文摘
成对丘脑核灰质(GM)结构两侧的第三脑室皮质激活中扮演主要的角色,感觉信息转发给更高的皮质中心影响认知。多发性硬化(MS)是一种免疫介导的疾病的人类中枢神经系统影响白质(WM)和通用汽车。大量临床观察以及最近neuropathologic神经成像研究已经清楚地表明丘脑的广泛参与,基底神经节,患者大脑皮层女士现代核磁共振技术允许可视化通用病变和测量的萎缩。这些当代的方法从根本上改变了我们的理解的病理生理的性质证据证实了争用,通用汽车受伤女士可以在最早的阶段发现MS,这铁沉积和深灰色细胞核萎缩与炎症的大小密切相关。广泛参与通用汽车,尤其是丘脑,与广泛的临床表现包括认知能力下降,电机赤字,疲劳,痛苦的症状,和眼部运动障碍患者的女士在评估中,我们描述neuropathologic,神经影像学,丘脑和临床特征进一步参与女士,我们强调竞争neuropathologic女士的丘脑紊乱和神经影像学相关的调查可能会阐明不是迄今为止被认为是pathobiological了解个体发生学关系基础,大小,和疾病的发展过程。
术语表
- 独联体=
- 临床孤立炎性脱髓鞘综合症;
- DIR=
- 双反转恢复;
- 贸易工业部=
- 扩散张量成像;
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- 扩大残疾状态量表;
- 通用汽车=
- 灰质;
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- 外侧膝状体核;
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- 多发性硬化症;
- NAGM=
- 正常灰质;
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- 正常白质;
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- susceptibility-weighted成像;
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- 白质
多发性硬化(MS)是一个进步的炎症和人类中枢神经系统退行性疾病导致脱髓鞘和神经轴突的损失。病因和治疗仍难以捉摸,女士和多年科学研究女士已主要集中在疾病的发病机理主要是影响中枢神经系统白质(WM)。
尽管传统聚焦于WM疾病机制的主要目标在女士,最近发现,标明重要灰质(GM)参与,是一个重要的和实质性的改进我们的理解的pathobiological基础疾病过程的女士,特别相关的认知能力下降以及整体疾病恶化。1,2Neuropathologic数据涉及大量皮质髓鞘脱失和neuro-axonal和突触丢失在疾病的早期和晚期阶段的过程。2,- - - - - -,5两种皮质3女士和皮层下髓鞘脱失是观察的过程中,针对景观GM-rich结构包括丘脑、海马、尾状核、壳核、苍白球和其他结构的基底神经节。5,6
后期和体内研究显示广泛的病变女士的通用结构。1,7,8总的来说,通用的neuropathologic特性参与女士从WM病变方面有显著的差异。5例如,某些特性,如淋巴细胞浸润,补充沉积,以及血脑屏障的破坏通常是没有发现在慢性尸检样本的通用汽车,但在皮质病变已报告的活跃更健壮的女士和长期存在的主要组件是新形成的WM病变。类似于扩散参与的WM女士,大脑皮层和小脑的髓鞘脱失,1深通用结构,8,9和脊髓的通用汽车10已报告,支持“弥漫性脑参与”的概念在丘脑病理学女士经常观察到MS,但特征相比,界定WM舱病变。7,8作为主要部分间脑的灵长类动物,丘脑作为通向大脑皮层和严重参与其活动。然而,其独特的结构划分成各种核复合体使丘脑连接与其他皮层下结构。神经解剖学的,作为一个“继电器器官”,丘脑参与广泛的神经功能包括电动机、感知、综合和更高的皮质功能。此外,丘脑等也发挥了重要作用,其他功能调节睡眠和清醒的记忆、情感、意识、意识,和关注。丘脑也参与眼部运动,姿势,和执行功能。位置、独特的功能和脆弱神经病理学女士从最早的疾病阶段11,- - - - - -,14渲染丘脑扩散的关键指标先进neuropathologic女士neuropathologic损伤和神经影像学方法正在慢慢出现,为我们提供一个更好的视图的全部患者的丘脑异常的女士。
