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2017年8月29日 ;89 (9) 文章

MOG抗体在儿童获得性脱髓鞘综合征中的预后相关性

生产企业海，马蒂亚斯•鲍曼，凯瑟琳Schanda，Banu Anlar，芭芭拉Bajer-Kornek，阿斯特丽德Blaschek，西格丽德Brantner-Inthaler，凯瑟琳Diepold，阿斯特丽德Eisenkolbl，Thaddaus Gotwald，格奥尔基Kuchukhidze，乌苏拉Gruber-Sedlmayr，豪斯勒马丁，和平Hoftberger，迈克尔Karenfort，安德里亚•克莱因，约翰内斯·科赫，Verena克劳斯，基督教莱希，史蒂芬Leiz，弗兰克Leypoldt，西蒙·马德尔，克劳斯Marquard，Imke Poggenburg，丹妮拉波尔，马丁Pritsch，马库斯Raucherzauner，Mareike舒密尔，夏洛特对于，丹尼尔Tibussek，西尔维亚Vieker，卡罗琳泽赫，托马斯·伯杰，马库斯Reindl，凯文Rostasy
第一次出版2017年8月2日 DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004312
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摘要

摘要目的:目的探讨MOG抗体(abs)在获得性脱髓鞘综合征(ADS)鉴别诊断中的预后价值。

方法:这项基于多中心医院的观察性前瞻性研究回顾了ad儿童的临床病程、MRI、MOG-abs、AQP4-abs、CSF细胞和寡克隆带(OCB)以及24个月的随访。

结果:210例ad患儿在首发后被诊断为急性播散性脑脊髓炎(ADEM) (n = 60)、视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD) (n = 12)、临床孤立综合征(CIS) (n = 101)和多发性硬化症(MS) (n = 37)。MOG-abs主要出现在ADEM(57%)中，NMOSD(25%)、CIS(25%)和MS(8%)中较少出现。MOG-ab滴度升高与年龄较小相关(p= 0.0001)，诊断为ADEM (p= 0.005)，脑脊液细胞计数增加(p= 0.011)，负OCB (p= 0.012)。在24个月的随访中，96名儿童没有进一步复发。35名儿童出现复发性非ms发作(MOG-占63%，AQP4-abs占17%)。79名儿童发生MS(发病MOG-abs 4%)。复发性非ms发作与高MOG-ab滴度相关(p= 0.0003)和发病年龄较大(p= 0.024)。MS-like MRI预测MS (p< 0.0001)和OCB (p= 0.007)。MOG-ab截止滴度≥1:12 80预测非ms病程，敏感性为47%，特异性为100%，复发性非ms病程，敏感性为46%，特异性为86%。

结论:我们的结果表明，MOG-abs的存在强烈依赖于发病年龄，高MOG-ab滴度与复发性非ms疾病病程相关。

术语表

腹肌=
抗体;
亚当=
急性播散性脑脊髓炎;
ADEMON=
急性播散性脑脊髓炎伴视神经炎;
广告=
获得性脱髓鞘综合征;
独联体=
临床孤立综合征;
eds=
扩展残疾评分;
天赋=
流体衰减反演采收率;
LETM=
纵、宽、横性脊髓炎;
MDEM=
多期急性播散性脑脊髓炎;
MOG=
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白;
女士=
多发性硬化症;
NMOSD=
视神经脊髓炎谱系障碍;
台籍干部=
寡克隆条带;
在=
视神经炎;
核能开发局=
其他神经系统疾病;
TM=
横向脊髓炎

儿童获得性脱髓鞘综合征(ADS)的鉴别诊断包括单相疾病，如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，临床孤立综合征(CIS)，或潜在的复发形式，如多发性硬化症(MS)。早期诊断很重要，因为其他疾病也会模仿ad的首次发作和不同的治疗方案。在这种情况下，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体(abs)重新引起了人们的关注。单相ADEM患儿血清MOG-abs可检测到，MOG-abs降至不可检测水平。1，- - - - - -，3.MOG-abs在水通道蛋白(AQP)-4-ab血清阴性的NMOSD、复发性视神经炎(ON)、横断性脊髓炎(TM)、4，- - - - - -，7多期急性播散性脑脊髓炎(MDEM)，但在患有这些疾病的成年人中较少见。2，8，- - - - - -，10最近的两项研究表明，MOG-abs几乎只在患有单相或复发事件的儿童中检测到，而不是多发性硬化症。11，12

