文摘
摘要目的:Interferon-β(IFN-β)已经被证明可以减少复发率在多发性硬化;然而,临床反应似乎个体之间的不同。早期MRI可以用来识别患者对治疗的反应不佳?
方法:系统回顾研究微分治疗反应和临床端点定义为一组反应或nonresponders IFN-β。整合技术被用来在适当的地方结合研究结果。
结果:不良反应的患者MRI证据IFN-β治疗≥2定义的新hyperintense T2病灶钆增强病变或新的风险明显增加未来的复发和进展所定义的规模扩大残疾状况。似乎有一个糟糕的结果的风险增加16年治疗后开始的,最初对治疗的反应不佳。之前的证据表明这并非如此在安慰剂的临床试验。
结论:对那些病人开始IFN-β、早期MRI在6到24个月后开始治疗,有可能提供重要的信息咨询患者未来治疗失败的可能性。这可以告知治疗决策前临床复发或病情加重。
术语表
- 低温暗物质搜寻组=
- 临床上明确多发性硬化症;
- CI=
- 置信区间;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- IFN-β=
- interferon-β;
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- 多发性硬化症;
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- 多发性硬化功能复合材料;
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- 中和抗体;
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- 优势比
Interferon-β(IFN-β)准备的主要治疗复发缓和多发性硬化症(MS)。他们总体复发率降低大约30%1,- - - - - -,6和延迟发展为临床明确女士(CDMS)在临床孤立综合征(CIS)。7,- - - - - -,9IFN-β患者具有较高的概率减少活跃在MRI T2病灶;然而,少数病人显示T2损伤的增加。10,11这意味着2子组的存在:一个相对较大的应答器组和一个较小的nonresponder组。IFN-β相比,醋酸glatiramer的数据是不太清楚。将使治疗早期识别nonresponders升级之前固定的发展障碍。
问题时检查MRI作为临床结果的代理是缺乏标准化研究。归纳结果,MRI的时机和随访期间必须标准化。研究使用MRI检查有效性在许多方面不同:核磁共振成像序列,一个贫穷的定义回应IFN-β,临床结果(扩大残疾状态量表(eds)评分和复发率),和后续的持续时间。
据我们所知,没有尝试整合IFN-β准备单独的临床试验的结果。1,- - - - - -,9最近的一项研究调查了MRI与复发之间的关系,但这包括各种治疗和只有一个结果。12在这项研究中,我们调查了各种核磁共振结果措施相关的常规临床实践和这些是否能预测高危患者治疗失败。
方法
搜索策略。
2013年5月21日,PubMed搜索使用的术语“磁共振成像和干扰素”;1560结果,其中抽象和/或文章单独搜索。文章发表在2000年和2013年之间被认为是包含。此外,该领域的领导人被问及他们是否意识到任何合适的抽象或其他文章。研究被认为如果他们包括独联体或CDMS患者,治疗一个患者IFN-β准备(s),都有一个明确的协议,包括间隔MRI和随访患者至少18个月。研究包括如果他们分离患者接受治疗反应和nonresponders /不良反应者,与临床结果的清晰定义的措施(如复发率或持续增加eds分数)。
一项研究被排除在外,因为它包括病人用药和/或糖皮质激素除了Avonex。13几篇文章提供数据在多个核磁共振的结果,14,- - - - - -,16在这些情况下,所有的结果都被记录下来。包括文章的细节表。
分析。
并不是所有结果汇集因为研究之间的差异;这是讨论的结果部分。整合技术应用,RevMan 5.1 (Cochrane协作)使用。一个通用的逆与随机方差模型使用。异质性是评估使用我2。整体优势比(或)和95%可信区间(CI)计算每个MRI检查数学预测指标。分别分析每个核磁共振结果测量检查。
结果
MRI预测短期临床结果(< 5年)。
Unenhanced扫描。
不同的研究使用不同数量的新的t2加权损伤作为一个结果测量,和一些研究多个核磁共振成像参数的信息。