丘脑的轴突之间传输信息是众所周知的皮层下和特定的皮质。因此,丘脑核损伤及其连接可能会损害广泛的临床神经功能可能会转化为重要的认知和精神残疾。15,16丘脑的病理学在积累女士正常老年性丘脑体积减少的背景下,17,这本身就是一个相关的认知能力的下降,尤其是精神速度和信息处理速度。18基于已知的丘脑的作用在人类中枢神经系统的正常运行,和增长知识的基础上其损伤的程度和参与女士的发病机理,我们旨在回顾和讨论这些异常在最近的背景下新兴neuropathologic和神经影像学研究。
丘脑神经病理学的女士
女士认为临床相关病理仅限于WM局灶性病变是绝对否定的扩大身体neuropathologic数据暗示重大皮质髓,neuro-axonal和突触丢失2,- - - - - -,5,9,19在疾病的早期和晚期阶段。病理影响深通用结构,特别是丘脑,女士经常被观察到,但研究较少。重要的neuropathologic和神经影像学研究解决丘脑参与了女士的表。虽然丰富,但这些研究受限于他们的小样本大小、回顾性设计、注册偏见和缺乏治疗影响丘脑MRI-related结果随着时间的推移。
分布
皮层下通用脱髓鞘程度的关联与皮质的程度,但不是WM,髓鞘脱失,8虽然需要更多的研究来确定病理过程操作之间的关系在皮层下通用的WM。通用丘脑病变可能延伸到周围的WM;然而,相当一部分深的灰色斑块实际上是局限于皮层下通用,与边缘突然划定在并列公认解剖WM边界。8,10广泛,支流室通用髓鞘脱失是相对常见的丘脑室旁核,10提高CSF中的致病因素的可能性。虽然这个假设是由b细胞聚集的示范与第四脑室及其横向深处在实验过敏女士的脑脊髓炎模型,20.“囊”中确定的地形与区脑膜单纯髓鞘脱失皮层的一些次要进步的疾病患者21还没有被确认与脑室系统在人类身上。
弥漫性小胶质激活在丘脑正常检测通用(NAGM),8但程度较轻比通常观察在正常WM (NAWM)患者的长期疾病。Extralesional小胶质激活,细胞增厚过程和upregulation为特征的人类白细胞antigen-DR表达,是一个高度敏感的,尽管非特异性,中枢神经系统病理的指示器。女士,逆行,顺行脑弥漫性轴索损伤可能是底物潜在的这一发现NAWM和NAGM,虽然扩散可溶性细胞因子从附近的局部病变,或先天免疫反应,主要是可能的贡献者。
病理病灶病变
丘脑病变的病理特征(图1)概括的活跃,长期退化,在WM remyelinated病理观察。慢性病变,完全没有髓鞘(图2),主要集中在一些现有的病理描述,和展览一个相对抑制星形胶质细胞反应的神经胶质原纤维酸性蛋白免疫组织化学。8病灶内罕见的活跃,巨噬细胞浸润的强度反映髓密度,因此根据不同位置在丘脑。类似于皮质变化证明通用解剖病变的情况下,22,- - - - - -,24自适应(T和B细胞血管周的和实质浸润)和先天(小胶质激活/巨噬细胞浸润)炎症在丘脑是受限与经典的活跃的WM病变相比,8一个因素可能限制neuroaxonal损伤发展的病变。然而,这个观点最近受到Lucchinetti et al .,3谁证明重要的皮质通用在活检病例早期炎症女士抽样偏差活检早期和晚期的解剖研究可能解释这些矛盾的发现;大neuropathologic皮层下通用结构的研究需要为了证实或反驳这些观点。
局灶性慢性病变出现在合适的枕核和外侧丘脑后核(箭头),后者remyelinating边缘。髓鞘脱失也出现在右侧尾状核的深层灰质与相邻慢性白质病变。此外,有一个leukocortical病变的菌丝层对海马结构(箭头),扩散脱髓鞘左侧海马适当的(星号),和参与的中脑导水管周围灰质。经典小焦白质白质病变存在,包括胼胝体。蓝色Luxol快。
神经病理学