在目前的研究中，我们结合发病时的临床和MRI特征以及2年后的结局，调查了MOG-abs在首次ad儿童中的患病率和预测价值。

方法

2009年至2014年间，我们从德国、奥地利、意大利、瑞士、土耳其和加拿大的60个不同的医疗中心将302名疑似患有ad的儿童的血清样本发送给我们，用于检测MOG-和AQP4-abs，并将其纳入一项正在进行的前瞻性研究中。选取了210名儿童，其数据集包括ADS诊断、临床表现、CSF研究(细胞计数、寡克隆带[OCB])、首次发作时的脑MRI、首次发作后3个月的MOG-和AQP4-ab状态、治疗史、最终诊断以及至少24个月后扩展残疾评分(EDSS)的临床结果。在大多数病例中，通过标准化问卷或转诊医生的医疗出院总结获得发病和随访的临床数据。

排除92例患儿，原因如下:(1)2例患儿在发病时死亡;(2) 14例儿童被诊断为其他神经系统疾病(OND)(如边缘脑炎);(3) 11名儿童表现为ad，但后来被诊断为OND;(4) 23例患者在发病前3个月内未采集初始血清样本;(5) 2例患儿，没有发病的必要资料;(6)失访儿童40例(图1）.根据最初的临床信息、放射学评估和AQP4-ab状态，根据国际儿科MS研究小组(IPMSSG)的建议，将儿童分配到以下诊断之一13(1) 60例ADEM患者;(2) 101例CIS患者进一步分为6个亚类(孤立的ON, n = 42;双侧ON, n = 6;横切性脊髓炎，n = 20;脑干，n = 7;脑性，n = 11;多症状，n = 15);(3) 37例患者因在空间和时间上的放射学证据而被诊断为MS14;(4) NMOSD患者12例15（图1表e-1在半岛投注体育官网Neurology.org）.至少2名不知道临床表现和MOG-ab状态(M.B, T.G和g.k)的评论者评估了MRI研究，包括以下序列:所有T2-患者的头颅MRI，液体衰减反转恢复(FLAIR)-轴向，T2-矢状，t1 -轴向，以及160/210名儿童的脊髓T2-和t1 -矢状，使用造影剂序列。临床随访包括EDSS，认知功能障碍(如注意力问题)，或癫痫通过医疗记录或至少24个月后的标准化问卷进行。该队列中63/210名儿童的人口统计学和临床发现已在4项研究中报道(n = 2)，重点关注MOG-abs在NMOSD中的存在7n = 3016)， ADEM (n = 281)和MDEM (n = 310）.我们决定纳入这些儿童是因为新的临床数据(例如，进一步复发和额外的血清样本)。

图1
图1 在第一次事件发生后和至少24个月后被指定诊断的儿科患者

在至少24个月的随访中，ADEM、NMOSD、CIS和MS的初始诊断转变为单相疾病(n = 96)、复发性非MS疾病(n = 35)或MS (n = 79)。与单相疾病病程(n = 40/96)或MS病程(n = 3/79)相比，复发性非MS病程患者MOG-abs血清阳性(n = 22/35)更多。*92/302例患者因以下原因被排除:(1)首发死亡(n = 2);(2)发病时其他炎性神经疾病(n = 14);(3)首发ADS，最终诊断为OND (n = 11);(4)前3个月内无血清样本(n = 23);(5)不完整数据集(n = 2);6)失访(n = 40)。蓝色箭头:单相病程;红色箭头:疾病复发过程。 abs = antibodies; ADEM = acute disseminated encephalomyelitis; ADEMON = acute disseminated encephalomyelitis with optic neuritis; ADS = acute demyelinating syndrome; AQP4 = aquaporin-4; CIS = clinically isolated syndrome; Dx = diagnoses; MDEM = multiphasic disseminated encephalomyelitis; MOG = myelin oligodendrocyte glycoprotein; MS = multiple sclerosis; n = number; NMOSD = neuromyelitis optica spectrum disorder; ON = optic neuritis; OND = other neurologic disease; rec = recurrent.

