摘要
最近的神经病理学尸检研究发现，15 - 25%的老年痴呆患者脑干和皮层存在路易体(LB)，在医院系列中，这可能是纯阿尔茨海默病(AD)之后最常见的病理亚组。路易氏体痴呆联盟召开会议，为临床诊断路易氏体痴呆(DLB)建立共识指南，并为尸检病理病变的评估和表征建立一个共同框架。DLB死前准确诊断的重要性包括一种特征性且通常进展迅速的临床综合征，需要特别谨慎地使用神经安定药物，以及DLB患者可能对胆碱酯酶抑制剂特别敏感的可能性。我们认为进行性失能性精神障碍进展为痴呆是DLB的主要特征。注意力障碍、不成比例的问题解决能力和视觉空间困难往往是早期和突出的。认知功能波动、持续形态良好的视幻觉、自发性的运动特征是帕金森病鉴别DLB与AD等痴呆具有诊断意义的核心特征。适当的临床方法引起这些关键症状的描述。脑干或皮质LB是唯一被认为是DLB病理诊断所必需的特征，尽管路易相关的神经突、阿尔茨海默病和海绵状改变也可能被看到。我们确定了每种方法的最佳染色方法，并基于与CERAD一致的脑采样程序设计了一种评估皮层LB频率的方案。这允许使用基于半定量LB计数相对分布的简单评分系统将病例分为脑干显性亚型、边缘(过渡性)亚型和新皮层亚型。阿尔茨海默病也经常出现在DLB，通常为弥漫性或神经神经性斑块，新皮质神经纤维缠结更少见。 The precise nosological relationship between DLB and AD remains uncertain, as does that between DLB and patients with Parkinson's disease who subsequently develop neuropsychiatric features. Finally, we recommend procedures for the selective sampling and storage of frozen tissue for a variety of neurochemical assays, which together with developments in molecular genetics, should assist future refinements of diagnosis and classification.
半岛投注体育官网神经学1996;47:半岛中国官网1113 - 1124
过去十年的痴呆研究揭示了复杂的病理和临床异质性。与阿尔茨海默病(AD)相关的神经退行性变可能占老年患者痴呆病例的50 - 60%，直到最近，血管性痴呆(VaD)被认为是大多数剩余病例的原因，要么单独发生，要么与AD相关。[1]为了提高诊断的可靠性和有效性，已经为这些病理亚型和与之相关的临床综合征(如NINCDS-ADRDA)制定了可操作的标准［2］和NINDS-AIREN[3]）.这些概念塑造了目前在DSM-IV中描述的痴呆症的临床分类学[4]icd10，[5]但这些系统并没有纳入最近的研究结果，即路易体痴呆实际上可能占老年痴呆病例的很大一部分。
路易体痴呆。
最近的神经病理尸检研究(6 - 10)报告了老年痴呆患者脑干和皮层中路易小体(LB)的额外发现，在大多数系列中，路易小体在所有病例中占15 - 25%，构成纯AD后最大的病理亚组。LB是胞浆内球形嗜酸性神经元包涵体，以前在皮质下核中被认为是特发性帕金森病(PD)的标志之一。皮质LB的边界不太清楚，使用常规染色方法可能难以识别，但使用抗泛素免疫细胞化学检测更容易看到。[8]LB的易感区域为脑干、皮层下核、边缘皮层(扣带、内嗅、杏仁核)和新皮层(颞额叶> =顶叶)。(7、11)一些老年痴呆症的病理，(7、9)主要是淀粉样蛋白沉积和弥漫性斑块形成，[10]是大多数(但不是所有)伴有皮质性LB的痴呆病例的共同特征。然而，新皮层缠结仅在少数病例中可见，［12］与AD相比，成对螺旋丝和异常磷酸化的tau的组织学和生化标志物显著减少。［13］对LB和阿尔茨海默病的相对重要性的不同解释导致了各种术语被应用于这些病例，包括LB变体AD，[9]AD与PD变化，[14]与皮质LB相关的痴呆，[15]弥漫性LB病(6、10、11)LB型老年痴呆(SDLT)。[7]这些术语可能描述了相似的患者组，具有一定程度的临床和神经病理变异，可归因于基于抽样偏差的转诊。该联盟推荐“路易体痴呆”(DLB)作为这些病例的通用术语，因为它承认路易体的存在，但没有说明它们在症状形成中与同时存在的其他退行性或血管病变的相对重要性。
