线粒体疾病gydF4y2Ba
建议对婴儿和儿童的诊断标准达成共识gydF4y2Ba
做出评论gydF4y2Ba
看到评论gydF4y2Ba
文摘gydF4y2Ba
背景:gydF4y2Ba1996年诊断标准与呼吸链障碍成人出版。孩子们最近还提出修改标准。gydF4y2Ba
摘要目的:gydF4y2Ba促进和规范儿童呼吸链疾病的诊断。gydF4y2Ba
方法:gydF4y2Ba已研制出的一种新的分类,线粒体疾病标准(MDC)、呼吸链的诊断疾病的婴儿和儿童。它认为临床、代谢、成像和病理特征和生化骨骼肌的调查。30孩子的标准应用于一组。gydF4y2Ba
结果:gydF4y2Ba修改后的成人标准,争取民主变革运动给了相似的结果,与17个病人有一个明确的呼吸链障碍。没有病人达到这一类用最初的成人标准。gydF4y2Ba
结论:gydF4y2Ba拟议的线粒体疾病分类标准允许更精确的临床和代谢产品的定义和肌肉生化相结合调查之前的独立评分结果确定总体诊断的确定性。gydF4y2Ba
线粒体呼吸链疾病可以出现在任何年龄,与神经肌肉最常见的症状,尽管任何器官或组织可能受到影响。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba他们代表一个挑战临床医生,尤其是在儿童(0到16年),在临床表现和展示巨大的变化。gydF4y2Ba2 - 4gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba
额外的困难源于缺乏共识的最佳生化检测和截止值和常见的继发性呼吸链功能的异常。这些困难使儿童呼吸链的识别障碍,调查可能的潜在基因缺陷,并建立正确的发病率数据。最近两次试图确定呼吸链的发病率与精神运动发育迟滞障碍的孩子gydF4y2Ba5gydF4y2Ba和线粒体encephalomyopathiesgydF4y2Ba6gydF4y2Ba强调需要公认呼吸链障碍的诊断标准。gydF4y2Ba
共识诊断标准,提出了1996年(成人标准,交流)。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba修改版本,以便诊断小儿病例最近建议(成人标准,修改MAC)。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba然而,除了临床、遗传、病理,和代谢条件,这两个系统包括评分标准的生化研究的结果没有目前广泛使用的质量评估程序,没有普遍接受的黄金标准。明确定义有关的各种临床和实验室物品丢失。gydF4y2Ba
我们已经开发出一种新的评分系统,线粒体疾病的标准(MDC)。然后我们评估一系列30疑似患者呼吸链障碍和争取民主变革运动预测的分类相比,交流和MAC。gydF4y2Ba
病人和方法。gydF4y2Ba
线粒体疾病的标准。gydF4y2Ba
争取民主变革运动包含定义良好的临床症状,代谢和影像学表现,和骨骼肌形态学和生化结果调查的骨骼肌(见表E1gydF4y2Ba半岛投注体育官网网站;去www.neuro半岛投注体育官网logy.org)。他们开发的理论方法。所有临床、代谢、成像和形态学标准来自报告描述患者致病突变,在核DNA影响呼吸链复合物或维护mtDNA(子单元的复杂,复杂的二世,装配因素复杂的静脉,胸苷磷酸化酶),或在mtDNA。gydF4y2Ba卖地gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba在骨骼肌组织执行的完善的调查在我们实验室的基础开发一套正式的生化条件。为了避免不成比例的贡献从众多的单一临床、代谢,成像,或形态学标准得分对于给定的病人,我们限制数量的点,可以实现对每个部分。因此,临床表现,代谢调查和成像和组织病理学可以贡献最多四个点。gydF4y2Ba
临床标准分为三类:骨骼肌,中枢神经系统和多系统。分配给其中一个病人三组根据他们的主要临床特征。gydF4y2Ba
氧化率gydF4y2Ba14gydF4y2BaC-labeled基质,三磷酸腺苷(ATP) +磷酸肌酸(PCr)产量,和活动单酶(复合物I V)被认为是在生化争取民主变革运动的标准。分配一个生化呼吸链障碍可能性通过结合所有这些调查的结果(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
得分。gydF4y2Ba
收集所有可用的信息对于一个给定的病人,根据临床、代谢、成像和病理标准和生化条件。这导致一个赋值的四个层次:不太可能,可能,可能的和明确的(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
mtDNA和核DNA的突变,从而影响呼吸链函数不考虑作为一种独特的项目。我们认为呼吸链障碍的诊断明确如果除了临床症状和体征致病性突变被发现在一个给定的病人。gydF4y2Ba
病人。gydF4y2Ba