标准方案批准，注册和病人同意。

该研究得到了奥地利因斯布鲁克医科大学伦理委员会的批准(研究编号AN4059)。所有护理人员均提供书面知情同意书。

抗体检测。

如前所述，通过基于活细胞的免疫荧光分析血清样本是否存在MOG-和AQP4-abs。8MOG-abs采用全长MOG (α-1亚型)和IgG(重链和轻链，Dianova)特异性次级抗体进行检测。由至少2名独立临床盲法研究人员(k.s.、S.M和M.R.)以1:20和1:40的稀释度进行筛选，阳性血清样本进一步以2倍的增量稀释以确定终点滴度。如前所述，滴度≥1:160归为MOG-ab阳性。8使用针对IgM、IgG (Dianova)和IgG1 (Invitrogen)的重链特异性次级抗体，我们排除了边缘(1:160和1:20 20)血清阳性样本中分离的IgM反应性。对126/210例患者中至少6个月后采集的218例随访样本进行MOG-abs分析。

统计分析。

使用IBM SPSS, release 22.0 (IBM Corporation)进行统计分析。主要结局是24个月后最终分类为3类:单相、复发性非ms脱髓鞘发作或ms。MOG-ab滴度与发病时的临床和免疫参数的关系采用普通回归分析，在第一步输入所有参数。24个月后最终分类的生物标志物、临床或人口统计学参数(单相、复发性非多发性硬化或多发性硬化)的预后相关性通过多项逻辑回归分析进行检验，所有参数均在第一步输入。此外，采用单变量统计检验分析24个月后人口学、临床和免疫参数与病程的相关性(χ2检验、Fisher精确检验、Kruskal-Wallis检验、单向方差分析和Wilcoxon符号秩检验)。

结果

病人。

研究包括患有ad的儿童和一个完整的数据集(图1）.210名儿童队列包括120名女性患者和90名男性患者，中位发病年龄为12.0岁(范围0.5-17岁)。60例诊断为ADEM, 101例诊断为CIS, 12例诊断为NMOSD。37例CIS患者在放射学上有空间和时间上的传播证据，因此被诊断为MS (图1表e-1)。24个月后，46/60的儿童最终诊断为ADEM。60名儿童中有14名发生了进一步的事件，并被诊断为NMOSD (n = 1)、MS (n = 2)、MDEM (n = 8)或急性播散性脑脊髓炎伴视神经炎(ADEMON) (n = 3)。101名CIS儿童中有54名发生了进一步的脱髓鞘发作:11名ON儿童发生了进一步的ON发作并被诊断为复发性ON。3名患有ON或纵向广泛横贯性脊髓炎(LETM)的儿童有额外的ON或LETM发作，2年后NMOSD患儿数量增加到16例。40例CIS患儿因临床复发(n = 35)或随访MRI新发现FLAIR/T2病变(n = 5)被诊断为MS (图1）.

根据基线时MOG-ab状态比较临床和免疫特征。

在65/210(31%)中位滴度为1:12 80(范围1:160 - 1:40 960)的患者中检测到滴度≥1:160的血清MOG-abs。MOG-ab滴度高的患者发病年龄较低(Spearman ρ =−0.416，p< 0.0001)。因此，MOG-ab滴度在5岁以下儿童中最高，在年龄较大的儿童中较低(图2）.

图2
图2 MOG-ab滴度与发病年龄(A)、指定诊断(B)和随访临床病程的关系(C, D)

急性播散性脑脊髓炎;CIS =临床孤立综合征;髓鞘少突胶质细胞糖蛋白;多发性硬化症;视神经脊髓炎谱系障碍。

ADEM患儿MOG-ab滴度最高(图2）.由于先前的研究使用探索性统计方法分析了较小的患者队列，我们决定使用多元模型分析MOG-ab滴度水平(0 - 80,160 - 640和≥1:12 80)的相关性(表1）.高MOG-ab滴度与年龄较小相关(p= 0.00001)，诊断为ADEM (p= 0.005)，无OCB (p= 0.012)，脑脊液细胞计数较高(p= 0.011)。相比之下，通过MS-like MRI或MS诊断CIS与MOG-ab血清阴性或低滴度相关。CIS和ms非典型MRI mog -ab阳性儿童仅表现ON (n = 18)或TM (n = 7) (表1）.