初步尝试确定特定临床症状是否与DLB相关，是基于回顾性尸检证实的病例记录回顾。[7]这些早期的操作标准(15、16)提出提示DLB而非AD的关键症状是波动性认知障碍伴发作性谵妄;突出的精神症状，尤指视幻觉;以及锥体外系特征(帕金森症)，要么自发出现，要么作为抗精神病药物异常敏感的一部分。[17]死前DLB准确临床诊断的重要性包括识别和预测一种特征性且通常进展迅速的临床综合征的能力，对抗精神病药物的用药需要特别谨慎，其在几个以医院为基础的样本中的高患病率(在社区中尚未评估)，以及DLB患者可能占胆碱酯酶抑制剂应答者的很大比例。[18]
在尸检中评估和描述病理病变的共同框架同样是必要的。以下指南是基于为期2天的研讨会，在研讨会期间，研究人员展示了数据，制定了DLB临床和病理诊断的共识标准，并确定了未来的研究目标。
路易体痴呆的临床诊断标准。
（表1)提出了预测痴呆与皮质LB相关的临床诊断标准，这些标准是对早期提出的伴有皮质LB的痴呆标准的改进[15]和SDLT。[16]它们可能适用于随后发展为痴呆的特发性PD患者。他们不排除伴随阿尔茨海默病的存在，一些患者可能同时符合AD的病理和临床诊断指南。
进行性精神障碍是诊断DLB的强制性要求。
这会导致全身性痴呆，有时会持续几个月，但更常见的是几年。通过正式的精神状态测试来证明认知受损是确定诊断的重要组成部分。显著或持续的记忆障碍症状并不总是在DLB病程早期出现，但可能在大多数疾病进展的患者中发展。因为痴呆综合症的大多数现有标准(4、5)与AD相关，它们需要短期记忆障碍，因此可能无法识别DLB的早期阶段。为了发现这些病例，需要对痴呆症进行更广泛的定义。与AD相比，DLB病例在记忆提取测试中可能特别受损，AD的主要缺陷在于记忆获取和巩固。DLB患者也表现出与PD相似的注意力缺陷。[19]
虽然简短的精神状态测试或临床医生的床边测试可以确认认知障碍的存在，但它们可能缺乏足够的细节来区分DLB与AD或其他痴呆症。详细的心理测试可以揭示有助于识别DLB的缺陷特征。在执行功能和解决问题的测试中存在明显的缺陷，［20］如威斯康辛卡片分类测试，痕迹制作测试，类别和字母的语言流畅性，可能是DLB有用的临床诊断指标，在视觉空间性能测试(如块设计，时钟绘制或复制图形)中可能存在不成比例的损伤。随着痴呆症的进展，这种模式的选择性可能会丧失，在后期，当记忆、语言和其他认知技能的缺陷经常与AD中所见的缺陷重叠时，基于临床检查的鉴别诊断变得困难。由于认知和神经功能障碍，个人和社会功能以及日常生活技能的表现可能会显著受损，甚至在早期阶段。进展可能很快(1至5年)，直至重度痴呆和帕金森症的终末期，尽管在其他情况下，病程往往类似于AD。男性可能更容易患DLB[6、11、16)比女性的预后更差。
核心特性。
当以下三个核心特征与前面描述的痴呆综合征同时发生时，必须至少存在以下三个核心特征中的一个，才能进行DLB的临床诊断。单独发生时，这些特征中的每一个都可能与DLB以外的一系列疾病有关。使用两个或两个以上的核心特征来诊断可能的DLB将具有更高的诊断特异性(低假阳性诊断率)，并且可能适用于大多数研究应用。诊断可能的DLB只需要一个核心特征，可能更适合在临床实践中使用，具有相对较高的敏感性(真阳性率)。
波动。
认知功能波动(16、21)常见于DLB。在早期阶段，患者可能表现出认知功能和整体表现的缺陷，这些缺陷与正常或接近正常的表现交替出现。波动还包括，甚至可能基于注意力和警觉性的显著变化。白天过度的嗜睡和醒来时短暂的混乱并不少见，可能会因无刺激的环境而加重。相比之下，DLB患者可能表现出对环境新事物的反应改善和觉醒增加(有时与正式的认知测试相混淆)，但这些影响通常只是短暂的。