丘脑的病理学在女士不应孤立地看待。作为一个离散,对称与广泛的皮层和皮层下脑结构连接,丘脑提供理想的neuropathologic (MRI)的基质研究神经退化Cifelli女士et al。7检查的闺房10 MS患者(9进步,1复发),并演示了在丘脑体积减少(21%)和nonlesional神经元密度(22%)和年龄——准确性控制,确认他们的体内MRI观察患者在一个单独的二级进步女士描述的类似程度的神经损失随后nonlesional mediodorsal丘脑核,8提高神经损失的可能性是一个逆行的事件导致的轴突横断在WM大片从丘脑投射,或继发于transsynaptic丘脑神经元的传入神经阻滞。改变神经元的形态也被描述的外侧膝状体核丘脑(LGN),25收到预测从视神经束轴突。作者描述重要的变化和整体减少parvocellular神经元大小,但不是magnocellular LGN层,从微分属性逆行损伤导致敏感性小直径的轴突(视神经束)医学相关的伤害。似乎不太可能,沃勒或transsynaptic变性是唯一导致丘脑神经元损伤。直接从diffusable损伤细胞因子,氧化应激,会引起,和CD8 T-cell-mediated细胞毒性都是竞争者,特别是在例识别局部炎性病变。改变神经元的形态和大小在退化通用丘脑病变与相邻nonlesional通用支持这一假说。8最后,幸存神经元内皮层下通用病变总是脱掉卫星胶质细胞可能减少营养支持和扰乱perineuronal微环境。特别是,perineuronal谷氨酸稳态可能损失的特异表达谷氨酸transporter-expressing卫星少突胶质细胞。24
丘脑参与女士的神经影像学特征
由于通用汽车和WM固有的结构性差异和由于炎症特征的差异,皮质通用病变似乎保持正常水质子浓度和WM病变不同,不是通常被发现在MRI T2 hyperintense疫源地。26然而,丘脑病变通常比皮质可见病变,可能因为丘脑通常是更多的人口有髓。引入双反转恢复(DIR)女士的研究中可能发挥重要的一步炼油转基因病变的显眼。6通过抑制信号从正常的WM和CSF, DIR序列提供了很好的区分通用和WM。27在最近发表的一系列研究从阿姆斯特丹(荷兰)6和帕多瓦(意大利)28组,DIR成像最常发现皮质病变在男性患者中,进步的女士,在那些脑脊液寡克隆免疫球蛋白。然而,显然,现在是DIR成像检测只有一小部分的实际负担皮质通用女士出现在患者病理,平均只有18%的敏感性。29日因此,尽管病理验证DIR得分表明高特异性的检测通用病变,灵敏度很低,至少10%的假阳性率。29日,30.DIR的价值在皮层下通用检测病变病灶没有调查。
当代的调查集中在确定皮层和皮层下转基因病理程度的患者呈现第一临床孤立炎性脱髓鞘综合症(CIS),11,- - - - - -,13,31日,- - - - - -,33或转换后临床明确的女士。14,34据报道,全球和皮质通用卷措施不够敏感检测通用萎缩时的初始攻击。31日因此,通用在CIS患者日益萎缩的研究转向区域分割技术来识别特定的结构和更强的女士偏爱疾病易感性和转换为临床明确独立的研究表明,损失的体积在丘脑是最早的和最突出的皮层下通用与CIS病理学在病人出现的迹象。11,- - - - - -,14,31日,33,35丘脑的进行性萎缩(图3女士)已被证明在所有不同的疾病类型12,13,15,36,37和丘脑的体积损失中也发现了儿科患者。37,- - - - - -,40
丘脑26之间分割的比较健康对照组(HC)(年龄,sex-matched) (A)和98名复发缓和多发性硬化(MS)患者(B)。(C) Voxel-wise差异组,红色代表公共区域,红色HC-only地区,和蓝色MS-only地区。个别病人图像coregistered到蒙特利尔神经学研究所152年空间可视化。3 D视图(D)表明,整个花托女士更小,稍微偏离中线(最有可能由全球萎缩性流程)。
在CIS患者42,最近的一项研究表明,铁沉积,susceptibility-weighted成像(瑞士)估计,在丘脑和丘脑枕核的发展可能会先于structure-specific丘脑萎缩女士在临床发病。41这一发现证实了在未来的研究;然而,它是符合越来越多的证据来自T2 hypointensity,42,43瑞士,44和王仁贵45研究表明,铁过载是占主导地位的患者的丘脑女士可以假设一个恶性循环涉及炎性细胞、丘脑的萎缩,和可能的铁积累在女士描述的过程中可能发生的时间和动态相互作用这些潜在pathobiologic从第一个临床发病机制要求进一步调查;然而,这个时候没有一个确定的答案为铁的作用与丘脑损伤患者。