查看该表:
表1

210例获得性脱髓鞘疾病儿童患者血清MOG-ab滴度相关的人口统计学和抽样临床参数

24个月后最终诊断MS或其他形式的复发性脱髓鞘综合征的预后参数。

接下来，我们研究了整个mog -ab阳性和mog -ab阴性队列中最终疾病分类的基线标记物的预后价值(表2表e-2)。24个月后，96名儿童仍有单相病程(42%发病时MOG-abs)， 35名儿童出现除MS以外的进一步脱髓鞘发作(63%发病时MOG-abs和17%发病时AQP4-abs)， 79名儿童被诊断为MS(4%发病时MOG-abs)。

查看该表:
表2

210例获得性脱髓鞘疾病儿童患者24个月后复发性非多发性硬化病程或多发性硬化发病的预测因素

多因素logistic回归分析表明，较高的MOG-ab滴度预测复发性非ms病程(p= 0.0003)和发病年龄较大(p= 0.024)，与单相组(表2）.相比之下，MS是由MS样MRI预测的(p= 4 × 10−9)和开始时的OCB (p= 0.007)，与MOG-abs无显著作用的单相组比较。值得注意的是，28/35(80%)的复发性非ms病程患者出现MOG(63%)或AQP4(17%)腹肌，27/35(77%)的患者为女性(表2）.因此，较高年龄(中位10岁)、女性、MOG-或AQP4-abs、发病时ms -非典型MRI的患者发展非ms样复发病程的风险较高，独立于初始诊断。此外，与单相病程患者(34/ 96,35%)或MS患者(19/ 79,24%)相比，这些患者在病程中发生ON的风险更高(26/ 35,74%)。24个月后，EDSS或其他临床残差在不同组间无显著差异(表e-2和e-4)。MOG-ab阴性复发非ms组(多为NMOSD伴AQP4-abs)和MOG-ab滴度≥1280组患者复发时间最短。复发性非MS组35例患者中有14例(40%)接受IV免疫球蛋白(n = 3)、利妥昔单抗(n = 3, aqp4阳性NMOSD)或硫唑嘌呤(n = 4)治疗，而单相组为3/96(3%)或MS组为60/79(76%)。

最后，我们分析了不同的MOG-ab截止滴度水平是否提供了2年后疾病病程的预后信息。虽然我们目前使用的MOG-ab临界值≥1:160对于预测非ms病程或2年后复发的非ms病程具有最高的敏感性，但相应的特异性一般(表3）.相比之下，≥1:12 80的临界值对于预测非ms病程或复发性非ms病程的敏感性较低，但相应的特异性要好得多。

查看该表:
表3

MOG-ab滴度水平对24个月后病程的预后意义(单相、复发性非多发性硬化和多发性硬化)

mog -ab阳性患者24个月随访的病程。

65例mog -ab血清阳性患儿中有40例(61%)为单相病程。22名儿童(34%)出现复发性非多发性硬化症病程，只有3名儿童(5%)被诊断为多发性硬化症(表e-3)。mog -ab阳性且复发性非ms病程的患者诊断为MDEM或ADEM-ON (n = 11)，紧随其后(n = 8)和复发NMOSD (n = 3)。十六22例(73%)患者复发性疾病课程已经在开始或者在随访中13/40(32%)相比,单相疾病患者和2/3(66%)与女士21 22 MOG-ab-positive患者复发性非ms疾病当然有临床复发后6个月内复发(1-13个月)和2.2(1 - 5复发)在第一个两年,并没有不同与其他复发组相比(表e - 3)。值得注意的是，在单相和复发的非ms患者中，ms样MRI(例如，垂直于胼胝体长轴的病变)是不存在的。14MOG-ab滴度在单相和复发性非多发性硬化病程的MOG-ab阳性儿童中相似，而在多发性硬化患者中较低。

