观察研究I型脊髓性肌萎缩症和对临床试验的影响
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目的:前瞻性队列研究的临床特征和课程描述I型脊髓性肌萎缩症(SMA-I)。
方法:患者进入3研究地点和与串行临床随访36个月,运动机能,实验室,和电生理学的结果评估。护理干预是由出版标准的指导方针。姑息治疗选项了。
结果:34 54合格受试者SMA-I(63%)登记和50%的完成至少12个月的随访。年龄中位数达到合并后的端点的死亡或需要至少16小时/天的通风支持是13.5个月(四分位范围8.1 - -22.0个月)。营养支持前通风要求的支持。年龄的分布与SMA-I达成合并后的端点是类似的主题有症状出现前3个月和后3个月的年龄(p= 0.58)。有2SMN副本2份,发病率和死亡率超过三份。基线电生理学的措施表示大量的运动神经元的损失。相比之下,受试者SMA-II失去坐在能力(n = 10)有更高的运动机能,运动单元号估计和复合运动动作电位,更长时间的生存,后来时代喂养或通风支持是必需的。的平均利率下降费城儿童医院的婴儿神经肌肉疾病的运动机能测试量表是1.27点/年(95%置信区间0.21 - -2.33,p= 0.02)。
结论:婴儿与SMA-I可以有效地参与和留存在12个月的自然历史的研究,直到大多数达到合并后的端点。这些数据可用于临床试验设计结果。
术语表
- 切意愿=
- 费城儿童医院的婴儿测试神经肌肉疾病;
- CI=
- 置信区间;
- 提出=
- 复合电机动作电位;
- 位差=
- 四分位范围;
- MUNE=
- 运动单位数目估计;
- SMA=
- 脊髓性肌肉萎缩症;
- SMN1 =
- 运动神经元的生存特性
近端脊髓性肌萎缩(SMA)是一种常染色体隐性运动神经元疾病的发病率1:11,000活产。1突变在运动神经元的生存1中,端粒(SMN1SMA)基因的原因。2一个几乎相同的基因,SMN2,港口其实拼接增强突变,限制的外显子7。3这导致数量减少的功能全长SMN蛋白。的SMN2拷贝数临床严重程度负相关。4SMN蛋白功能在一个spliceosomal复杂,RNA加工是非常重要的。5SMA临床连续体,分为4个表型基于最大运动机能实现:I型(SMA-I,发病6个月,nonsitter), II型(SMA-II发病6 - 18个月,西特),第三步型孩子,成年人IV型。6,7之前的自然历史研究表明SMA-I缩短寿命,68%在2年内屈服和82%的4岁。6,7SMA-I进一步分为3组:IA型(或零,在一些报道8),表示在出生时关节挛缩和呼吸道妥协;IB型,出现症状岁之前3个月;和集成电路型,发病后3个月的年龄。9,10最近利用营养和呼吸支持改变了自然历史SMA-I,降低死亡率,大约30%在2岁,大约一半的这些幸存者完全依赖于非侵入式通风。11
这种前瞻性研究旨在描述当前的自然历史SMA-I SMA-I和指导临床试验计划。
方法
这项研究是由儿科神经肌肉为SMA临床研究网络,与临床基地哥伦比亚大学医学中心(纽约),宾夕法尼亚大学(费城儿童医院的)和哈佛大学(波士顿儿童医院)。数据管理和统计分析是由肌肉的生物统计学中心研究小组在罗切斯特大学(纽约)。
整体研究设计和数据对象与SMA类型II和III单独报告。12,13SMA和亚型分类的诊断是由每个网站的首席研究员(水,P.K.,B。D.). Confirmation of theSMN1外显子7/8常见的删除是由使用引物PCR扩增和限制消化的DNA侧翼SMN1和SMN2外显子7,SMN2拷贝数决心如前所述。12只包含纯合缺失患者。
发现病人之后在我们的诊所和新诊断患者登记。所有符合条件的患者提供参与。研究访问计划基线和2、4、6、9、12个月和6个月一次。SMA标准治疗指南出版于2007年被用作提供统一的基础护理研究地点。14本研究的目的,坐在(SMA-II)被定义为能够独立坐> 10秒。允许一个分析功能的基础上,而非SMA类型、主题与II型(n = 45)包括分为IIA,失去了坐(n = 10)的能力,IIB型,保持坐(n = 35)的能力。
人口统计信息包括年龄、性别和种族。SMA历史包括年龄出现症状(通过父母的回忆和验证的医疗记录时可用),年龄在临床诊断,诊断手段(临床印象,分子遗传确认),汽车发展的历史里程碑获得和/或丢失,和SMA的家族病史。其他相关医学和外科历史被捕,注意喂养/营养和呼吸功能,住院治疗,治疗,和药物/补充(没有不允许)。兴趣的主要结果是死亡年龄和年龄到达端点的死亡或需要至少16小时/天的无创通气支持至少14天没有急性可逆疾病或围手术期死亡(作为代理)。10体检发现包括重量、长度/身高、头和胸围,生命体征,运动机能,脊柱侧弯和关节挛缩。测量血清代谢综合面板和完整的血细胞计数在每个研究进行访问。基于每个医院实验室的实验室异常确定正常价值的年龄。