波动的周期和幅度是可变的，无论是在受试者之间还是在同一个人内部。它们被描述为快速发生(持续几分钟或几个小时)，以及较慢的变化(每周或每月)。因此，在一次面谈期间和/或两次连续检查之间，都可以看到精神状态和行为的重大变化。在DLB中没有发现典型的日波动模式。一些患者自己识别出可变的认知状态，但通常最有效的识别波动的方法是通过可靠的信息提供者。记日记是一种有用的策略，类似于成功用于测量PD的马达波动。轻微的昼夜变化或昼夜/夜间变化(日落)通常发生在大多数任何病因的痴呆症患者中，经验丰富的临床医生和痴呆症患者的护理人员对此很熟悉。这些轻微的波动在DLB的鉴别诊断中不应被赋予特别的意义。
护理人员也经常报告DLB患者嗜睡，他们对周围环境的意识下降，以及与此相关的困惑。如果排除其他引起意识紊乱的系统和药理学原因，大脑一片空白或“关机”的发作特别提示DLB。另一个极端的波动，经常被DLB(但很少被AD)护理者报告，是明显的自发缓解期，在此期间，对最近信息的回忆很明显，其他认知功能可能会短暂恢复。
认知波动的鉴别诊断可能包括几种情况，包括药物毒性或并发疾病引起的谵妄。在定义和量化波动认知方面存在很大的内在困难，特别是在疾病后期，当变异性可能淹没在进行性认知退化中。尽管波动具有核心重要性，但它并不因此被认为是诊断DLB的强制性指标(如SDLT的纽卡斯尔标准)[16])，但它仍是一个具有相当重要诊断价值的核心特征。
视觉幻觉。
大多数研究DLB的小组都描述了视觉幻觉(VH)，通常是复发的、形成的和详细的，(7、15、16、22)这似乎是唯一可靠地将其与AD或VaD区分开来的精神病症状。(23、24)其他形式的幻觉，特别是听觉上的幻觉，也可能出现在DLB中，但频率较低。真正的视觉幻觉症状(在缺乏足够的外部刺激的情况下)与其他知觉障碍(包括错误识别综合征和视觉失认症)之间有相当大的重叠。[23]患者可能会描述这样的经历同时发生，例如，在空白背景下观察人物的同时，看到面孔从椅垫上的图案中浮现出来，或隐藏在树木和花朵中。典型的主题是人和动物闯入病人的家，但也能看到无生命的物体，抽象的感觉，如在墙上和天花板上写字也很常见。这些图像被相当详细地看到(和描述)。情绪反应因恐惧、娱乐或冷漠而变化，并且经常会有一定程度的洞察到他们的不真实。反应和洞察力之间的相对平衡将决定需要抗精神病治疗，这可能是危险的，因为抗精神病药物的敏感性。VHs尤其可能发生在意识减退期间。可能是选择性感觉剥夺的结果，视力损害加重了这些症状，并可能因增加环境刺激而暂时缓解，例如在临床访谈期间或进入群体生活后。
DLB中VH的精确描述与因全身紊乱引起的谵妄相关的描述相似，也与抗胆碱能毒性引起的谵妄相似;它们不同于其他致幻剂(如LSD)产生的知觉障碍。它是VH在DLB中的持续存在[24]这有助于将它们与其他病因性痴呆或由全身性疾病引起的谵妄中短暂发生的偶发性知觉障碍区分开来。抗帕金森药物在诱发和延续DLB典型的混淆和幻觉症状方面的作用尚未得到系统的研究。PD患者停药后，混淆症状不消退，或仅缓慢清除，可能是随后进行性认知衰退和痴呆的先兆。[25]
汽车震颤麻痹。
帕金森症的自发性运动特征，通常是轻度的，是DLB的第三个核心特征。僵硬和运动迟缓是通常的锥体外系症状[26]而其他常见的症状是语音低、面部隐蔽、弯腰驼背、走路缓慢而拖沓。静息性震颤不太常见，尤其是在老年人中。精神和运动症状发作的顺序是可变的，特别是在老年患者中，他们经常表现出几乎同时发作的锥体外系和精神症状的复杂混合物。建议如果痴呆发生在锥体外系运动症状发作的12个月内，患者应该被指定为可能的DLB的初步诊断，这将通过额外的核心或支持特征的存在而加强。如果帕金森病的临床病史超过12个月，帕金森病伴痴呆症(临床DLB或其他)通常是更合适的诊断标签(见讨论)。在特发性PD中，左旋多巴的运动反应几乎是普遍的，与此不同，DLB病例中较小但尚未确定的比例似乎表现出运动改善，因此左旋多巴反应性不是支持诊断的必要条件。
在晚期AD和其他痴呆症中，也可发现帕金森征，在晚期可发生屈曲性截瘫。因此，在痴呆症病程的晚期首次出现帕金森症与DLB的诊断是一致的，但不是特异性的。抗精神病药，即使是低剂量，也可能引起老年或痴呆患者的帕金森病。DLB与药物性帕金森症的区别在于停药后运动症状的持续存在。对神经阻滞剂不良反应的严重敏感也表现为DLB的特征(见下文)。在DLB中自发发生的严重帕金森症可能带来特别差的预后。
支持功能。