四个研究了信息的结果患者≥1 t2加权MRI病灶。14,- - - - - -,17一个检查MRI在预测的角色转换从CIS的探测器。15≥1新的T2损伤患者在6个月没有增加的风险的探测器在18个月(或1.17,95%可信区间0.37 - -3.70)。其他3研究检查了患者的探测器。一个警察在检查磁共振活动和复发之间的关系。14这演示了一个明显的风险增加那些≥1新T2病灶1年至少2复发在一个平均4.3年的随访(或2.8,95%可信区间1.1 - -7.3)。14
这两项研究检查≥1新的核磁共振T2损伤之间的关系在1年和eds进展2年16,17发现了一个显著增加或进展的那些新MRI病灶(表)。从这些研究结果时使用整合方法相结合,整体效果是不重要的(或4.00,95% CI 0.27 - -59.83)高异质性(我2= 96%)反映了广泛的95%可信区间的研究16和2的结果之间的显著差异研究(图1)。
两项研究15,16提供患者信息结果≥2个新的区间MRI t2加权病变。虽然使用的核磁共振计时和临床结果不同(进展从CIS女士与MRI在6个月15vs进展与MRI在eds≥1点1年16),他们都表现出显著的或治疗反应差与核磁共振相关活动(ref。15:95%可信区间2.4 - -9.84或4.86;ref。16:21.2,95% CI 8.8 - -51.1) (表)。鉴于这些研究结果之间的差异,结果没有结合。
只有一项研究提供的信息或患者的治疗反应不佳的≥3新的t2加权病变在单个扫描;这给了一个或eds进展为29.8 (95% CI 12.5 - -70.8)。16在患者的一篇文章描述为nonresponders汇集年1和2的基础上MRI结果(nonresponders定义为≥3新T2病灶汇集年1和2 MRI),10nonresponders eds的变化要大得多(意味着eds改变0.78 vs 0.03,p= 0.05)和多发性硬化症功能性复合(所有)(−0.30 vs 0.12,p= 0.03)成绩2年。10
Gadolinium-enhanced扫描。
三项研究14,15,18提供数据≥1钆增强患者病变的结果。一个进程从CIS CDMS用于18个月来定义一个贫穷的结果15;患者≥1钆增强病变MRI在6个月的风险没有显著增加的探测器(或1.58,95%可信区间0.62 - -4.04)。15其余2≥1的存在之间的关系研究钆增强病变MRI在1年和≥2复发在后续期间的4.314或518年。这些研究显示出显著增加或有复发的活跃的MRI集团(ref。14:95%可信区间1.3 - -10.2或3.6;ref。18:7.9,95% CI 2.2 - -28.7)。这些结果相结合时,这给了一个整体或为5.10 (95% CI 1.98 - -13.14,p与没有之间的异质性(= 0.0007)我2= 0%)(图2)。
两项研究15,19提供数据的结果患者MRI钆增强病变≥2。一项研究15检查进展从CIS的探测器,而≥1的其他用eds增加点。19有一个明显的风险增加的探测器在18个月(或4.03,95%可信区间1.9 - -8.57)或eds进展2年(或8.3,95%可信区间3.1 - -21.9)nonresponder组。因为不同的临床研究人群和结果评价,这些结果并不总和。在进一步的研究中,当病人被描述为nonresponders汇集年1和2的基础上MRI扫描结果钆增强病变(nonresponders定义为≥2汇集年1和2扫描结果),10nonresponders在eds得分显著增加2年(平均0.79 vs 0.01,p= 0.07),也显著减少所有评分(−0.30 vs 0.11,p= 0.04)。10
结合T2和gadolinium-enhanced病变。
两个研究结合MRI措施nonresponse的疾病活动成一个单一的测量。20.,21一项研究20.演示了一个重要的关系≥1新的T2损伤和/或≥1钆增强病变在6个月,复发和≥1 (p= 0.01),但没有进展(eds的增加≥1点持续6个月)(p在2年= 0.5)。20.第二项研究21证明了新/扩大T2病灶的存在和/或新钆增强病变12个月(即没有临床疾病的活动。,没有复发或进步的残疾)的证据不是与复发有关(或1.5,95%可信区间0.7 - -3.4,p= 0.3)或进展(如上所述)定义(或2.3,95%可信区间0.9 - -4.4)3年。21然而,当在12个月内复发被添加作为额外的预测,有一个在未来的风险显著增加复发(或8.3,95%可信区间2.9 - -28.9,p< 0.0001)和进展(或4.4,95%可信区间1.6 - -12.5,p= 0.004)。21
