文摘
摘要目的:提供新的见解的标记的作用反应interferon-β治疗多发性硬化症(MS)在多中心,专注于MRI病变的相关性结合临床变量。
方法:大型多中心临床数据集收集在磁共振成像(MAGNIMS)网络。这包括一个大群患者复发缓和interferon-β治疗女士,MRI和临床评估在治疗的第一年,和临床随访至少增加2年。异质性在中心评估前池的数据。1年期MRI或协会临床复发治疗失败的风险(定义为扩大残疾状态量表(eds)恶化或治疗无效开关)和eds恶化就使用多变量Cox模型评估。
结果:联合数据集1280患者复发缓和女士从9 MAGNIMS中心进行了分析。失败的风险增加了相关与1复发(危险比[HR] 1.84, 95%可信区间(CI) 1.39 - -2.44,p< 0.001)和≥3新的T2病灶(HR 1.55, 95%可信区间0.92 - -2.60,p= 0.09)。患者无复发和新T2病灶小于3,三年失败的风险和eds恶化分别为17%和15%;1患者复发或≥3新的T2病灶,风险分别为27%和22%;在两种情况下患者或超过1复发,风险是48% (p< 0.001)和29% (p< 0.001)。
结论:实质性的MRI活动,特别是结合临床复发,在治疗的第一年interferon-β表明重大风险的治疗失败和eds在短期内恶化。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 人力资源=
- 风险比;
- 干扰素=
- 干扰素;
- MAGNIMS=
- 磁共振成像在女士;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 净现值=
- 消极的预测价值;
- PPV=
- 阳性预测值;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化
最近一些新的和高活性药物被批准用于治疗多发性硬化症(MS),需要及时告知潜在的治疗决定患者的不良反应更少的有效治疗方法。这是困难的,由于固有的不确定性在定义接受治疗慢性疾病如女士,1缺乏标准化的定义和复杂的临床结果用于评估疾病的恶化。2
许多研究评估临床和MRI的角色标记定义nonresponders干扰素(ifn),报告互相矛盾的结果。3,- - - - - -,11在此基础上,最近的一项荟萃分析旨在建立核磁共振成像标记的相关性预测残疾的风险更高发展未能结合大多数发表的研究中定量总结估计,由于大型异构测量标志和结果评估。12这种异质性排除了一个有价值的比较不同的标记和大量的反应在不同的研究。
提供新的见解的标记的作用响应IFN-β疗法,我们分析了一个大型多中心收集的数据集在磁共振成像(MAGNIMS)网络,包括女士一群患者复发缓和女士与IFN-β(名RRMS)治疗。目的是探索患者无论是IFN-β甚至最小数量的增加MRI病灶可以高度预测的治疗失败,如果大量的新的MRI病灶,最终结合临床复发,是最好的预测IFN-β治疗失败所必需的。
方法
研究人口。
目前分析运行在一个集成的数据集包括数据从1890名RRMS患者接受IFN-β至少1年(表1从10个MAGNIMS中心)。我们包括回顾名RRMS患者接受任何批准的制备IFN-β作为第一治疗,评估的扩大残疾状态量表(eds)评分,复发和数量的T2病灶在治疗开始后1年,并至少每年临床评估,包括eds得分和复发,另外2年以上(从起始治疗3年)。允许的时间窗口为1年期MRI和临床检查是2个月。治疗日期切换开关和原因,以及新药的开关,最后可用eds评估和持续跟进日期、收集。
结果的措施。
治疗失败的定义是基于2失败事件,哪个先发生:
证实了eds恶化(根据力拓等。1),这里定义和重新评估所有包含的数据集,如≥1点eds增加(0.5点如果基线eds≥5.5和1.5点基线eds = 0)证实在随后访问(6(12)个月[如果6个月访问缺失])。eds在12月被用来评估发展的起点。由于eds发展是最终结果表明接受治疗,这是不包含在标记的集合的响应。因此,患者一个eds进展在治疗的第一年,如果证实在随后的访问中,被认为是进步的病人在第一年。