MOG-ab随访滴度与临床病程的相关性

最后，我们分析了来自75/145 (52%)mog -ab阴性患者和51/65 (78%)mog -ab阳性患者(截断值≥1:160)的218份随访血清样本。MOG-abs阴性的患者不会随着时间的推移发生MOG-abs。总体而言，36/51 (71%)mog -ab阳性患者在最终随访时仍有MOG-abs，中位滴度从发病时的1:12 80(范围160-40,960)下降到1:160(范围0-5,120)。所有组的MOG-abs滴度从发病到随访均有所下降，单相组和MS组的效果最强，但复发性非MS组的效果仍最高(图2）.当使用上述计算的临界值≥1:12 80时，33/126(26%)例患者发病时MOG-ab阳性，但随访时只有7/126(6%)例患者仍有MOG-abs。48例单相患者中有19例在发病时MOG-abs≥1:12 80，但只有1例(2%)持续存在abs，而复发的非MS病程患者中有15/26例(58%)在发病时MOG-abs≥1:12 80，其中6例(23%)持续存在abs。52例MS患者中没有一例在发病或随访时MOG-abs≥1:12 80。

讨论

我们报告了210名患有ad的儿童前瞻性随访至少2年的血清MOG-abs频率。我们证实了先前的发现，如三分之一的ad患儿存在MOG-abs, MOG-abs与非ms样疾病病程相关。11，12与之前的研究一样，我们观察到发病时年龄与MOG-ab血清阳性之间存在很强的相关性，3.，8，11，12，17，18这表明，特别是患有急性非ms样发作的10岁以下儿童患有MOG-abs(表e-4)。此外，我们发现，一个亚组儿童继续有进一步的脱髓鞘发作，如复发性ON、MDEM、ADEMON或NMOSD，其特征是存在MOG-abs和较少的AQP4-abs，较高的发病年龄和女性优势。大多数病例的反复发作伴有ON，发生在持续的高滴度MOG-abs的背景下，并发生在首次事件后的第一年。该亚组患者的特征与最近报道的成人mog -ab阳性患者相似。19，20.为了评估MOG-abs患儿出现复发性非ms样疾病病程的特征，我们将其与单相疾病病程的患儿进行了比较。两组的初始特征有显著差异:单相病程患儿年龄较小，男性多，视神经受累较少。在最初表现时，患有短暂性MOG-abs的儿童的抗体滴度与患有持续性MOG-abs的儿童相似，但在接下来的几个月里下降。综合考虑所有方面，出现了两个MOG-abs亚组，正如已经在一个较小的儿科患者队列中提出的那样17一个亚组的特征是儿童发病的中位年龄为4.5岁，性别分布相同，主要诊断为ADEM，较少诊断为与单相病程和短暂性MOG-abs相关的CIS;第二个亚组由发病年龄较大的儿童(中位8岁)组成，以女性为主。ON发病或发病后常见，主要诊断为ADEM或CIS，但发展为复发的非ms病程，如MDEM、ADEMON、NMOSD，或复发的ON伴持续性MOG-abs。此外，我们的结果表明，与单相病程或MS患者相比，复发性非MS病程的患者在发病时具有更高的MOG-ab滴度，持续的MOG-abs主要存在于复发性非MS病程的儿科患者中。我们的结论是，持续的高滴度MOG-abs与复发风险相关，但不是发病时的唯一存在。我们的研究结果还表明，高于先前预期的临界值，例如≥1280，可用于增加非ms疾病病程的特异性。然而，由于这导致MOG-ab检测灵敏度的降低，因此需要使用最近发表的更具体的测定方法。21MOG-abs的存在也被描述在成年多发性硬化症患者中，复发过程涉及脑干、脊髓和对多发性硬化症治疗反应不良。该亚组MOG-abs存在时间较长，MOG-abs有波动，也有重复出现。作者得出结论，患有MOG-abs的MS患者具有不同的表型，受益于不同的治疗策略。22这与成人暴发性发作和MOG-abs的活检结果一致，显示的病变模式让人联想到MS 2型脱髓鞘和补体激活的存在。23，- - - - - -，25最近一项涉及50名有ON和/或TM病史的成人的研究进一步支持了我们的观察结果:四分之一mog -ab阳性的ON或脊髓炎患者有MS的临床放射学发现，这表明血清阳性NMOSD患者和血清阳性MS患者之间存在表型重叠。19在我们的队列中，有3名儿童患有MS和MOG-abs(图e-1)。两名ms样MRI和OCB阳性的儿童在4岁和8岁时被诊断出来。一名患者有孤立的ON，另一名患者右侧偏瘫。第三例患者14岁，因TM引起腿部感觉障碍。2例年轻患者发病频繁，不涉及脑干或mylon。所有患者目前都接受MS治疗，MOG-abs随着时间的推移下降到无法检测到的水平。在我们的研究中，有持续性MOG-abs的儿童与之前报道的没有或短暂性MOG-abs的儿童相比，有更多的ON发作。5，6，11，26，27合并MOG-abs的ON与其他疾病有明显的区别，如双侧受累，快速视力损害并在类固醇治疗后恢复良好，视盘肿胀。26，28，- - - - - -，30.需要解决几个限制:MRI研究是在不同场强的扫描仪上进行的，可能会导致不同的结果。大部分最初mog -ab阴性的儿童以及没有复发的mog -ab阳性患者都无法进行血清学随访。随着随访血清样本数量的增加，进一步的结论，即疾病活动性与MOG-ab滴度之间的相关性，是可能的。我们还必须提到，在之前的研究中，我们队列中有63名儿童被报告，这可能会导致选择偏差。然而，mog -ab阳性儿童的比例与其他报道的队列相似。11，12

