文摘
摘要目的:检查总遗传风险之间的关联和阿尔茨海默病(AD)标记阶段使用数据从2前痴呆的临床症状观察性队列研究。
方法:我们计算多基因风险评分(pgr)使用摘要统计信息从阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目全基因组关联研究的广告。pgr和广告之间的关联标记(认知能力下降,临床进展,海马体积,β-amyloid)与痴呆老年参与者进行评估。pgr之间的关联和海马体积另外检查在健康年轻的参与者(35岁)。
结果:在参与者没有痴呆,高架pgr与内存(恶化是相关联的p= 0.002)和较小的海马体(p在基线= 0.002),以及更大的纵向认知能力下降(内存:p= 0.0005,执行功能:p= 0.01)和临床进展(p< 0.00001)。高pgr与广告有关β-amyloid负担水平衡量florbetapir宠物(p= 0.03),但没有达到统计学意义(CSFβ-amyloidp= 0.11)。在年轻群体中,高雌海马与小卷(p= 0.05)。这种模式很明显当检查pgr包括许多位点低于全基因组关联研究(GWAS)水平的意义阈值(16123单核苷酸多态性),但当pgr仅限于GWAS-level重要位点(18单核苷酸多态性)。
结论:影响相关常见的遗传风险基因座的形式分布于整个基因组检测个体没有痴呆。这种基因风险的影响可能在生命早期开始,使一个人更容易在后期生活认知障碍。未来的改进多基因风险分数可以帮助识别个人AD痴呆的风险。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- CN=
- 临床正常;
- 普遍优惠制=
- 大脑基因组项目建于…之上;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- 高压=
- 海马体积;
- IGAP=
- 阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目;
- LD=
- 连锁不平衡;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- pgr=
- 多基因风险评分;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性
阿尔茨海默病(AD)的无症状的阶段被认为去年十多年,在此期间,病理生理的过程是在没有临床症状。1鉴于目前的临床试验正在测试是否antiamyloid疗法减缓认知能力的衰退中临床正常个体AD痴呆的风险,2,3关键是理解风险的影响因素存在明显的痴呆症状之前。
基因变异在零星的AD痴呆有很大的影响力,与遗传估计超过60%。4除了APOE的基因,5日期21常见基因变异与广告有关大型全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析。6然而,这些变异很小的尺度效应(优势比< 1.22),最近的研究表明,许多额外的位点分布于整个基因组的一个更大的部分解释方差比阈值选择超越GWAS-level一些意义。7,- - - - - -,9例如,GWAS-confirmed位点占2%的方差识别AD痴呆患者和控制,超出了占6%APOE考试,而在剩下的200万个常见基因变异解释了一个额外的25%的方差。9因此,聚合在大量位点可能是更敏感的方法建立潜在的遗传风险比单独研究AD痴呆基因座超过严格GWAS-level意义阈值。
虽然β-amyloid的积累(Aβ)蛋白可能是广告发展的一个核心事件,10机械化的途径不直接与Aβ越来越涉及常见的遗传风险基因座的广告,如免疫系统相关流程和细胞骨架的功能。11,- - - - - -,14鉴于nonamyloid通路参与共同广告遗传风险基因座的遗传变异可能影响广告标记早期寿命,淀粉积累之前已经开始。
我们试图推导出多基因风险的措施的基础上,从最近的大荟萃分析结果的AD痴呆阿尔茨海默氏症的国际基因组学项目(IGAP)和确定这些多基因风险评分(pgr)与AD-relevant标记在前阶段痴呆老年参与者,而且早在年轻的参与者之间的寿命。理解遗传风险的早期影响广告发展将提供重要的见解机制在高危个体的寿命以及提高检测在临床症状和广泛的神经损害发生前。
方法
参与者。
我们的分析包括老年临床正常(CN)的参与者,轻度认知障碍(MCI)患者和AD患者痴呆阿尔茨海默病的神经影像学研究(ADNI),15以及年轻CN参与者从大脑基因组项目建于…之上(GSP)16,17(表1)。招生ADNI第1阶段始于2004年,2011年为ADNI阶段2。招生的GSP发生在2008年和2012年之间。总之,老CN参与者从ADNI细微精神状态检查(MMSE)评分≥24日临床痴呆评定(CDR) 0,都在正常范围内education-adjusted逻辑内存延迟回忆。ADNI MCI MMSE≥24, CDR 0.5,跌破education-adjusted逻辑内存延迟回忆。ADNI AD痴呆患者符合国家研究所的神经和交际障碍和Stroke-Alzheimer病及相关疾病协会标准可能的广告,有记忆的投诉,MMSE 20-26, CDR≥0.5。诊断确定使用每个参与者的基线访问(没有考虑从基线临床进展)。ADNI1参与者包括在当前分析如果他们有基因分型数据和欧洲血统(n = 166广告,332 MCI, 194 CN)。ADNI2参与者包括如果他们基因分型数据,是欧洲血统,接受florbetapir宠物,并不包括在ADNI1分析(n = 332 MCI和173 CN)。GSP参与者健康志愿者在波士顿地区成像的一项研究中,在18岁至35岁之间。 GSP participants were included if they had genotyping data available, were of European ancestry, and had structural MRI data available (n = 1,322).