diffusion-weighted或者张量,11,46磁化传递,46,- - - - - -,49和核磁共振光谱7,50,51成像研究调查患者的丘脑损害的程度与不同的疾病类型(女士表)。都表明,可能有一个共同的WM轴突丧失和丘脑神经元损伤机制与丘脑皮层的通路。24 CIS患者的一项研究试图确定WM病变之间的关系和丘脑萎缩的临床发病与这些纤维的连接。11扩散张量成像(DTI)纤维跟踪被用来创建概率模板的丘脑皮层的WM预测(图4一),并定义lesional丘脑皮层的WM歌曲(图4 b)。有一个高10倍密度病变在大脑丘脑皮层的预测比其他WM地区。用逐步线性回归模型,DTI指标在lesional丘脑皮层的追踪和丘脑皮层的损伤体积占66%的方差在丘脑的体积,而没有一个MRI体积指标导致丘脑丘脑皮层的区域外。作者表明,焦女士病变可能导致远端WM伤害等损失,至少在某种程度上,直接导致丘脑神经元和体积损失。
(一)概率thalamoparietal模板的例子。蒙特利尔神经学研究所地图coregistered变成病人空间;thalamoparietal区域(ROI)的利益是绿色和粉色的丘脑ROI。(B)图中显示2丘脑皮层的纤维跟踪(红色)播种通过白质病变(蓝色)连接丘脑(绿色)和大脑皮层(没有显示)。
综上所述,这些研究表明,迫切需要为未来的纵向研究调查WM病变之间的关系积累,丘脑的铁沉积,萎缩发展,显微结构的改变使用非传统MRI指标从最早的临床发作。
临床表现
临床上,丘脑参与体现女士频谱不同的异常,包括疲劳和运动障碍痛苦的症状和认知能力下降。
疲劳可能是患者最常见的症状和禁用女士,被定义为一个压倒性的感觉缺乏精神和体力。多达80%的患者女士受到疲劳的影响,干扰病人的生活质量。52尽管重大努力阐明疲劳MS患者的致病机制,我们的知识仍边际,许多悬而未决的问题。神经影像学研究大大促进了目前对MS中疲劳的发病机理的分析36,53和显示功能异常的神经通路涉及额叶皮层、基底节和丘脑。36,54
描述了一系列的运动障碍与女士,55其中包括震颤、帕金森症、肌阵挛、舞蹈病、阵发性肌张力障碍。女士的阵发性肌张力障碍是一个痛苦的表现,通常呈现单边矛盾的姿势,沉淀的随意运动,触觉刺激,或换气过度。Zenzola et al。56报道2 MS患者阵发性肌张力障碍和丘脑病变。这两个病人都发达脱髓鞘丘脑病变侧阵发性的症状。
认知障碍可能是最具破坏性的和难以治疗的临床表现丘脑参与女士于2004年,本笃et al。57调查之间的关联脑磁共振常规指标和患者的认知功能与预期相反,女士第三脑室宽度是最密切相关的几个神经心理测试进行验证。女士注意到丘脑萎缩的最近的证据,7这是猜测,这一发现是由萎缩(即。,ex vacuo dilatation of the third ventricle) of the surrounding thalamic structures (图5)。假设直接调查从日冕3 d图像跟踪花托,边界是确定一个edge-finding工具和手动调整。16原始丘脑卷被规范化为颅内体积的比值。分析显示体积减少16.8%患者相比,女士控制。此外,丘脑的分数是最重要的MRI预测共识标准58测试的内存和处理速度。这些结果最近被复制在一个更大的、独立的样本使用第一种方法。59类似的主题女士最近出现在儿童文学。而Mesaros et al。60发现了类似的全脑实质和通用卷之间的病人和控制,分布形态测量学的分析和统计参数映射到集群的通用在丘脑浓度降低。相关性疾病持续时间和规模扩大残疾状态(eds)没有,然而,意义重大。作者承认,eds没有充分评估认知能力。神经心理学测试应用于儿科样本时,40MS患者再次被发现显著降低丘脑的体积。然而这次,体积损失是最重要的核磁共振的认知相比其他MRI指标预测指标。在成人文学,早些时候16,57关联的程度是健壮的,r值从0.6到0.7不等。两线明显的观察研究,认知功能障碍在多个领域一直与丘脑萎缩在儿童和成人女士在儿科的研究中,40丘脑体积和智商之间的关系r= 0.68。丘脑的分数或丘脑规范化卷代表了一种新颖的方法来量化区域通用卷,尽管它必须承认,原油从神经心理学的角度测量。中的各种核丘脑有非常不同的传入和传出联系不同的大脑区域,因此,协调不同的功能。与前核检查相关性,与多个额叶皮层区域,拥有丰富的连接会对丘脑的病理学和神经心理之间的联系参与女士。