由于先前的研究表明，MS患者的MOG-ab反应性可能是由IgG重+轻链(H + L)反应性次级抗体检测到的IgM抗体引起的，而IgG1反应性次级抗体更具特异性，21我们用不同的次级abs测试了样本的一个子集(表e-5)。虽然部分样本中存在IgM抗体，但所有样本都具有IgG1反应性。这一发现与Waters等人的工作是一致的，21他们的研究表明，当使用(H + L)法测量时，几乎所有igg1反应样品也具有mog抗体滴度≥1:160。

MOG-abs存在于大量患有ad的幼儿中，并且在抗体水平下降的情况下与单相疾病病程相关。另一方面，高且持续的MOG-abs与ms以外的复发性疾病病程相关，需要合作研究以更好地定义这组具有MOG-abs共同点的疾病。

作者的从属关系

来自德国斯图加特奥尔加医院儿科(急诊，K.M.);奥地利因斯布鲁克医科大学儿科I科(m.b.，半岛投注体育官网 C.L.)、神经内科临床科(k.s.， g.k.， t.b.， M.R.)、神经放射科(T.G.)小儿神经内科;Hacettepe大学医学院小儿神经内科(文学学半岛投注体育官网士)，土耳其安卡拉;神经学研究所;半岛投注体育官网，R。H.), Medical University of Vienna, Austria; Department of Pediatric Neurology and Developmental Medicine (A.B.), Dr. von Hauner's Children's Hospital, University of Munich, Germany; Department of Pediatrics (S.B.-I.), Donauspital, Vienna, Austria; Department of Pediatrics (K.D.), Division of Pediatric Neurology, Klinikum Kassel, Germany; Department of Pediatrics (A.E.), Women's and Children's Hospital, Linz, Austria; Department of Pediatrics (U.G.-S.), LKH Medical University Graz, Austria; Department of Pediatrics (M.H.), Division of Neuropediatrics and Social Pediatrics, Medical University RWTH Aachen, Germany; Department of General Pediatrics, Neonatology and Pediatric Cardiology (M.K.), University Children's Hospital, Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Germany; Department of Neuropediatrics (A.K.), University Children's Hospital Basel and Bern, Switzerland; Department of Pediatrics (J.K.), Salzburger Landeskliniken (SALK) and Paracelsus Medical University (PMU), Austria; Children's Hospital Schwabing (V.K.), Technische Universität München, Germany; Department of Pediatrics (S.L.), Division of Pediatric Neurology, Klinikum Dritter Orden, Munich, Germany; Neuroimmunology (F.L.), Institute of Clinical Chemistry and Department, Medical University Schleswig-Hostein, Kiel, Germany; Center for Autoimmune and Musculoskeletal Diseases (S.M.), The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, NY; Department of Pediatric Neurology (I.P.), Elisabeth Children's Hospital, Medical University Oldenburg, Germany; Department of Neurology (D.P.), Children's Hospital of Eastern Ontario, University of Ottawa, Canada; Department of Neuropediatrics (M.P.), Children's Hospital DRK Siegen, Germany; Department of Pediatrics (M.R.), Kliniken Ostallgäu-Kaufbeuren, Germany; Division of Pediatric Neurology (M.S.), Children's Hospital, Klinikum Augsburg, Germany; Department of Neuropediatrics (C.T.), University Children's Hospital, Ruhr-University Bochum, Germany; Department of Pediatrics (D.T.), Zentrum für Seltene Erkrankungen ZSE, Heinrich Heine University Düsseldorf, Germany; Department of Pediatrics (S.V.), Division of Pediatric Neurology, Klinikum Bayreuth, Germany; Department of Pediatrics (C.Z.), Division of Pediatric Neurology, Schoen Klinikum Vogtareuth, Germany; and Department of Pediatric Neurology (E.-M.H., K.R.), Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, University Witten/Herdecke, Germany.