标准协议的审批、登记和病人同意。
机构审查委员会批准了研究过程在参与机构。从所有参与者获得书面知情同意。
GWAS处理。
ADNI pcr程序描述了其他地方18和GSP。19基因分型数据Illumina公司Human610-Quad BeadChip用于ADNI1, Illumina公司ADNI2 Omni 2.5米平台,Illumina公司英人力OmniExpress GSP。所有的分析局限于参与者与非西班牙裔欧洲血统,与执行多维标度分析确定在1000年结合基因组样本20.分别和基因分型结果表现在每一个平台。
标准质量控制程序被应用于使用叮铃声GWAS数据v1.9 (https://www.cog-genomics.org/plink2)。个人被排除在外的缺失基因型和性别不一致率> 5%。单核苷酸多态性(SNPs)被排除在外,如果小等位基因频率是< 0.01,基因型叫率< 95%,哈迪温伯格平衡偏差(p< 1×10−6),和模棱两可的链信息。使用MiniMac35 Nongenotyped snp是估算,随着1000年欧洲参与者作为参考样品和后基因组Minimac食谱指令。21
pgr的计算。
我们计算pgr使用叮铃声的概要文件函数,计算参考在每个SNP等位基因数加权之和的日志优势比第一阶段IGAP GWAS的分析,对比17008 AD痴呆患者37154 CN控制。6至关重要的是,求和是制约独立位点IGAP第一阶段p价值低于一个阈值。独立位点被确定使用叮铃声的连锁不平衡(LD)凝结过程(以0.5为LD阈值),揭示了相关集的snp。LD凝结确保大量的相关SNP集不压倒pgr计算。确定合适的p值阈值,我们在一系列迭代阈值(GWAS-level意义p= 5×10−8,p= 0.0001,p= 0.001,p= 0.01,p= 0.02,p= 0.03,p= 0.04,p= 0.05,p= 0.10,p= 0.20,p= 0.30,p= 0.40,p= 0.50)。保守的p值阈值(例如,p= 5×10−8)导致更少的snp pgr贡献,而自由p值阈值(例如,p= 0.5)导致大量贡献的单核苷酸多态性(表上e 1半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org)。主要分析,19号染色体snp被排除任何影响的APOE基因。然而,我们也反复使用pgr分析计算,包括染色体19。重要的是,ADNI参与者使用在当前分析并不包括在IGAP第一阶段分析,生成的摘要统计文件。内为随后的分析选择pgr CN和MCI,我们检查了p值阈值最佳分化AD痴呆患者从老CN参与者在ADNI1样本。pgr是z将基于在CN值的分布。
Aβ标记。
联想Aβ检查从ADNI 2独立组无痴呆。首先,我们研究了这种关联在ADNI1参与者与CSF数据的一个子集22(n = 272)。鉴于这个子集的小样本大小,我们另外探索联想Aβ内505名参与者无痴呆florbetapir ADNI2 PET成像。23参与者只包含在这个分析如果他们不习惯在ADNI1 CSF分析,以确保一个独立样本。自ADNI1 ADNI2样品进行了基因分型在不同的平台上,在每组单独分析。
结构磁共振成像采集和处理。
采集和处理的结构描述了核磁共振扫描。19,24纵向Freesurfer version 4.3管道被用来提取ADNI1海马体积(高压),而横断面Freesurfer管道用于GSP 4.5版本。高压由颅内总额调整,另外调整线圈类型在GSP vs 32通道(12)。
统计模型。
统计分析使用R v3.0 (http://www.r-project.org/)。线性混合模型被用来评估基线和纵向影响认知因素的得分(内存和执行功能)25,26和高压(意味着神经心理学随访4.58±2.74年;平均随访高压2.97±1.22年)。线性混合模型包括一个为每个参与者随机截距和斜率。风险的临床进展(CN MCI /广告或MCI向AD)在3年的随访检查逻辑回归。多元回归是用来评估pgr之间的关系和高压GSP中只提供基线数据。
所有分析控制APOE45、年龄和性别,以及从多维标度分析主成分占人口异质性。分析在ADNI参与者没有痴呆诊断此外控制(CN vs MCI)。每个协变量之间的交互和时间是包含在线性混合模型。教育是在模型检查认知控制。的p值是双向的,没有多个校正进行了比较。