发动机功能测试利用费城儿童医院的婴儿测试神经肌肉疾病(切意愿),验证16-item, 64分制证明是可靠的和敏感为SMA-I随时间变化。15,16切的意愿进行与SMA-I所有科目,相比之下,5与SMA-II科目。发动机功能测试是由临床评估后每年重新建立会话训练和可靠性和可靠性。12
电生理学的测量,复合运动动作电位城市规划机构(CMAP)和运动单位数目估计(MUNE,多点方法),获得如前所述。12
标准协议的审批、登记和病人同意。
所有的参与者提供个别机构审查委员会批准的书面知情同意参与的网站。
统计分析。
为了分析、主题与SMA-I分为类型IB和IC,归类为“最近”,如果3个月内登记的诊断或“慢性”,如果超出3个月。死亡年龄和年龄的分布达到合并后的端点的死亡或需要至少16小时/天的无创通气支持至少2周使用kaplan meier曲线描述。年龄的分布达到合并后的端点之间的比较对象IB型和类型IC,男孩和女孩,2和3SMN2使用log-rank测试副本。随时间变化的平均速度(斜率)切意愿得分估计使用mixed-effects线性回归模型与随机的山坡和拦截。之间的平均斜率比较受试者最近诊断和慢性SMA-I,以及与IB型和IC型主题之间,通过添加子组变量及其与时间的交互mixed-effects模型和交互项的检测意义。电生理学的变量的分布城市规划机构(CMAP和MUNE)在基线比较不同亚组之间(IB型vs类型集成电路;最近诊断与慢性SMA-I)使用Wilcoxon等级和测试。SMA-I科目与2和3的副本SMN2比较关于基线变量使用Wilcoxon等级和测试或χ吗2测试,适当的。Fisher精确测试是用来比较SMA-I和SMA-II子组受试者实验室异常值的百分比。
结果
列出所有年龄。描述性的结果几个变量表示为中位数和四分位范围(差)。七十九例(34 SMA-I 45 SMA-II)为2005年5月到2009年4月。基线特点进行了总结表1和纵向数据进行了总结表2。图e 1(上可用半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org)描述症状出现年龄和时间之间的关系与SMA-I症状出现和招生对象,并表明类型的支持性护理在基线。营养支持(鼻胃管或胃造口术管;中位数8.0,差6-13)早些时候发起了大约3个月比通风支持(无创通气或插管导致气管造口术;中位数11.0,差5-19)。在基线,所有受试者SMA-I 12个月以上需要喂食或组合和通风的支持,和14个16 +小时/天的通风要求支持(11与上下两层的正压通气的面具,3与气管造口术)。为整个SMA-I队列,出现症状的年龄(平均3.0,差2 - 4)大约是3个月前诊断年龄(平均6.0,差4 - 7)和间隔从诊断到招生(中位数9.0范围0.3 -252)反映了包括许多慢性病人。
死亡率和结合端点数据了图1和通风数据详细的支持表1。随访中死亡9个科目SMA-I: 6 IB型和3型IC。死因是急性肺部感染(n = 6),气道阻塞(n = 2),而心搏徐缓的逮捕(n = 1)。在年龄中位数达到合并后的端点与SMA-I主题是13.5(差8.1—-22.0)。这个分布按性别之间没有显著性差异(p= 0.19)或SMA-I亚型(图1 b,p= 0.58):端点相结合的对象年龄中位数IB型是11.9(差7.0 - -22.0)和主题型IC为13.6 (IQR 8.8 - -20.1)。SMN2拷贝数数据获得在31个34的主题和总结表1。九个学科有一个SMN2的拷贝数3;没有死亡,4需要16 +小时的通风过程中至少2周。年龄达到结合端点的分布不同SMN2拷贝数(图1 c,p= 0.002):端点相结合的对象年龄中位数为2SMN副本2份为10.5 (IQR 8.1 - -13.6),但25百分位是22.0的3SMN2份(没有足够的事件发生,允许年龄中位数估计)。
运动机能的意愿了表1。切意愿得分没有显著差异在基线是否营养支持是必需的,而年龄是老和分数显著降低营养和通风需要支持(表e 1)。十七岁受试者SMA-I(4最近13慢性)评估至少2次使用切意愿(图2通过参观学习,图依照年龄)。随时间变化的平均速度在砍意愿总体−1.27分/年(95%可信区间[CI]−2.33−0.21,p= 0.02)。平均变化率是相似的(p= 0.90)最近诊断小组(−1.24点/年,95% CI 2.39−−0.09,p= 0.03)和慢性组(−1.07点/年,95% CI−3.53至1.39,p= 0.39)。平均下降略差类型IB课程(−1.83点/年,95%可信区间3.35−−0.32,p= 0.02)比在类型IC科目(−0.83点/年,95% CI−2.18至0.52,p= 0.22),但组平均变化率的差异不显著(p= 0.32)。