尸检证实的DLB的初步报告中包括了多种其他临床特征[7]但尚未被证明有足够的诊断特异性，值得核心症状的地位。那些被认为是足够重要的，以保证作为支持诊断的DLB被列出。
反复跌倒，晕厥，短暂失去意识。
任何病因的痴呆都可能是所有这三种临床特征的危险因素，即使经过训练的观察者目睹了一个“事件”，也很难清楚地区分它们。反复跌倒可能是由于姿势、步态和平衡困难，特别是在帕金森病患者中。
DLB晕厥发作，意识和肌肉张力完全丧失[16]可能代表LB相关病理的延伸，涉及脑干和自主神经系统。局灶性神经体征和症状通常不会与这些发作同时出现，有助于与短暂性脑缺血发作进行鉴别。与之相关的没有肌张力丧失的短暂无反应发作现象可能代表了注意力和认知波动的一个极端。
抑制神经的敏感性。
对标准的抗神经药物有严重的不良反应[17]可能是潜在LB障碍的重要指标，但在治疗中比在诊断过程中更重要，特别是如果怀疑患有DLB的患者常规并有意避免使用神经安定剂处方。
其他形式的系统化妄想和幻觉。
DLB中的妄想主题通常基于幻觉和其他知觉障碍的回忆。因此，它们具有固定的、复杂的和奇异的内容，这与AD患者经常遇到的基于遗忘和虚构的世俗的、通常形式不佳的迫害想法形成了鲜明的对比。听觉、嗅觉和触觉幻觉虽然远不如视觉知觉障碍常见，但可能是一些DLB病例的重要特征，并导致初步诊断包括颞叶癫痫或妄想障碍(晚期释义)。
排斥的特性。
中风疾病、身体疾病或其他可能解释临床表现的大脑疾病的识别是任何痴呆患者评估的必要部分。NINCDS-ADRDA工作组详细介绍了临床主导检查和调查的一般原则［2］对于AD的诊断同样适用。
虽然上述任何一种特征的存在都降低了DLB的诊断可能性，但在老年患者中共病并不罕见，因此不应仅凭此就排除DLB。经验不足的临床医生明显更有可能由于过度解释以前或同时存在的医疗问题而对DLB诊断不足。[27]VaD可能被怀疑，应根据临床和影像学标准予以排除。[3]快速进展型DLB患者肌阵挛的发展可能导致临床医生怀疑克雅氏病。对于间歇性谵妄患者，应在急性期进行适当的检查和实验室检查，以最大限度地发现感染、代谢、炎症或其他病因因素。药物(处方药或专利药)在老年人中引起或加剧认知、幻觉、运动或行为症状的重要性，尤其是那些有任何病因的脑功能障碍的人，不应被忽视。具有抗胆碱能或儿茶酚胺能作用的药物是特别的，但不是唯一的。
临床方法。
DLB患者可能会出现精神病学(认知障碍、精神病和行为障碍)、内科(急性混淆状态和晕厥)或神经病学(帕金森症或意识障碍)服务。半岛投注体育官网临床评估的细节将在一定程度上受到这些症状和专业偏见的影响。患者和可靠线人的详细病史应记录主要症状发生的时间、进展的性质及其对社会、职业和个人功能的影响。在所有病例中，应对认知、精神病学和神经学特征进行具体调查。诸如“是否有他/她的思维似乎非常清晰，然后变得混乱的时候?”这样的问题可能是确定波动认知存在的有用探针。
全面的精神状态检查是必要的，应该包括记忆、注意力、视觉空间能力和执行功能的标准化测试。如果被动地观察患者，注意力障碍和幻觉更有可能被记录下来，在结构化对话访谈中，这些症状很容易减少或消失。正式的心理测试可能有助于证明认知缺陷的特征，特别是在早期阶段。仔细寻找锥体外系特征应该是一般神经系统检查的一部分。帕金森特征的标准化评分系统的使用可能对研究目的和纵向评估特别有用。在考虑排除特征时，已讨论了完整病史、体格检查和适当调查的要求。
特别调查。
到目前为止，还没有明确的数据，具体异常的特殊调查，以确认DLB的诊断。CT或MRI结构脑成像可显示全身性皮质萎缩，少数病例显示显著额叶改变。[28]单光子发射断层扫描显示脑血流减少，模式与AD相似，脑电图显示早期全身性背景减缓，颞叶瞬态异常或额叶显性爆发模式。［29］虽然还没有确定特定的遗传标记，但两者的脂肪蛋白ε 4[30]和去布利喹氧化酶CYP2D6B[31]等位基因在DLB中出现频率增加。epsilon 4等位基因频率在纯AD中也升高，但在没有痴呆的PD病例中没有[32];CY2D6B在PD中似乎过多[33]但不是AD。[31]分子基因分型未来发展的可能性证明了常规DNA存档与适当的同意。
DLB的病理评估和诊断标准
与DLB相关的病理特征。