结果
参与者人口中列出表1。考虑到使用的snp数量计算pgr是任意的(表e 1),我们首先检查不同的pgr迭代来区分的能力166 AD痴呆患者和194老从ADNI1 CN。有趣的是,歧视广告痴呆和老年患者CN参与者之间从ADNI1之间非常严格的显著增加p价值观和p= 0.01,到达了一个高原p= 0.01 (图1)。基于这种模式,我们检查pgr使用定义的慷慨p= 0.01阈值在后续分析。
多个pgr迭代进行,结合不同的位点基于数量p价值意义阈值从阿尔茨海默氏症的大型国际基因组学项目(IGAP)荟萃分析。意义是在轴(负对数p值),对应的独立贡献pgr预测阿尔茨海默病的神经影像学诊断在我们分析AD痴呆患者相比,CN参与者(控制APOE45、年龄、性别和多维标度主要组件)。x轴显示的是p值阈值应用到IGAP汇总统计数据文件,以确定哪些单核苷酸多态性(SNP)包括在每个pgr迭代。使用一个阈值的影响p= 0.01显示的灰色钻石。水平虚线反映意义值对应于一个保守的pgr只包含18个SNP IGAP荟萃分析中具有重要意义。
ADNI1集团内无痴呆(年长的CN和MCI的总和,n = 526),线性混合模型进行了评估协会与基线和纵向变化在内存中,执行功能和高压(表2)。有一个主要pgr对记忆的影响(p= 0.002),高架pgr与基线恶化是相关联的内存性能(图2一个)。主要的pgr对基线执行功能的影响不显著(p= 0.32;图2 b)。最后,对高压有主要影响,这样更高的pgr与小基线高压(p= 0.002,图2 c)。pgr基线记忆中占方差的2.3%和2.0%的方差在基线高压。
pgr vs基线和纵向变化在内存中(A, D),执行功能(EF) (B, E)和海马体积(C、F)。基线协会A - C所示,尽管纵向影响D-F所示。绘制值residualized协变量模型。aHV =调整海马体积。
在这些线性混合模型、交互pgr和时间之间均有显著的内存(p= 0.0005)和执行功能(p= 0.01),这样更高的pgr,下降的速度大跨域(图2中,D和E,表2)。pgr和高压的变化之间的关系尚不具备统计学意义(p= 0.06,图2 f)。pgr纵向记忆中占3.2%的方差,方差的1.4%纵向执行功能,在纵向高压和1.1%的方差。
在3年的随访检查的临床进展(CN MCI /广告或MCI向AD)透露进展在15 194 ADNI1 CN和143的332 ADNI1 MCI。在逻辑回归模型中,pgr与进展的风险增加3年内(p< 0.00001,表2图e 1)。
鉴于pgr与基线高压显著相关,认知能力下降随着时间的推移,和临床进展,模型都是重复和pgr基线高压的同时预测认知能力下降和临床进展。这种分析揭示pgr的独立贡献和基线高压变化内存(pgr:p= 0.0041,高压:p< 0.0001),执行功能的变化(pgr:p= 0.07,高压:p< 0.0001),以及风险的临床进展(pgr:p= 0.00004,高压:p< 0.0001)。
我们接下来检查pgr之间的关联和Aβ272年子集ADNI1参与者没有痴呆与CSF数据(表2)。虽然高pgr降低(例如,更多的广告)脑脊液Aβ水平,分析没有达到统计学意义(p= 0.11,图3一)。鉴于这CSF分析的样本量较小,我们检查另外一个独立样本的505名参与者无痴呆florbetapir ADNI2 PET成像。这个分析显示一个类似的协会,pgr升高会导致更多的水平(例如,更多的广告)florbetapir Aβ(p= 0.03,图3 b)。在分析,pgr占1.0%的方差Aβ水平。
pgr之间的关系和Aβ跨两独立样本检验没有痴呆症的老年人:(一)ADNI1 CSF (n = 272)和(B) ADNI2 florbetapir PET成像(n = 505)。绘制值调整为协变量模型。
最后,我们研究了pgr之间的关系和横截面内的高压大年轻群体(年龄18 - 30岁,n = 1322)。这种分析揭示了边际协会,这样更高的pgr与较小的高压(p= 0.05;pgr解释方差的0.2%高压)。