MRI长期临床结果的预测因子(> 5年)。
患者的长期随访结果关键IFN-β试验最近变得可用。单一的分析试图定义病人急救员或nonresponders之前检查长期结果根据这个范例。22通过定义疾病早期MRI活动作为新T2损伤钆增强病变或≥2≥3汇集年1和2核磁共振,早期MRI疾病活动可以为那些接受IFN-β预测长期的结果。22而新的T2病灶患者没有明显增加的或最糟糕的四分位数eds (eds得分中值8.0)在15年(或2.89,95%可信区间0.88 - -9.54,p= 0.080),钆增强病变患者(或8.96,95%可信区间2.53 - -31.65,p< 0.001)。22
临床预测临床结果。
有相对较少的出版物使用临床标准定义IFN-βnonresponder小组,然后检查长期结果,尽管这是在未经处理的自然历史的群组研究中进行调查。23同样,长期结果IFN-β-treated组与未经治疗的患者相比,但是没有详细的研究治疗的预测因素的结果。24
一项研究中,研究相对短期的结果在2年,复发的数量用于年1和2来定义一个nonresponder组。10那些≥2 2年复发了更大的改变在eds (1.02 vs−0.13,p< 0.01)和所有(−0.27 vs 0.15,p在2年随访= 0.01)。10同样,MRI在12个月活动和复发患者有显著增加的机会进一步复发和进展在3年21;然而,分析所有患者复发不管MRI地位没有执行。
一项研究调查了15年的临床结果显示那些接受IFN-β的早期临床结果。222≥复发患者在治疗的前2年有显著增加的几率在最糟糕的eds四分位数在15年的随访(或4.44,95%可信区间1.43 - -13.85,p= 0.010)。进一步研究16年的结果从一个原始IFN-β试验表明,研究(即。,实际年0 - 2)eds变化(p< 0.0001)和复发率(p= 0.025)与贫穷有关结果在16年逻辑回归模型(可怜的结果定义为eds得分6.0或次要进步MS)的发展。25然而,必须指出复发率没有预测长期认知的结果,但实际eds改变了(p在线性回归模型)= 0.007。25
讨论
整个消息从这些数据很明确:早期MRI活动似乎在那些接受IFN-β后来预测更糟的结果。早期MRI变化的能力来预测后临床结果似乎随着数量的增加新的T2损伤和钆增强的存在。除了这些变化的相关性疾病活动,评定等级的准确性可能在这些发现也有作用。钆增强病变准确性显著提高当寻找而不是新的T2病灶26;与图像分析软件相比,一致性相关高钆增强病变(0.8 - -0.96),中间为新的T2病灶(0.6 - -0.8),和很穷(0.0 - -0.14)扩大病变。26
进一步提高预测能力的可能的解释gadolinium-enhanced病变相比,新的T2病灶是核磁共振T2病灶之间的时期可以开发基线的毕业典礼IFN-β疗法(实际上在它生效),而新病灶增强后钆政府必须在相对较短的时间内已经开发出治疗前的MRI表现。因此,新的T2损伤并不仅仅代表IFN-β疾病活动,可能稀释MRI结果的预测能力。也许对那些病人展示新的T2病灶MRI在6个月,第二个治疗MRI表现在12个月检查新的T2病灶,某些治疗发展将有利于提高诊断确定关于nonresponders从而防止病人中断IFN-β不必要。
总体而言,24.1%(范围3.0% - -49.3%)的患者被定义为不良反应或nonresponders根据每篇文章中使用的定义。虽然有相当程度的异质性在定义使用,正如上面所讨论的,事实上,大约四分之一的病人接受IFN-β注定要经历持续的疾病活动在第一个两年。
为什么有些病人不能应对IFN-β治疗是知之甚少。到目前为止,没有生物标志物可以预测个体患者的治疗反应,27尽管有前景的结果已报告关于在外周血基因转录谱。28最近表明,结合病变MRI上1年,复发1年能够完全预测eds恶化在2年。17
中和抗体(小伙子)可能会反应不佳的只占少数。29日首先,小伙子倾向于发展与IFN-β12到18个月的治疗后22;因此,很难将他们的存在与早期(即。,6个月后)变化对核磁共振。最近的一项研究调查患者的长期结果IFN-β无法证明小伙子的存在和病变的形成之间的关系2年。22,27同样,当IFN-β反应的分子标记进行检测时,发现27没有85年的15个病人归类为不良反应者的基础上≥3新病变6个月的家伙。实际上,在这项研究中,一个病人发达小伙子后前6个月的治疗没有任何新的病变MRI在这个时间。27