与DLB相关的病理特征总结在表2。LB是DLB病理诊断的唯一基本特征;其他特征(如斑块和神经元丢失)在大多数病例中是明显的，但不是所有病例。
LB的形态。
经典的LB为球形胞浆内嗜酸性神经元包涵体，但也可位于细胞外，呈多室或梭状。术语“脑干”或“经典”路易体适用于具有透明核心和苍白晕的包涵体，通常见于黑质和蓝斑神经元。术语“皮层路易体”是指在皮层神经元中看到的不太明确的球形夹杂物。术语“苍白体”描述的是缺乏光晕的更颗粒状嗜酸性包涵体，在脑干神经元中发现，通常与LB疾病有关，可能在LB形成中具有前体作用。[34]免疫组织化学和蛋白质化学研究表明，LB主要由低分子神经丝组成，并伴有中分子或高分子形式。[35]磷酸化和非磷酸化的神经丝表位都可能存在，组成蛋白的交联可能产生致密的透明质核心。术语“构成蛋白”描述LB的潜在结构(神经丝)成分，术语“相关蛋白”由免疫组织化学证明的其他成分，如结晶蛋白、泛素和泛素循环的酶。常规免疫染色在LB中未发现Tau蛋白，［13］这将皮质LB与小的球形缠结区分开。更详细的生物化学表征及其病理生物学是重要的研究目标。
鉴别LB。
皮质和皮质下LB均发生于DLB。(6 - 10)脑干的典型LB通常在黑质和蓝斑处容易识别。然而，可能需要仔细搜索以识别这些核中的LB，特别是在那些神经元损失很少或没有损失的情况下。皮质LB的鉴定通常在发现脑干LB后进行，但可能因(i)存在严重的阿尔茨海默病变化和年龄相关病理而复杂化——在这些情况下，将球形夹杂物鉴定为LB需要特定的(泛素和tau)染色技术(8、13)仔细的组织学评估以区分LB与缠结;(ii)需要通过注意它们没有细胞延伸、缺乏明显的空泡化和使用抗神经丝抗体来区分皮质LB和小的气球状神经元;在大多数DLB病例中，皮质LB相对稀疏。
脑干LB最合适的组织学染色是H-E，皮质LB最合适的组织学染色是H-E和/或泛素(使用tau免疫染色来区分皮质LB和小缠结)。其他较不成熟的LB染色方法包括Campbell Switzer银染色[36]还有一些抗神经纤维抗血清。需要一个更具体和更敏感的标记皮质LB仍然是一个重要的未来研究目标。用于LB密度采样和评估的推荐脑区域已纳入指南(见下文)和表3。黑质神经元损失的评估应遵循CERAD[39]方案(G部分，皮层下改变)。
Lewy-related探明。
路易相关神经突(LRN)是LB病理的一个独特部分(10, 36-38)神经丝异常的一种神经丝异常，其中蛋白质以不含结晶蛋白的弥散聚集体形式存在。引起LRN的蛋白质相互作用的化学性质表明，LRN的共价交联比LB少。常规H-E染色不可见LRN，但泛素染色突出显示。它们出现在海马体(CA2/3区)、杏仁核、Meynert基底核、迷走神经背核和其他脑干核。在神经病理学评估中，海马体和/或Meynert基底核中路易神经突的存在应被记录，但不能量化。
老年痴呆症病理。
虽然一些DLB病例没有或很少有阿尔茨海默病，但它是大多数病例的共同特征。的CERAD[39]该方案为阿尔茨海默病的一般临床-病理相关性提供了适当的半定量测量。DLB中的斑块类型应细分为(i)弥漫性，(ii) tau蛋白阳性神经突斑块，(iii) tau蛋白阴性泛素阳性神经突斑块，(iv)根据A4免疫反应性可选进一步分类。
DLB和AD的确切疾病学关系仍然是一个悬而未决的问题。[26]如果有人认为AD的病理诊断可以仅仅基于大量新皮层斑块的存在，那么这将表明大多数DLB病例是AD的变体。[40]然而，如果考虑到新皮层缠结和tau免疫反应性神经斑块的存在[41]对于AD的病理诊断是必要的，那么DLB病例中可归为AD的比例要小得多。研讨会参与者认为，新皮层和旧皮层斑块和缠结密度都与这种区别有关。在实践中，相对于需要建立一个评估和评估DLB病理病变的通用方案，个别团体使用的有关AD的精确术语被认为不那么重要。
海绵状改变(微空泡化)。
这种异常是一些DLB病例的特征［42］主要发生在颞叶皮层。这可能与疾病的严重程度有关。虽然与克雅氏病和朊病毒相关疾病中的海绵状改变相似，但没有证据表明DLB是一种传染性疾病或与异常朊病毒蛋白有关。
突触的损失。
利用免疫化学染色对突触素和其他相关蛋白进行突触密度的评估与DLB痴呆的病理生理基础相关，但其评估不构成DLB病例常规评估的一部分。