所有分析都是重复使用包括染色体19和pgr透露类似的结果(表依照)。分析也重复使用一个更保守的pgr只包含较小的一组基因座会议大IGAP荟萃分析统计学意义(表2依照表)。有趣的是,没有明显关联与认知或生物标记使用这种保守pgr定义,除了基线内存(p= 0.01)。
讨论
年长的参与者没有痴呆,pgr与多个相关广告标记。具体来说,更高的pgr与更糟糕的记忆,小高压,广告的Aβ在基线水平。我们还发现,更高的pgr纵向大内存和执行功能的变化,以及风险升高的临床进展。在年轻的大样本临床正常的35岁以下的成年人,我们发现高pgr与较小的高压,表明总遗传风险的作用不是特定于过程发生在后期的生活。重要的是,这种模式的结果只有当pgr计算下面包含很多位点GWAS-level意义。总的来说,这些分析提供证据表明AD痴呆施加影响的总遗传风险检测痴呆的临床症状出现之前,甚至在年轻的成年人。
增加的敏感性在我们的分析总结了大量的基因位点是一致的工作在广告研究遗传7,- - - - - -,9以及研究调查高度遗传相关精神疾病的风险位点,分别施加小的影响。27,28这种模式意味着限制分析少量的风险位点提供了一个潜在的遗传风险的微弱信号提高了聚合效应在许多位点。我们的研究结果可能会进一步解释在探索性的GWAS研究广告标记差异报告。例如,上面全基因组重要位点出现在广告的探索性GWAS分析病态(Aβ斑块和神经纤维缠结)并不重要,自由的统计显著性阈值p< 0.05的IGAP GWAS对比广告CN痴呆,6,29日强调顶部位点超过GWAS意义阈值水平分析研究不同广告表型可能会有所不同。因此,尽管有必要严格的标准适用于发现风格GWAS分析减少假阳性的发生率,这极有可能相关的信号存在以下这些严格的标准。9
在年长的参与者没有痴呆,pgr与认知能力下降有关,凸显高遗传风险影响纵向轨迹甚至个体没有痴呆。这一发现是一致的工作在多个实验室早期认知能力下降与建立广告的风险因素,如淀粉样蛋白升高30.和APOE4基因型,31日以及工作显示皮质厚度和多基因风险之间的关联在CN参与者(即使在Aβ−CN参与者)。32然而,我们的研究结果与之前的研究没有发现一个协会之间自由地定义pgr和认知能力下降的大样本的CN参与者认知老化基因在英格兰和苏格兰的财团。33值得注意的是pgr的研究是计算使用的是旧GWAS的AD痴呆与一个小得多的发现样品比最近IGAP GWAS用于我们分析AD痴呆患者(3941 vs 17008 AD痴呆患者)。6,34pgr的力量分析是随着发现样本容量的增加而增加。然而,这将是重要的复制pgr之间的关系和认知下降ADNI之外的群体。
我们还发现,自由pgr与基线内高压老年人没有痴呆。尽管pgr之间的关系和AβADNI1参与者CSF子集的数据(n = 272)没有达到统计学意义(p= 0.11),一个独立的分析使用ADNI2 florbetapir数据更大样本的参与者没有痴呆(n = 505)揭示了重要的pgr和Aβ之间的联系。重要的是,大小和方向的影响是相同的在2个独立的样本,提供大力支持pgr之间的关联和Aβ个体没有痴呆和突出大样本的重要性在执行分析连接遗传学和生物标志物。尽管Aβ之间的关联和pgr被确认在年长的参与者,我们还发现,高架pgr适度与高压35岁以下健康个体,一个年龄Aβ积累是非常不可能的。35,36因此,通过non-Aβ通路pgr可能也有影响。已经变得越来越明显,Aβ之外其他因素影响AD痴呆的临床症状的出现,其中可能包括发展因素,τ的传播到大脑皮层,或炎症反应。37,- - - - - -,39non-Aβ流程的参与广告的风险或许可以解释为什么老年人能够正常运转的一部分尽管Aβ量高,这对疾病的弹性机制有重要意义。
我们的研究也有一些局限性。由于样本量相对较小,这将是重要的独立样本复制这些发现。pgr和广告之间的关联识别标记很小,占1.0% - -3.2%的方差在年长组没有痴呆,而只有0.2%的方差在高压年轻组。然而,这些影响大小是一致的与其他生物标记研究中评估常见的基因变异40和年轻参与者。41较小的样本量内ADNI可能提供足够的电力来检测显著影响AβADNI1 CSF的样本。然而,考试大florbetapir ADNI数据集提供支持pgr之间的关联和Aβ个体没有痴呆。
作者的贡献