发展民主变革运动后,标准的有效性测试一组30例疑似呼吸链障碍的治疗医生。每个病人都有肌肉活检诊断过程的一部分,执行知情同意的父母。新鲜的肌肉组织被送到我们的呼吸链功能的生化研究中心2000年2月和6月之间。13个病人关心在我们中心,其余17其他荷兰和德国的中心。除了标准的问卷,伴随所有肌肉活检调查在我们的中心,一个作者(N.I.W.)回顾了所有病人的案例记录包括放射和病理结果。得分是根据以前开发的MDC和执行以下交流的指导方针gydF4y2Ba7gydF4y2Ba和MAC。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba关于这些患者临床信息可以在补充附录1中找到gydF4y2Ba半岛投注体育官网网站。gydF4y2Ba
骨骼肌调查。gydF4y2Ba
肌肉组织通常是通过开放的活检对股外侧肌在全身麻醉下m。氧化率gydF4y2Ba14gydF4y2BaC-labeled基质([1 -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba(U - C)丙酮酸gydF4y2Ba14gydF4y2BaC)苹果酸,(1,4 -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba琥珀酸C])测量在600年gydF4y2BaggydF4y2Ba浮在表面的新鲜骨骼肌。gydF4y2Ba14 - 16gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba丙酮酸脱氢酶复合体的活动(PDHc)和单酶(I - IV复合物)测量在所有样品如前所述。PDH-E1活动、PDH-E3α-ketoglutarate脱氢酶,和复杂的V在选定的样本根据化验异常模式的氧化率。gydF4y2Ba17、18gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba氧化率和酶活性表达与柠檬酸合成酶活性。如果合适,mtDNA测试,通常为以下突变:gydF4y2BaA3243GgydF4y2Ba(米拉(线粒体encephalomyopathy、乳酸酸中毒和strokelike集)),gydF4y2BaA8344GgydF4y2Ba(MERRF[肌阵挛癫痫和粗糙的红色纤维肌病]),gydF4y2BaT8993G / CgydF4y2Ba(利/神经性的弱点,共济失调,色素性视网膜炎),突变转运rna赖氨酸和亮氨酸(UUR),并使用标准程序删除。gydF4y2Ba
结果。gydF4y2Ba
在评分结果:线粒体疾病的标准。gydF4y2Ba
没有30孩子的最后得分”不太可能。“这反映了这样一个事实:在儿科人口肌肉活检和后续生化调查执行只有呼吸链的合理怀疑障碍。生的三个孩子与正常的生化调查结果骨骼肌(生化得分“不太可能”),两人得分是“可能的”,另一个是“可能的一般标准。“这些患者代谢异常显示呼吸链障碍。所有三个症状包括至少两个不同的系统,其中一个异常线粒体夹杂物在骨骼肌超微结构的调查。gydF4y2Ba
超过一半的患者得分“明确的”(17/30)。然而,评分结果不同的三个临床表现。只有两个七患者肌肉演讲达到“定”得分,一个“可能”,和四个“可能的”分数。为中枢神经系统表现,13个病人的21个,患者多系统表现得分”确定的。“如果单独考虑,结果在一般和生化条件密切相关(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
在评分结果:线粒体疾病标准与成人标准和修改后的成人标准。gydF4y2Ba
如果得分根据交流,大多数患者(21/30)被列为“呼吸链障碍可能的”或“没有迹象表明呼吸链障碍”(gydF4y2Ba图gydF4y2Ba)。没有指定类别”明确的患者。“两个病人完成的一个主要临床标准(一个利综合症,一个致命的幼稚的线粒体疾病)。使用交流标准,没有患者接受一个主要生化指标(即。,residual enzyme activity < 20%) and only six were scored as a minor criterion (i.e., residual enzyme activity 20 to 30%). No mtDNA mutations were found, and only one child had ragged red fibers in the muscle biopsy. The majority of children could be given only a minor clinical criterion (CNS or muscular symptoms) and one additional minor criterion, usually metabolic abnormalities (e.g., high lactate), resulting in the assignment to the category “possible” (14/30 patients).