血管和其他病变。
血管病理评估应在CERAD后进行[39]对于血管疾病的建议(D节，总体发现)，特别是与梗死的分布和大小有关的建议(3节，c节和D节)。对于其他病理(例如，脑室周围白质的评估)，也应遵循CERAD协议。
脑取样指南，LB分布评估，频率和诊断评级方案。
大脑皮层的取样区域[43]在适当的冠状水平图1,安妮。额叶皮层(A)、颞叶皮层(B)和顶叶皮层(C)推荐的三个切片与新皮层(额叶中回、颞上回和颞中回、顶叶下)推荐的CERAD切片兼容。BA24前扣带区(D)与CERAD推荐的相似。红核中间平面的经内嗅BA28切面(E)位于CERAD推荐的内嗅皮层检查水平(CL14/15)的后方;CDLB成员认为，冠状后水平(CL17/18)越高，经鼻/海马旁回区LB计数的一致性就越高。在未来CDLB/CERAD的相互作用中将重新考虑这一解剖学方面。脑干取样遵循CERAD。
图1所示。人脑冠状切片轮廓图，描绘Brodmann区和中央脑标志:(A)额叶(额中回BA 8/9)， (B)颞叶(颞中回BA21)， (C)顶叶(顶下小叶BA 40)， (D)前扣带(BA 24)， (E)经内嗅(海马旁回BA 28)。对于每个皮层区域，所示的两个冠状面(CL)表示指定采样区域的推荐吻侧和尾侧界限(灰色舱口)。完整的大脑地图已提交给国家辅助出版服务(nap)。宏观可见的标志，有助于识别冠状位:AC =前连合;Amyg =杏仁核;后杏仁核=后杏仁核;蚂蚁核=丘脑前核;尾状蚁=尾状核前极限;Cerb Ped蚂蚁=脑梗前限; Fornix desc = fornix descending; G P inn = globus pallidus inner segment; Hypo ant = hypothalamus anterior; Hypo post = hypothalamus posterior; Infun = infundibulum; Int Caps ant = internal capsule anterior limit; Lat Vent ant = lateral ventricle anterior limit; Lat Vent Temp ant = lateral ventricle temporal horn anterior; Lent post = lentiform nucleus posterior limit; Mam-Thal Tract = mammillary-thalamic tract; M B = mammillary body; N A = nucleus accumbens; O Tb = olfactory tubercle; Pre Gen = pregeniculate nuclei; Putm ant = putamen anterior limit; Putm post = putamen posterior limit; R N = red nucleus; R N post = red nucleus posterior limit; S N = substantia nigra; S N ant = substantia nigra anterior limit; S N post = substantia nigra posterior limit; Stria Term = stria terminalis; Temp Lobe ant = temporal lobe anterior limit. Thalamic nuclei (not necessarily visible macroscopically); C N = central nucleus; F N = fasicular nucleus; Hab = habenular; L N = lateral nucleus; L P N = lateral posterior nucleus; M N = medial nucleus; P L N = posterolateral nucleus; P M N = posteromedial nucleus.