E.C.M.:conception and design of the study, analysis of data, statistical analysis, drafting the manuscript. R.A.S.: conception and design of the study. A.J.H.: conception and design of the study, analysis of data. R.L.B.: conception and design of the study. P.L.D.: conception and design of the study. J.W.S.: conception and design of the study. M.R.S.: conception and design of the study, analysis of data, statistical analysis, drafting the manuscript.
研究资金
这项工作是由国家卫生研究院的基金F32AG044054 (E.C.M.) P01AG036694 (R.A.S.) K01MH099232 (A.J.H.) R01AG036836 (P.L.D.) K24MH094614 (J.W.S.)和K25EB013649 (M.R.S.)。数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI) (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过从以下贡献:AbbVie;阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播的神经影像实验室在南加州大学。年轻的参与者的数据收集的一部分大脑基因组建于…之上项目(http://neuroinformatics.harvard.edu/gsp/)。
信息披露
大肠Mormino收到NIH资助授予F32AG044054和P01 AG036694。r·斯珀林Abbvie担任了顾问,生原体,支架,基因泰克,Lundbeck公司,它是一家罗氏公司和赛诺菲。她担任coinvestigator狂热,礼来,詹森老年免疫疗法的临床试验。她已经在座谈会由礼来,生原体和詹森。r·斯珀林接收研究詹森制药和礼来公司和有限公司的支持这些关系不是手稿中的相关内容。她也收到以下资助:研究支持P01 AG036694, U01 AG032438, U01 AG024904, R01 AG037497, R01 AG034556, K24 AG035007, P50 AG005134, U19 AG010483, R01 AG027435,富达生物科学,哈佛NeuroDiscovery中心,和阿尔茨海默氏症协会。答:福尔摩斯接到K01MH099232资金。r·巴克纳报告辉瑞的个人费用,不是手稿中的相关内容。p . De Jager接到R01AG036836资金。从K24MH094614 j . Smoller表示收到资金。 M. Sabuncu received funding from K25EB013649. Go to半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
脚注
Coinvestigators列出在半岛投注体育官网Neurology.org。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。一个完整的清单ADNI调查人员可以找到的http://adni.loni.usc.edu/wp-content/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknowledgement_List.pdf。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2015年12月24日。
- 接受的最终形式2016年4月22日。
- ©2016美国神经病学学会的半岛投注体育官网