的54 SMA-I筛选合格的受试者,34(63%)登记,与平均1.20主题SMA-I筛选/月和0.74中受试者中每月3研究网站。总体而言,50%的受试者SMA-I和84%的受试者SMA-II完成至少12个月的随访。那些生活的人数至少12个月后,5 25(20%)完成了所有6计划研究访问和15 25(60%)完成了至少4 6访问的最初12个月。错过了访问被归因于疾病,手术,和旅行的困难。尽早撤离发生在16 34受试者(47%):9,因为死亡(所有在头12个月)和7其他原因(1)疾病,2不合规,2参加治疗的一项研究中,护理人员1时间限制,1撤回同意)。
研究过程是耐受性良好。34的不良事件,据报道,65%的人肺相关系统(3)呼吸道合胞体病毒,21%肠胃问题,6%是围手术期。都是决心与疾病进展或安排住院手术或测试;没有归因于研究评估或旅游研究网站。没有确定主要心脏事件。研究访问的时间大约是4小时,包括减免。
大多数实验室值在正常范围或略超过正常的范围(丙氨酸转氨酶、血红蛋白、肌酐、葡萄糖;表依照)。
提出和MUNE反应获得的基线访问20 34受试者SMA-I(59%)和被省略,否则在父母的请求。尺骨提出振幅(值= 300μV, 41 - 1100μV)和MUNE(中位数5范围队)反应大大降低相对于参考数据的下限正常婴儿从新生儿到2岁(提出:1800 - 5000μV;MUNE: 100 - 250)。规范性提出值上升与发展停滞不前的状况在成人水平之前,第一个十年的结束。横断面MUNE规范已报告在婴儿和一些年龄段,尽管MUNE值在正常发展的轨迹还没有绘制。17之间没有明显的差异提出和MUNE最近诊断和慢性SMA-I子组(提出:p= 0.80;MUNE:p= 0.97),也没有显著差异提出IB型和IC型之间的子组(p= 0.35),但MUNE值类型的IC群往往高于IB型子群(p= 0.04,表1)。
讨论
我们已经证明,一个前瞻性纵向SMA-I自然历史的研究可以有效地执行3临床基地之一。我们发现受试者IB型和IC型表现同样关于合并后的端点。需要胃造口术管位置和无创通气在这些SMA-I子组没有明显不同。因此,明智的做法是同时包含子组在临床试验中,使用时间到达端点作为主要结果变量相结合,似乎是没有利用分层随机化的子群或统计分析。在不同的研究中,时间SMA-I患者合并后的端点之间没有差别只接收支持营养保健和积极的呼吸支持。18
为目的的临床试验计划,我们的数据表明,的概率达到12个月岁(即合并后的端点。6 - 9个月的试验后,参与)大约是50%。每组的样本量63例(126)2组试验需要提供80%功率检测相对大群差异50% vs 75%关于风平浪静生存到达端点(不)合并后,相应的风险比为0.42,使用生存率较和5%的显著性水平(2-tailed),假设10%的辍学率。额外6个月的随访中到达端点结合的概率将增加大约65%,可能使检测更小的治疗效果,但必须考虑辍学的风险增加样本容量规划的长期随访。
的运动状态,切意愿总分,拒绝与SMA-I受试者的随着时间的推移,但平均下降率没有明显不同之间的IB型和IC型主题或最近诊断和慢性子组。
尽管先进的切除神经疾病、提出和MUNE可以在大部分的受试者基线获得在这个队列。然而,提出振幅被类似的跨组患者SMA-I,因此更少的信息,可能因为他们非常低的基线评估。基线MUNE,然而,虽然仍很低,相对较高的类型IC的IB子群类型。提出振幅和MUNE从远端尺神经可以作为有用的标记在早期阶段试验中如果一个干预导致一些拯救运动神经元,加速恶化,或促进抵押品神经移植。然而,没有改变这些措施并不一定表明缺乏受益,因为他们不能反映运动神经元控制球池或呼吸功能和可能有限,因为非常先进的去神经。
SMN2拷贝数与疾病的严重程度和时间到达端点在我们群相结合。限制了临床试验受试者的拷贝数2将产生更多的参与者到达端点相结合;然而,这可能会使招聘更困难。似乎有用,然而,分层SMN2拷贝数参与未来的随机化试验。
丙氨酸转氨酶升高的研究结果可能反映了肌肉萎缩(肌酸激酶水平没有评估,但已报告在SMA升高19)。降低血清碳酸氢可能反映了一个潜在的代谢性酸中毒,如前面描述的那样。20.降低血清肌酐值反映肌肉量减少;这些往往更频繁地发生在受试者SMA-II SMA-I患者比p= 0.08)。血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C的使用可能比血清肌酐评估肾功能。随机血糖水平异常降低或升高8 26科目SMA-I(30.8%)和43科目SMA-II 23 (53.5%)。次于和高血糖密切监测,特别是在疾病或围手术期的时间,已经证明。21
限制的解释这些数据包括样本量相对较小,不完整的保留,最近诊断和更多慢性科目的混合物。后者(20 34,59%)更可能是温和的疾病和长期生存。尽管所有科目包括与SMA,关注最近诊断组可能给出一个清晰的自然历史SMA-I使用当代支持选项。