在五个皮层区域评估LB频率的方案概述表3B.推荐的数值评分系统与CERAD普遍采用的半定量严重程度评分系统略有不同(0，无;1、温和;3、中等;5、严重)。CERAD不对LB频率进行评级。
该财团同意，在小坂的原著的基础上，(6, 11日,44)将病例分为三个主要的子类型表3C根据LB在脑干、边缘和新皮层区域的相对分布。(如果使用cerad类型的严重程度评分，>5 LB/area评分为3[中等严重程度]，则总范围评分为脑干0至2，边缘3至8，新皮层9至15[见表3C]。)这些划分将形成临床病理相关研究的基础，以确定它们是否与临床亚型有关。
影响神经系统的评估。
在可能的情况下，建议在选定的皮层区域收集DLB病例的冷冻脑组织进行生化分析，纹状体可作为另一种选择表4。虽然目前还没有LBs存在的特定化学标记物，但有证据表明DLB的新皮层胆碱能递质活性低于AD。(45-47)这种活性包括胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶。在DLB中也有证据表明纹状体中单胺能神经传递受损[46, 48]以及与抗精神病药物反应相关的多巴胺受体异常。[49]这些神经化学指标可以使用小的(<1g)皮质样本的灰质标准测定法来测量，这些样本是从完整的或切片的半球中取出并冷冻的。对于其他递质分析，包括单胺、代谢物、转运蛋白或受体、mRNA，需要应用严格的冷冻方案，包括“闪速”冷冻和低于-70℃的存储。如果有选择，这是所有神经化学分析的首选方法，尽管对于酶和受体结合，组织冷冻和存储在-20℃可以使用。在可能的情况下，控制材料和AD病例也应包括在分析中。这些数据将为个人或多个中心提供诸如DLB精神和运动症状的神经化学相关性是什么等问题的答案?新皮层中胆碱能活性的大幅降低是DLB的标志吗?，以及胆碱能治疗的应答者能否通过生物化学方法确定?剩余的冷冻组织可以保留用于测量其他指标，如异常磷酸化的tau(通常不像AD中那样存在)［13］)或可能最终适用于DLB诊断或生物学理解的遗传和其他标记。
讨论。
这些诊断标准的制定是基于DLB作为一种具有可辨的病理和临床界限的疾病存在的假设。然而，必须考虑与其他导致痴呆的条件，特别是AD和血管性痴呆的潜在重叠，以及与PD的关系。分子遗传学研究可能有助于描述这些相关疾病的重叠性质。AD和DLB，但不包括PD或没有伴随阿尔茨海默病的“纯LB疾病”，共享脂肪蛋白epsilon 4等位基因频率升高，(30、32)而CYP2D6B等位基因在帕金森病中比例过高[33]和下文[31]但不是AD。脑脊液中特异性抗原的测量，包括过度磷酸化的tau蛋白和多泛素化蛋白，也可能被证明对鉴别诊断有用。
一套包含LB全谱系的临床诊断标准需要包括从运动性帕金森病到痴呆症的不同表现。这种多样化的临床异质性将使这些标准难以在实践中应用。通过认识到DLB可能表现为原发性神经精神综合征，在这种情况下，重要的诊断区别是来自其他原因的痴呆症，特别是AD和VaD，或者它可能在已经诊断为PD的患者中发展。在这种情况下，应该使用“患有痴呆症的PD”一词。建议至少有12个月的“仅运动”症状来定义后一类，这是一个任意选择的时期，以指导临床实践，但可能需要修订的额外信息，可用于临床表型之间的遗传和病理差异。有人可能会认为，原发性DLB的标志性特征将有助于识别那些神经精神障碍与LB病理的皮质进展相关的PD患者。
尽管临床医生更喜欢诊断分类，神经病理学家面对大脑神经退行性变的复杂性往往更喜欢详细的病理表现。提出的神经病理学评估提供了描述性诊断和病理负担的半定量评级。这既可以对DLB进行标准的神经病理学鉴定，也可以根据当地使用的术语进行临床和病理诊断。CERAD方案是系统和可重复分类痴呆症神经病理学相关因素的有益进步，不仅包括AD和VaD，还包括PD。目前，根据联盟标准，与DLB相对应的病例将在CERAD中任意分配到5a类(明确的帕金森病伴LBs)和6类(pd相关变化)。这些新的指南旨在为今后的修订CERAD做出贡献，而不是构成完全独立的病理标准。然而，完整的CERAD方案是一项相当大的工作，不需要完全完成以做出DLB的病理诊断。
提出的临床诊断标准是对早期系统的改进(15、16)同样适用于以神经精神病学表现为主的患者和早期诊断为帕金森病后出现这些症状的患者。许多DLB患者将符合现有的AD临床诊断指南[27]因此应该有资格参加阿尔茨海默症的治疗和研究。我们建议，在临床诊断的AD研究样本中可能纳入DLB病例，无论是在研究设计中，还是在此类研究的数据分析和解释过程中都应考虑在内。还需要准确估计代表性临床和社区人群中DLB的患病率。
DLB联盟成员如下:Larry Altstiel博士，礼来公司中心，印第安纳波利斯;克莱夫巴拉德博士，MRC神经化学病理学单位，纽卡斯尔泰恩，英国;加拿大多伦多大学神经退行性疾病研究中心Catherine Bergeron博士;英国曼彻斯特大学精神病学系主任Alistair Burns教授;英国曼彻斯特大学精神学系简·伯恩博士;Janet Carter博士，精神病学研究所，伦敦，英国;Daniel Collerton先生，英国Bensham综合医院临床心理科;Owen Collins博士，拜耳公司，伦敦，英国;Alan Cross博士，Astra神经科学研究单位，伦敦，英国;Rob de Vos博士，Streeklaboratoria Voor病理，恩斯赫德，荷兰; Dr. Dennis Dickson, Department of Pathology, Albert Einstein College of Medicine, New York, NY; Dr. Lutz Drach, Neurologisches Institut, Frankfurt, Germany; Dr. Sarah Eagger, St. Charles Hospital, London, UK; Professor Jim Edwardson, MRC Neurochemical Pathology Unit, Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Murat Emre, Sandoz Pharma Ltd, Basel, Switzerland; Dr. Andrew Fairbairn, Newcastle City Health NHS Trust, Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Douglas Galasko, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, CA; Dr. Lawrence Hansen, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, CA; Dr. Charles Harrington, Department of Psychiatry, University of Cambridge Clinical School, UK; Dr. Jane Havercroft, Medical Research Council, London, UK; Dr. Paul