似乎有一个重要区别那些接受IFN-β和那些接受安慰剂。MRI病灶之间的关系和长期结果接受IFN-β似乎更强的患者比服用安慰剂的病人。在病人安慰剂的临床试验,两种钆增强病变早期之间的关系(或1.79,95%可信区间0.62 - -5.16,p= 0.284)和早期复发(或1.53,95%可信区间0.56 - -4.19,p= 0.408)和贫困残疾的结果在15年没有被观察到。22这也是在研究随访较短,10应答器之间的差异在临床结果和nonresponder团体IFN-β是重要的,但不是安慰剂,手臂。
我们没有一个明确的解释观察,这表明患者的不良预后interferon-dependent新的病变而接受IFN-β治疗。这是为什么呢?一种可能性是,有变异的免疫发病机制临床试验中的人口和IFN-β治疗标识一组不同的致病机制。需要进一步的研究来探索这种可能性。安慰剂对照研究结果表明,然而,可怜的结果是不完全归因于普通MRI病变的预测价值。27
核磁共振是一个现成的调查工具对于大多数神经学家,在通知个别治疗决策中的作用。这项研究表明,那些开发新的MRI病灶IFN-β两年内开始治疗的风险明显高于未来的复发和/或eds恶化。反过来,赋予的治疗效益IFN-β集中在那些没有MRI活动性疾病的证据。我们的分析表明,这些患者可以被识别后6到12个月的治疗。随着可用的治疗技能的增加,我们的决策过程变得更加复杂,和预测信息,如新MRI病灶必须被考虑。
从上面的证据作为一个实际的结论,我们建议女士患者正在接受IFN-β治疗应该有6到12个月随访MRI到他们的治疗。患者不良反应的基础上他们的核磁共振可以切换到一个不同的一线治疗,或升级到二线治疗。然而,目前,监管当局在某些地区不支持二线的起始疾病修饰治疗的基础上单独放射治疗失败。持续的疾病患者的最佳治疗策略活动尽管IFN-β不清楚因为激进的疾病和贫穷回应IFN-β可能是负责任的。随着证据,可能放射结果在未来用于定义“疾病活动自由”状态,而不是等待临床复发。
作者的贡献
进食,R.R., and G.G. conceived the idea of this work. R.D. and R.R. performed the literature search with input from all other authors. R.D. performed the mathematical analysis and produced the first draft of the manuscript. All authors provided important input into the final manuscript.
研究资金
这项工作没有得到具体的资金。多布森博士是由一个英国神经学家协会/学会女士英国临床研究奖学金。教授Giovannoni收到格兰特MRC的支持,国家社会女士,女士大不列颠及北爱尔兰的社会,AIMS2CURE,罗安慈善信托。主要是由博士HEFCE临床高级讲师职务和接收来自英国巴兹和伦敦慈善和诺华公司的支持。
信息披露
r·多布森报告没有披露。r . Rudick已收取咨询或在过去的3年从Idec, Genzyme,诺华制药和辉瑞和惠氏。b·特纳报告没有披露。k主要收到生原体研究支持Idec执行核磁共振分析BG-12的2 b阶段试验。他已经收到了从默克公司Serono谢礼,诺华公司和赛诺菲-安万特。g . Giovannoni获得科研资助支持Bayer-Schering医疗、Idec,瓦制药公司,默克公司Serono,梅尔兹,诺华,Teva,赛诺菲-安万特。G.G.已收到个人赔偿参与顾问委员会与临床试验设计、试验指导委员会,和数据和安全监测委员会从Bayer-Schering医疗、Idec,卫材,锐气,Fiveprime, Genzyme,基因泰克,葛兰素史克,铁木,默克公司Serono,诺华,辉瑞、罗氏公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)合成纤维BV, Teva, UCB制药和顶点配药学的。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2013年6月12日。
- 接受的最终形式2013年10月2日。
- ©2014美国神经病学学会的半岛投注体育官网