切换到其他治疗缺乏有效性。合并两个字段的数据集是用于这个定义:切换的原因(无效、耐受性或其他人)必须无效;新的药物应该根据欧洲医学机构二线治疗13(http://www.ema.europa.eu/ema/)的监管。开关在不同IFN-βs并不视为治疗变化如果1或2个月的时间框架内完成。否则时间失败是审查的时候切换。
我们也分析考虑所有的开关审查使用时间来观察和eds恶化如前所定义为最终结果。
标准协议的审批、登记和病人同意。
最初的原始数据集合都是当地伦理委员会批准的中半岛综合体育app入口官方心和书面知情同意了所有的研究的病人。
统计分析。
异质性MAGNIMS中心被分组评价中心中登记的患者数量<总数的10%(< 200名患者)。
基线特征异构性是评价一个方差分析模型或χ2测试,根据评估变量的性质。异质性在1年期评估(新T2病灶和复发)被负二项模型评估。异质性及时治疗失败和eds恶化时间评估kaplan meier曲线和生存率较。
生存分析方法被用来解释不同的后续长度。前池的所有数据集,评估异质性有关标记的效果评估治疗后1年开始时候失败是由交互测试在多变量Cox模型,与时间从第一年到最后失败后续作为因变量。一个重要的p值交互测试意味着有一个相关的异质性在中心1年期标记时间失败的影响。
在最后的模型中,临床复发作为一个输入变量(0,1,2,或更多)和新的T2病灶为7-level变量(0,1,2,3,4,5,6,或更多)检查是否使用分步操作标记都包含在最终的模型和标记是进入第一。他们的相对贡献失败的风险评估使用的相对变化对数似每个因素引起的。最好的截断值新T2损伤统计的数量在第一年,导致在后续增加失败的风险,评估病变导致的数量相关的风险比(人力资源)的变化相对于参考电平(0新的T2病灶)。
1年期标记的组合获得与eds恶化的时候使用Cox模型。
用于显示结果kaplan - meier生存曲线。
结果
数据集描述。
中心包括在分析中,随着数量的病人提供,报告表1。在基线特征表2,中心分组罗马(n = 610),米兰(n = 568),巴塞罗那(n = 233)、和其他MAGNIMS中心(n = 479)。
使用一些数据集已经在以前的出版物:巴塞罗那数据集和米兰数据集都是分析来验证修改后的力拓得分,8,9而罗马数据集是一个更新版本的数据集用于评估MRI病灶对发展的影响。5,6
eds被每个评估中心每隔6个月。
像预期的那样在一个非随机化,基于临床的人口,有一些关于人口统计学和临床特征异构性问题在中心以及病变的数量和复发发现在治疗的第一年(表2)。这种异质性可以占主要的分析,通过调整基线因素。患者治疗失败的比例在第3年的第一年治疗后同质跨中心(附录e 1和图e 1半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org):事件的总数是413(三年失败的风险(SE) 1% 23%)。eds恶化的患者的比例也在第3年的第一年治疗后同质跨中心(附录e 1和图依照):事件的总数是321(三年失败的风险18% [SE 1%])。
非均质性的评价。
评估是否可以汇集数据找到最好的预测治疗失败的合并数据集,是评估第一的同质性的影响。复发的影响(调整为新的T2病灶)治疗失败没有明显的异质性中心(p互动= 0.44);新T2损伤高度异构的影响在中心(p互动< 0.001)。这种异质性并没有改变调整的Cox模型所有基线变量(年龄、性别、基线eds、疾病持续时间)。还,结果保持不变,当考虑到开关无效作为审查的观察,而不是一个事件。异质性只消失当罗马中心被排除在分析之外。这种异质性的原因正在进一步探索和完整的分析报告附录e 1, e-3-e-5表e 1和数据。测试结果的基础上的异质性,并不包括在罗马中心集中分析。
结合预测评分。
在合并后MAGNIMS数据集(n = 1280),我们估计的平均效应的新MRI T2病灶数量和复发治疗的第一年失败的风险在随访。出于完整性的考虑,分析如何在罗马的数据集,复发或MRI病灶的存在1年IFN-β可以预测失败的风险在后续报道中附录e 1。
提供定量风险评估根据1年临床和MRI的事件,我们评价一个全球得分,基于优化切断新的T2病灶和复发中发现合并MAGNIMS数据集。在表3复发的人力资源(0,1,2 +)和新的T2病灶(0,1,2,3,4,5,6 +)在治疗的第一年被报道。Cox模型表明,失败的风险显著增加1复发(HR 1.84, 95%可信区间(CI) 1.39 - -2.44,p< 0.001)和至少3新MRI T2病灶(HR 1.55, 95%可信区间0.92 - -2.60,p= 0.09)。复发的因素首先进入模型在一个逐步的过程,最后对数似变化的占66%,而新的T2病灶占总对数似额外34%的变化。