Ince, MRC Neurochemical Pathology Unit, Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Ernst NH Jansen, Hospital Medisch Spectrum Twente, Enschede, Netherlands; Dr. Evelyn Jaros, Department of Neuropathology, Newcastle General Hospital, UK; Professor Kurt Jellinger, L Boltzmann Institute of Clinical Neurobiology, Vienna, Austria; Professor Amos Korczyn, Department of Neurology, Tel Aviv University, Israel; Professor Kenji Kosaka, Department of Psychiatry, Yokohama City University, Japan; Dr. Shigeki Kuzuhara, Department of Neurology, Mie University School of Medicine, Japan; Dr. Florence Lebert, Centre de la Memoire, Centre Hospitalier Regional et Universitaire de Lille, France; Dr. Chong Lee, Vancouver Hosp & Health Sciences Centre, University of British Columbia, Canada; Dr. Graham Lennox, Department of Neurology, University of Nottingham Medical School, UK; Dr. Paolo Liberini, Division of Pharmacology, Universita degli studi di Brescia, Italy; Dr. Simon Lovestone, Institute of Psychiatry, London, UK; Dr. Jim Lowe, Queens Medical Centre, University of Nottingham, UK; Dr. Elizabeth Marshall, Department of Psychiatry, University of Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Richard Mayeux, Columbia University, New York, NY; Professor Ian McKeith, Department of Old Age Psychiatry, University of Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Rupert McShane, Department of Psychiatry, University of Oxford, UK; Dr. Bruce Miller, Department of Neurology, University of California, Los Angeles, CA; Dr. Suzanne Mirra, Department of Pathology and Laboratory Medicine, VA Medical Center and Emory University School of Medicine, Atlanta, GA (advisory member on behalf of CERAD Neuropathology Task Force); Dr. John O'Brien, Department of Old Age Psychiatry, University of Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Alun Owen, Kings College, London, UK; Professor Elaine Perry, MRC Neurochemical Pathology Unit, Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Robert Perry, Department of Neuropathology, Newcastle General Hospital, UK; Mrs. Margaret Piggott, MRC Neurochemical Pathology Unit, Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Niall Quinn, Institute of Neurology, London, UK; Professor Harvey Sagar, Department of Clinical Neurology, University of Sheffield, UK; Dr. Arjun Sahgal, MRC Neurochemical Pathology Unit, Newcastle upon Tyne, UK; Dr. Tsunao Saitoh, Alzheimer's Disease Research Center, University of California San Diego, CA; Dr. David Salmon, Alzheimer's Disease Research Center, University of California, San Diego, CA; Dr. DJS Sirinathsinghji, Merck Sharp & Dohme, Harlow, UK; Dr. Peter Thompson, Department of Old Age Psychiatry, Bensham General Hospital, UK; Dr. Nora Turjanski, MRC Clinical Sciences Centre, London, UK; Dr. Joanna Ward, The Wellcome Trust, London, UK; Professor Gordon Wilcock, Department of Care of the Elderly, University of Bristol, UK.
致谢
特别感谢IHE管理员Tanya Freeman，她组织了这次会议，并感谢Alison Wright和Maureen Middlemist的秘书支持。
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