患者SMA-I可以有效地进入了一个纵向研究。主题应参加试验诊断后不久,岁前8个月,大约一半的受试者已经需要喂养的支持。入学后1月内诊断是可行的,但将是一个挑战。受试者容忍广泛的测试和适当的休息时间。保留与SMA-I变量为研究对象,因病错过了许多研究访问。研究访问的频率是有挑战性对许多科目SMA-I和他们的父母。为了最大化保留,研究访问应该最小化;使用远程评估代替一些研究应考虑访问。多个与肺病相关的不良事件和次要的实验室异常应该是预期的干预研究。SMN2个拷贝数作为预测生物标志物可能有用的分层,相比SMA-I亚型(IB和IC)。复合端点的死亡或需要至少16小时/天的无创通气支持至少2周准确地抓住了里程碑的持续呼吸衰竭、死亡的代理。砍意愿可能会成为一个有用的辅助测量结果。
作者的贡献
芬克尔博士的贡献包括起草/修改的手稿内容,研究和设计概念,分析和解释数据,采集的数据,研究监督或协调,获得资金。麦克德莫特博士的贡献包括起草/修订手稿的内容和数据分析或解释。考夫曼博士的贡献包括起草/修改的手稿内容、研究或设计概念,分析或解释的数据,采集的数据,研究监督或协调,获得资金。博士结束之后的贡献包括起草/修订手稿内容,研究或设计概念,采集的数据,研究监督或协调,和获得资金。钟博士的贡献包括修改手稿的内容和数据采集。Sproule博士的贡献包括起草/修改的手稿内容,研究概念或设计、分析、解释数据,采集的数据,研究监督和协调。康博士的贡献包括数据采集和修订手稿的内容。博士福利的贡献包括审查/修改的手稿和数据采集。杨医生的贡献包括审查/修改的手稿和数据采集。威廉·马顿斯的贡献包括修改的手稿内容,分析或解释的数据,和数据采集。 Dr. Oskoui's contributions include revising the manuscript for content and data acquisition. Allan Glanzman's contributions include review/revision of the manuscript and data acquisition. Jean Flickinger's contributions include drafting/revising the manuscript for content and data acquisition. Jacqueline Montes' contributions include drafting/revising the manuscript for content, study concept or design, analysis or interpretation of data, acquisition of data, and study supervision or coordination. Sally Dunaway's contributions include revising the manuscript for content and data acquisition. Jessica O’Hagen's contributions include revising the manuscript for content, data acquisition, and study supervision or coordination. Janet Quigley's contributions include review/revision of the manuscript and data acquisition. Susan Riley's contributions include review/revision of the manuscript and data acquisition. Maryjane Benton's contributions include review/revision of the manuscript, analysis or interpretation of data, data acquisition, and study supervision or coordination. Patricia Ryan's contributions include revising the manuscript for content and data acquisition. Megan Montgomery's contributions include review/revision of the manuscript for content, data acquisition, and study supervision or coordination. Jonathan Marra's contributions include review/revision of the manuscript and data acquisition. Dr. Gooch's contributions include drafting/revising the manuscript for content, study concept or design, acquisition of data, and study supervision or coordination. Dr. De Vivo's contributions include drafting/revising the manuscript for content, study concept or design, analysis or interpretation of data, acquisition of data, study supervision or coordination, and obtaining funding.