根据这些结果,风险水平分为3类:0 =无复发组和小于3新的T2病灶;组1 = 1复发或≥3新的T2病灶;组2 = 1复发和≥3新的T2病灶或≥2复发。
在图1治疗失败的风险,三年经过1年的患者的治疗报告MAGNIMS数据集根据上述团体:病人在0组(n = 849, 66%)显示的最小概率治疗失败后3年(17%);患者在1组(n = 301, 24%, 1.85人力资源,p< 0.001)治疗失败的风险有一个中间3年以上(27%);病人在2组(n = 130, 10%)治疗失败的风险高了3年(48%,3.81人力资源,p< 0.001)。
治疗正常生存3年以上女士在合并后的磁共振成像数据集(1280例)治疗的第一年之后,根据新T2病灶的不同组合和复发在治疗的第一年分组在一个三级得分。
1或2 0对分数有阳性预测值(PPV)的34%,阴性预测值(NPV)为83%,敏感性为49%,特异性为70%,全球65%的准确性。
这样的趋势同样适用在考虑eds恶化的结果(图2):患者组0显示eds恶化的概率15%,3年后患者治疗失败的风险在组1有一个中间3年以上(1.52 22%,人力资源,p= 0.008),而在3组eds恶化的风险最高(29%,2.09人力资源,p< 0.001)。
eds worsening-free生存3年以上女士在合并后的磁共振成像数据集(1280例)治疗的第一年之后,根据组合新的T2损伤和复发在治疗的第一年摸索三级评分。
1或2 0对分数的PPV 26%和86%的NPV,敏感性为50%,特异性为70%,全球66%的准确性。
讨论
制定简单的规则的可能性,基于MRI的早期发现病变和复发,定义病人不应对IFN-β疗法主要是讨论。1,- - - - - -,10讨论集中在两个主要问题:我们容忍一定程度的疾病活动前一个病人定义为nonresponder疗法吗?在这种情况下,我们如何定义一个截止指示的疾病活动程度容忍?有可能的是,这些问题的正确答案的主要限制是缺乏一致的证据最常用的临床相关性疾病进展的结果,尤其是脑MRI。
虽然有足够的共识预测nonresponse临床症状的存在,1,14,15MRI病灶病变的价值定义对治疗的反应尚不明朗。在这种背景下,以前的工作5,6表明1新MRI病灶在治疗的第一年,即使没有任何临床复发,足以高度增加残疾的风险发展之后(2 - 3年)。相比之下,其他工作都基于专家的共识14,15和证据来自临床实践和临床试验数据的分析1,- - - - - -,5,8表明,大幅提高MRI病灶超过1年治疗,更好地与伴随疾病的临床证据的活动,需要之前预期一致的增加短期残疾进展的风险。
在目前的研究中,我们进行了新的分析大型多中心收集的数据集在MAGNIMS网络与最终结果(残疾进展)一致的定义。我们第一次意识到不可能池明显异质性的所有收集到的数据,因为在MRI病灶之间的相关性和残疾进展的风险,主要是由于罗马中心。这个观察并不令人感到意外,因为MRI病灶的主导作用是先前发表在相同的数据集5,6这只是更新目前的分析。数据池的基本原则是同质性的结果集中。因此,在存在异质性高,最好是试图解释它,而不是获得平均估计。因此,我们在罗马做额外的分析数据集针对调查异质性的原因,我们在附录e 1转发。
汇集MAGNIMS数据集,复发的存在期间的第一年IFN-β治疗残疾的风险恶化的主要预测在随后3年。此外,MRI病灶的存在增加了预测能力的残疾进展和截断值表明有大量风险增加至少3新的T2病灶的存在。而这些结果似乎强劲在预测短期残疾的风险,长期风险的场景可能是非常不同的。11,16额外的研究面临这一重要目标是必要的。