使用MAC形势发生了深刻的变化。大多数孩子(17/30)被打入“明确”的诊断,这变化是由于只单一测量在生化部分,ATP + PCr产量。在所有患者取得了“明确的”疾病,ATP + PCr产量> 3 SD低于平均值,MAC的主要标准。因此,被打入“可能的”疾病的患者(与未成年人临床标准和代谢异常发现)或“可能的”疾病根据AC在MAC达到“定”的类别,考虑了ATP + PCr生产。gydF4y2Ba
总的来说,MAC和争取民主变革运动在得分(见达到了相似的结果gydF4y2Ba图gydF4y2Ba)。然而,并不是所有孩子都分配给相同的“确定性”水平。17个病人的“定”集团,13被认为是这一类的,其余四个被列为“可能的”疾病分类和“明确的”。gydF4y2Ba
讨论。gydF4y2Ba
我们开发了新的呼吸链障碍的诊断标准根据已知的致病突变患者核或mtDNA基因。这些标准是随后进行的试点企业30儿科患者。我们争取民主变革运动系统分配一半以上的这些病人疾病的“定”的类别。相反,如果得分与交流,没有病人达到这种程度的确定性,与大多数归类为有可能呼吸链的障碍。这种差异源于不同的临床表现在儿童和成人呼吸链障碍,后者是交流的基础,大多数婴儿和儿童存在特异性的临床征象,有病理特征像粗糙的红色或COX-negative纤维和mtDNA突变。gydF4y2Ba3、4gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba限制较少的方法应用到复杂的临床图片,我们启用nonclassic儿科临床表现达到最大得分。交流,生化标准不包括整个呼吸链的功能研究,如底物氧化率或ATP生产。然而,30 - 40%的能量代谢缺陷不能被分配给一个或缺乏呼吸链复合物相结合。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba此外,重要的代谢异常是没有足够的重量。有趣的是,MAC达到类似的结果与争取民主变革运动相比,但只凭一个衡量添加到原来的标准,ATP生产。类似的结果与两个独立的评分系统显示得分的结果是可靠的,可以发展共识标准呼吸链紊乱。gydF4y2Ba
有几个优势争取民主变革运动的AC和MAC。首先,MDC使用定义良好的项目(临床、实验室、病理和生化)得分,它允许一个简单的和可再生的使用在其他的手中。他们不包括完整的临床症状,但单一的临床症状以允许包含经典演讲和更加分散儿科临床模式。第二,分成两个子集的criteria-general(临床、代谢、成像和病理)biochemical-allows关键和独立评估一般特征和生化研究的结果,结合前两个。第三,通用标准(没有病理部分)允许预先分级的患者肌肉活检之前执行。如果一个迄今确诊疾病患者达到可能的或明确的一般分类、肌肉活检应强烈推荐。第四,我们的标准指导适当的调查疑似呼吸链的障碍。所有的病人,在接受肌肉活检,应该有一个认真的临床和代谢检查检测器官参与和代谢紊乱的程度。gydF4y2Ba
共识的疑似呼吸链障碍会实现一些目标。它将提高认识这群仍诊断的障碍,促进诊断。流行病学研究评估这些疾病的频率可以通过严格的调查和诊断标准。最终,未来治疗试验可以受益于共识的标准招聘的病人和监测结果。gydF4y2Ba
一个问题,无论是MCD还是MAC可能解决的问题是主要和次要呼吸链参与。越来越多的报告显示呼吸链参与其他先天性代谢异常,如脂肪酸氧化障碍,gydF4y2Ba20.gydF4y2Bathiamine-responsive巨成红细胞性贫血,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba和各种神经退行性疾病的童年。gydF4y2Ba22、23gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba在其他知名Friedreich共济失调等疾病,发病机制涉及到直接呼吸链,gydF4y2Ba24日,25gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba在最近的一次治疗,这是利用试验等。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba显然,其他可能的诊断导致二次参与呼吸链应该寻求,因为这对治疗有重要意义,预后和遗传咨询。相反,有些建立遗传或者后天失调的症状可能是由于氧化磷酸化受损,和治疗策略可能旨在改善呼吸链函数除了基本纠正缺陷。中小学呼吸链相关疾病的一个有效的分类将成为可能只有当基因参与呼吸链生物起源和功能是已知的,当二次呼吸链参与的机制已被阐明。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
支持的部分资金的“N.I.W. Forschungsforderungsprogramm der海德堡大学”gydF4y2Ba
承认gydF4y2Ba
作者感谢Frans Trijbels教授和大卫•索伯恩:<博士建议在这个手稿。他们也感谢Henk ter Laak博士和马丁Lammens光和电子显微镜分析的骨骼肌和肌肉生化NCMD成员寻求帮助调查。作者感谢参与研究的病人和他们的父母和他们的荷兰和德国同事病人转诊和信息。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
参见页面gydF4y2Ba1406年gydF4y2Ba
N.I.W.目前隶属于美国儿科神经学,大学儿童医院,德国海德堡。半岛投注体育官网gydF4y2Ba
附加材料与本文可以发现gydF4y2Ba半岛投注体育官网网站。去www.neuro半岛投注体育官网logy.org和向下滚动11月12日发行的目录找到这篇文章的链接。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2001年9月6日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2002年7月12日。gydF4y2Ba
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