研究资金
本研究由SMA基金会赞助(纽约)通过资金小儿神经肌肉临床研究网络。提供了额外的临床研究支持通过CTSA目前1 NIH UL1 RR024134(费城儿童医院的),CTSA目前国家卫生研究院1 UL1 RR024156 NSADA K12的程序(哥伦比亚大学),和国家卫生研究院1 UL1 RR025755从国家研究资源中心,国家卫生研究院,哈佛催化剂临床与转化科学中心(哈佛催化剂)。
信息披露
r·芬克尔担任数据和安全监测委员会(DSMB)成员审判由Sarepta疗法和现在是一个DSMB scAAV9基因治疗临床试验在全国儿童医院,是DuchenneConnect顾问团,SMA的家庭,SMA-REACH, PTC疗法,Inc .,伊希斯制药、公司;已经收到诺华和罗氏的谢礼,受到旅游讲座费用不是由行业;的编辑委员会神经肌肉疾病和神经肌肉疾病杂志;接收从伊希斯制药研究支持,Inc ., PTC疗法,Inc .(07 - 016的研究中,网站π)Santhera制药(杜乡的提洛岛研究医学网站π),美国国立卫生研究院(5 r21-ns058926(π)U54 AR0526446-03(共同),1 U54 NS065712-01[共同]),RO1-AR056973(共同)),SMA基金会(PNCR SMA网络站点π),肌肉萎缩症协会Genzyme公司和协会腓骨肌萎缩;和他的配偶的编辑委员会关节炎研究和治疗持有,并收到了大量的专利许可费用与t细胞激活和艾滋病毒,并接收从盖茨基金会研究支持,默克公司Serono,美国国立卫生研究院在t细胞活化,艾滋病毒,基因组学少年关节炎。m·麦克德莫特作为DSMB成员试验由伊希斯制药、Idec, Inc ., ALS协会/ FDA和肌肉萎缩症协会。他的编辑委员会运动障碍,纽约州卫生部的顾问,梯瓦制药产业,有限公司Synosia, Inc . Smith &侄子,Inc . Impax制药、Bioness, Inc .和Asubio制药,Inc .)他收到研究迈克尔·j·福克斯基金会的支持下,脊髓性肌肉萎缩症基金会,肌肉萎缩症协会,美国牙科协会,美国食品药品监督管理局,国家卫生研究院。p·考夫曼报告没有披露相关的手稿。b .结束之后收到现时的出版版税和咨询费伊希斯制药、诊断,Guidepoint全球咨询、伊斯顿Associates去年Clearview医疗合作伙伴和格理集团。他已经收到了从美国神经病学学会谢礼,肌肉萎缩症协会。半岛投注体育官网他已经收到了研究PTC的支持疗法,伊希斯制药、NIH / NIAMS 2 p01ns - 40828 - 6 - a11, NIH /国家神经疾病和中风研究所(研究所)1 u10ns077269;NIH / NIAMS 1 r01ar060850、SMA基金会、肌肉萎缩症协会,为SMA和Slaney家庭基金。他在编辑的董事会半岛投注体育官网和小儿神经学半岛投注体育官网。w·钟报告没有披露相关的手稿。d . Sproule接收从PTC疗法研究经费,SMA基金会和NINDS-sponsored神经科学学术发展奖(K12 NS01698)。p .康接到伊希斯药品和各种旅游资金非营利实体在研究期间。他之前担任求偶场偶尔顾问咨询、格理集团,和Leerink斯万,所有商业咨询公司。他已经收到了酬金为格兰特评论非营利实体和联邦政府机构。他以前总法医进行咨询,明斯基&大亨和目前的联邦政府机构。他进行肌电图(15%的努力)。康博士接受谢礼担任军官的马萨诸塞州医疗社会,非营利实体,接到其他非营利实体偶尔的谢礼。他已经收到了赔偿Oakstone出版和施普林格,两个商业出版公司。 