这里必须强调的是,一般很难定义一个普遍有效的截止MRI的病变。灵敏度的检测和计算新的病变MRI取决于许多变量,17,18包括收购协议,扫描的频率,从基底核磁共振治疗起始时间,评定等级的评估病变。19,20.在临床试验有试图同质化扫描仪领域优势,收购协议,扫描频率,甚至损伤评估通过一个中央核磁共振扫描阅读,这不是在临床实践和可能影响损伤统计在不同的磁共振成像序列,在不同时期、由不同的评级机构。然而,在这方面,研究结果可能会更接近临床实践场景。此外,通常有切断MRI病灶数不考虑损伤的解剖位置发生的临床相关性,我们也没有在目前的研究。最后,当评估治疗反应,新病灶的出现总是应该解释与病人的MRI最近的活动和时间参考扫描和药效学的治疗管理。12,15,16的假说re-baseline参考后MRI扫描的时间所必需的药物提出了充分发挥作用。14,15
这个困难表明截止的MRI病灶,可以有效的在所有的情况下再次出现在目前的研究中,截止3新的T2病灶出现了,这是不同于切断建议在先前的研究中,从155。8很有可能,例如,本研究发现所规定的MRI病灶的差异和我们最近发表的关于这一主题的8可以躺在上面描述MRI变化的原因。显然摆脱目前的分析,然而,是结合临床复发实质性MRI活动短期疾病进展的最佳预测值,而MRI活动本身并不是很小。特别是,目前的分析表明,(1)在IFN-β治疗的第一年,低水平的MRI活动(即。,1- - - - - -2new T2 lesions) without clinical relapses produces a negligibly low increase in the risk of clinical worsening in the following 2–3 years (similar to the risk of those who were MRI activity free, 21% vs 19%,p= 0.58);(2)在同一时期IFN-β治疗,增加疾病的风险恶化时检测到1复发或实质性的MRI活动(即。新T2损伤),≥3发生在第一年IFN-β疗法(失败的风险在28%左右);(3)高增加失败的风险存在时,IFN-β治疗后1年,1复发和实质性的MRI活动(即。新T2损伤)或≥2,≥3复发(失败的风险约为48%)。这些发现可以帮助临床医生评估短期应对IFN-β因此指导决定转换治疗患者IFN-β女士作为一线治疗。
作者的贡献
议员索尔和概念化的协议设计,分析和解释数据,统计分析,和起草/修订后的手稿。c . Gasperini和l . Prosperini分析和解释数据,并起草/修订后的手稿。m .罗密欧,j .里约热内卢m .花茎甘蓝e . Cocco c . Enzingher f·法泽卡斯m .菲利皮主持,a·盖洛·l·卡波斯M.G. Marrosu,诉马蒂内利硕士罗卡,a·罗维拉,t·斯派格马丁Stromillo, g·泰德斯m . Tintore c . Tortorella m . Trojano x好吃,c . Pozzilli和G.C. Comi收集病人数据,解释结果,修订后的手稿。n . De斯特凡诺参与协议设计、数据采集和分析,在写作和修改手稿。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
m·索尔已经收到个人咨询服务补偿和Genzyme的演讲活动,默克公司Serono, Teva,合成纤维,罗氏、诺华、生原体。c Gasperini收到拜耳医疗赔偿咨询,并从生原体作为演讲的演讲者,拜耳医疗、Genzyme,默克公司Serono,诺华,和梯瓦。m .罗密欧报告没有披露相关的手稿。j .里约热内卢收到赔偿参与顾问委员会从Idec, Genzyme,诺华和收到Schering-Bayer议长谢礼,Serono,生原体,和梯瓦。m .花茎甘蓝已经收到先灵葆雅的谢礼,Biogen-Idec Teva,诺华公司Genzyme,和默克公司Serono S.A.咨询服务,说,和旅行的支持。他是先灵葆雅和诺华的顾问委员会。他已经收到了国际进步联盟女士的研究给予支持。大肠Cocco收到拜耳的谢礼,生原体,Genzyme,默克公司诺华咨询服务和梯瓦、来说,和旅游的支持。她已经收到了研究意大利女士的支持基金会的资助。