发病年龄较大，指数事件间隔时间较长，以及系统性自身免疫的存在。1个月内发生的双侧ON和脊髓炎通常为单相病程。相反，几乎所有复发患者都表现为孤立的ON或脊髓炎，然后在超过3个月的时间内经历其他指标事件。
我们的数据与广泛持有的观点一致，即NMO的临床表现比“典型”MS更严重。14MS患者通常会进入疾病的进展阶段，15而NMO患者则因发作后遗症而恶化，可能是因为发作太严重，以至于无法欣赏进行性轴突退化。单相患者比复发患者经历了更多的损伤，但他们的长期结果更好。大多数单相患者在最后一次评估时保留了足够的视觉功能和活动能力，而大多数复发患者至少有一只眼睛失明且不能活动。多发性硬化症的恶化导致完全失明或截瘫并严重残缺的情况并不常见。呼吸衰竭，三分之一的复发组的死亡原因，在MS中几乎是未知的。
脑脊液和MRI检查结果也将NMO与ms区分开来。中性粒细胞增多症或>50个有核细胞/mm3.在NMO中CSF中常见，但在经典MS中罕见。16，17低克隆条带，存在于高达90%的MS患者的脑脊液中，18在NMO中不常见;其他人也有这样的观察。8，9
脑MRI正常或非特异性，也被其他人认可。8，9，19一些患者在连续成像中出现白质病变，但很少符合多发性硬化症的影像学标准。在复发缓解型多发性硬化症中，大约5%的患者不符合标准的MRI标准，只有1%是正常的。正如其他NMO患者所描述的那样，8，9，20.我们观察到脊髓纵向广泛病变。相反，多发性硬化症的脊髓病变很少长于单个椎节段。21，22
我们利用我们的结果设计了NMO的诊断标准(表5)。诊断标准对于前瞻性评估某些高危表现(如ON、脊髓炎和MRI阴性)是否预示NMO是必要的。由于许多患者在疾病早期出现严重的、不可逆的损伤，因此，如果能够提供有效的长期治疗来预防发作，早期诊断将至关重要。3个绝对标准(ON、急性脊髓炎、视神经和脊髓以外无疾病临床表现)和6个支持性标准具有鉴别价值(见表5)。如果存在NMO, MRI和CSF标准用于支持诊断，如果不存在，则不能排除诊断。这些标准虽然是随意的，但都是从我们的数据中得出的。它们需要前瞻性验证。
与ms相比，NMO复发的预后相对较差，复发几乎只包括ON和脊髓炎。它们很早就出现，成群出现，而且间隔不可预测(见图2)。联合强的松和硫唑嘌呤降低了发作频率的失控系列。23
NMO的发病机制及其与MS的关系尚不明确。病理上发现的炎症性坏死可能反映炎症反应的严重程度，而不是其性质。脊髓和视神经血管增厚和透明化已在NMO中报道，8，24但调查的患者数量很少。血管病变是病理的重要组成部分还是继发性反应尚不清楚。除了其临床病程外，其他观察表明NMO不同于ms。自身抗体的高患病率9，25还有大量结缔组织疾病相关的炎症性视脊髓疾病的报道9，26-28说明b细胞自身免疫系统有缺陷与多发性硬化症不同的是，对非白人有种族偏好。9，29日本的“光脊髓”MS患者与复发的NMO患者表现相似30.-32与患有西方MS的日本人在免疫遗传学上不同，始终为HLA DR2阴性。33
我们承认这项回顾性研究的局限性。确定偏差和转诊偏差可能影响结果。一些我们可能归类为NMO的患者可能被诊断为MS，但在我们的记录搜索中漏掉了。我们最初的NMO定义虽然是随意的，但却是基于先前的研究。然而，我们客观地评估并抛弃了在特定短时间内发生的双侧ON和脊髓炎对诊断至关重要的概念。我们认为NMO的范围比以前认识到的更广，这种情况可能是诊断不足的。从这些数据中得出的诊断标准需要对“高风险”患者进行前瞻性评估，如双侧ON患者和正常的脑MRI，以确定其在区分“典型”MS患者与通常预后较差的NMO患者时的有效性。
致谢
由梅奥诊所和梅奥基金会支持。
鸣谢
Katherine Archer, Dawn Wick和Tischa Agnessi协助数据输入和统计分析。劳拉·伊尔贝克协助准备手稿。
脚注
部分发表于第48届美国神经病学学会年会上;半岛投注体育官网旧金山，加州;1996年3月。
- 收到了1998年9月15日。
- 接受1999年4月24日。
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