讨论
大脑皮层和皮层下转基因参与疾病过程中是一个至关重要的因素女士并导致严重的认知障碍和其他潜在的毁灭性的神经问题在这些病人。丘脑的病理学,类似于皮质病理,似乎存在于女士从很早开始,包括独联体阶段和在儿科女士女士的进步阶段,由局部炎症WM髓鞘脱失,不好解释大脑皮层和皮层下转基因病理学包括神经元和轴突退化积累认知和运动功能障碍的可能基质特征长期疾病。进一步的研究需要阐明的病理过程导致MRI-detectable丘脑参与女士的早期阶段,描述其在疾病进展中的作用。现有信息丘脑参与主要源于女士neuropathologic和神经影像学研究有限数量的主题和包含临床医生没有明确的实际意义。因此,需要较大的纵向研究评估的有效性,准确性和灵敏度的初步观察。我们还建议连续测量丘脑体积女士被用作生物标志物在临床试验来评估病人的反应临床实验的治疗药物。
最后,未来neuropathologic女士结合先进的神经影像学研究通用汽车的参与,尤其是丘脑,应该包括新的成像技术,如DIR,体积反转恢复T1-based或相敏序列,分子或代谢物成像、轨迹和ultrahigh-field MRI进一步描述相关的致病机制与疾病进展相关的短期和长期。
作者的贡献
此前Minagar迈克尔·h·巴内特拉尔夫到了本笃,丹尼尔•佩尔蒂埃什Pirko,艾略特Frohman,罗伯特·穆罕默德·阿里Sahraian Zivadinov大大促成了概念和设计的研究。此前Minagar迈克尔·h·巴内特Ralph到了本笃和罗伯特Zivadinov起草了这篇文章,而丹尼尔•佩尔蒂埃什Pirko,穆罕默德·阿里Sahraian,艾略特Frohman修订它至关重要的知识内容。所有的作者都能访问数据。
研究资金
没有针对性的资金报告。
披露的信息
答:Minagar报告没有披露。m·巴内特收到个人赔偿Biogen-Idec,诺华,默克公司Serono,拜耳发言和参与科学顾问委员会。Barnett博士的研究支持多发性硬化症研究澳大利亚和神经研究基金会,悉尼大学。R.R.H.B.本笃收到Idec和夏尔公司,研究支持和服务咨询拜耳面板,生原体,诺华,Actelion股价。d . Pelletier已经收到生原体研究拨款支持Idec和提供咨询服务,Idec,拜耳,EMD Serono,基因泰克,Synarc Inc .和Teva神经科学。即Pirko作为临床编辑纳米:纳米技术、生物学和医学,接收来自国家卫生研究院研究支持[# R01NS058698 (PI)和# R01NS060881(共同)]。硕士Sahraian没有披露。大肠Frohman已经收到Idec,演讲和咨询费TEVA神经科学,Acorda、拜耳、诺华。他已经收到了来自Idec,咨询费TEVA神经科学,Acorda,诺华公司和雅培公司。r . Zivadinov收到个人赔偿梯瓦制药、Idec, EMD Serono,诺华,Sanofi-Genzyme来说和顾问费用。博士Zivadinov收到Idec,金融支持研究活动梯瓦制药、Sanofi-Genzyme, Bracco, Questcor制药和EMD Serono。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢夏娃Salczynski和迈克尔·g·德怀尔技术援助的准备手稿。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2012年3月29日。
- 接受2012年8月6日。
- ©2013美国神经病学学会的半岛投注体育官网
引用
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