作者的贡献

Eva-Maria Hennes:数据的获取，研究监督，数据的分析和解释。Matthias Baumann:获取数据，分析和解释数据，对知识内容的手稿进行批判性修订。Kathrin Schanda:获取数据，分析和解释数据。Banu Anlar, Barbara Bajer-Kornek, Astrid Blaschek, Sigrid Brantner-Inthaler, Katharina Diepold, Astrid Eisenkölbl, Thaddäus Gotwald, Georgi Kuchukhidze, Ursula Gruber-Sedlmayr, Martin Häusler, Romana Höftberger, Michael Karenfort, Andrea Klein, Johannes Koch, Verena Kraus, Christian Lechner, Steffen Leiz, Frank Leypoldt, Simone Mader, Klaus Marquard, Imke Poggenburg, Daniela Pohl, Martin Pritsch, Markus Raucherzauner, Mareike Schimmel, Charlotte thels, Daniel Tibussek, Silvia Vieker，和Carolin Zeches:获取数据和对知识内容的手稿进行批判性修订。托马斯·伯格:获取数据，分析和解释数据，并对知识内容的手稿进行批判性修订。Markus Reindl:数据的获取，数据的分析和解释，以及研究监督。Kevin Rostásy:研究概念和设计，数据获取，数据分析和解释，研究监督。

研究资金

由奥地利国家银行Jubilaeumsfonds (Kevin Rostasy)的14158和15918号赠款和奥地利联邦科学、研究和经济部(Markus Reindl)的“BIG WIG MS”研究赠款支持。

信息披露

E. Hennes, M. Baumann, K. Schanda, B. Anlar, B. Bajer-Kornek, A. Blaschek, S. Brantner-Inthaler, K. Diepold, A. Eisenkölbl, T. Gotwald, G. Kuchukhidze, U. Gruber-Sedlmayr, M. Häusler, R. Höftberger, M. Karenfort, A. Klein, J. Koch, V. Kraus, C. Lechner和S. Leiz报告没有与手稿相关的披露。F. Leypoldt报告来自Grifols, Biogen, Bayer, Roche和Teva的演讲者酬金，Roche和Biogen的顾问委员会职位。F.莱波尔特的研究所进行商业抗体检测，但没有获得任何个人经济利益。S. Mader, K. Marquard, I. Poggenburg, D. Pohl, M. Pritsch, M. Raucherzauner, M. Schimmel, C. thels, D. Tibussek, S. Vieker和C. Zeches报告没有与手稿相关的披露。T. Berger:神经学研究实验室(因斯布鲁克医科大学和Tirol Kliniken, Markus Reindl和Thomas Berger)接受由Euroimmun(德国)组织的抗体分析(AQP4-和抗神经元抗体)和AQP4-和mog抗体验证实验的付款。M. Reindl:神经学研究实验室(因斯布鲁克医科大学和Tirol Kliniken, Markus Reindl和Thomas Berger)接受由Euroimmun(德国)组织的抗体分析(AQP4-和抗神经元抗体)和AQP4-和mog抗体验证实验的付款。K. Rostásy报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org全面披露。

脚注

  • 收到了2016年12月1日。
  • 最终接受2017年6月6日。

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