Dr. Kang receives research support from the NIH and the Muscular Dystrophy Association, and previously received research support from Harvard University and Boston Children's Hospital. His spouse receives research support from the NIH and Boston Children's Hospital, and receives royalties from a gene therapy patent. A. Foley receives research support from the Muscular Dystrophy Campaign (UK). M. Yang and W. Martens report no disclosures relevant to the manuscript. M. Oskoui received research support from the Public Health Agency of Canada, project RT736230, for 2 years and the Spinal Muscular Atrophy Foundation (2004–2007, fellowship). Dr. Oskoui receives research support from SickKids Foundation–CIHR over 3 years. Dr. Oskoui is a Clinician Research Scholar of the Fonds de recherche du Québec–Santé (FRQS). A. Glanzman received funding for travel and training from GlaxoSmithKline, PTC Therapeutics, and Eli Lilly, and receives research support from the SMA Foundation. J. Flickinger reports no disclosures relevant to the manuscript. J. Montes is a consultant for Isis Pharmaceuticals Inc. and is funded in part by Department of Defense grant USAMRAA 09131005. S. Dunaway is funded in part by Department of Defense grant USAMRAA 09131005. J. O'Hagen and J. Quigley report no disclosures relevant to the manuscript. S. Riley received honoraria from the SMA Foundation for speaking at an SMA/Scoliosis conference at the Children's Hospital of Philadelphia. M. Benton, P. Ryan, M. Montgomery, and J. Marra report no disclosures relevant to the manuscript. C. Gooch is a consultant for NeuralStem, a medical advisory board member of the GBS/CIDP Foundation International, and an employee of the FDA. He is an editorial board member of the临床神经肌肉疾病杂志》上和半岛投注体育官网(美国神经病学学会杂志》上)。半岛投注体育官网他收到旅行资金从美国国立卫生研究院主席DSMB(丙种球蛋白在自主神经病变)。d . De体内是科学顾问委员会科琳吉布林基金会SMA基金会,Canavan基金会,小儿神经疾病协会儿童的里程碑,将基金会Glut1缺乏基础,伊希斯药品。他已经收到了补偿作为顾问伊希斯制药和Ultragenyx制药有限公司德博士体内接收来自国家卫生研究院研究支持/研究所和研究所,国防部,SMA基金会,科琳吉布林基金会儿童里程碑,Glut1缺乏基础,将基础。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢参与本研究的患者和他们的父母,没有他们,这一努力是不会成功的。脊髓性肌肉萎缩症基金会的慷慨支持PNCR使这成为可能,建议从罗兰Eng,凯伦·陈辛西娅·乔伊斯,土卫四小林已经特别有用。作者感谢拉比欧德特。塔维(Erica桑伯恩,杰森·卡拉乔洛,冰雹巴特勒,克里斯汀·安妮,伊丽莎白·鲁贝嘉莉欧文和便雅悯古为本研究的贡献。
脚注
所有作者的小儿神经肌肉临床研究网络对脊髓性肌肉萎缩症和肌肉研究小组的成员。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2013年7月10日。
- 接受的最终形式5月23日,2014年。
- ©2014美国神经病学学会的半岛投注体育官网
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