c . Enzinger已经收到资金从生原体旅行和议长谢礼,拜耳先灵葆雅制药公司,默克公司Serono,诺华公司Genzyme,和梯瓦制药产业公司/赛诺菲-安万特; research support from Merck Serono, Biogen, and Teva Pharmaceutical Industries Ltd./Sanofi-Aventis; is serving on scientific advisory boards for Bayer Schering Pharma, Biogen, Genzyme, Merck Serono, Novartis, and Teva Pharmaceutical Industries Ltd./Sanofi-Aventis; and serves as an academic editor for PLoS One. F. Fazekas serves on scientific advisory boards for Bayer-Schering, Biogen Idec, Genzyme, Merck Serono, Pfizer, Novartis, and Teva Pharmaceutical Industries Ltd.; serves on the editorial boards of脑血管疾病,多发性硬化症,波兰的神经病学与神经外科杂志》上半岛投注体育官网,中风,瑞士《神经病学和精神病学档案》半岛投注体育官网;和已经收到了议长的酬金和支持Idec,拜耳先灵葆雅,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦制药产业有限公司m .菲利皮主持是梯瓦制药产业的科学顾问委员会;已收到赔偿咨询服务和/或演讲活动Idec, Excemed,诺华和梯瓦制药产业;和接收研究支持Idec,梯瓦制药产业,诺华,意大利卫生部,基金会Italiana Sclerosi Multipla,治愈PSP,阿尔茨海默氏症药物发现基金会(ADDF),雅克和格洛丽亚Gossweiler基金会(瑞士),和ARiSLA (Fondazione Italiana di Ricerca / la SLA)。a·盖洛收到诺华旅行和研究经费,Serono Teva, Genzyme,生原体。l·卡波斯没有收到任何个人赔偿。巴塞尔大学医院,他的雇主已经收到以下在过去的3年,专门用于研究支持:指导委员会、顾问委员会和咨询费用从Actelion股价,Addex,拜耳医疗、生原体,Biotica, Genzyme,莉莉,默克公司,三菱,诺华,小野制药公司,辉瑞公司Receptos,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Santhera,西门子,Teva, UCB, Xenoport;演讲者从拜耳医疗费用,生原体,默克公司,诺华赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦;支持教育活动从拜耳医疗、生原体,CSL贝林,Genzyme,默克公司诺华赛诺菲,和梯瓦;和版税Neurostatus系统GmbH是一家; grants from Bayer Health Care, Biogen, Merck, Novartis, Roche, Swiss MS Society, the Swiss National Science Foundation, the European Union, and Roche Research Foundations. M. Marrosu has received honoraria from Bayer, Biogen, Genzyme, Merck, Novartis, and Teva for consulting services, speaking, and travel support. V. Martinelli is on the scientific advisory board for Merck Serono and Genzyme and received honoraria for speaking, consultancy, or support for participation in National and International Congresses from Bayer Schering, Biogen-Dompè, Merck Serono, Novartis, Genzyme, and Teva Pharmaceutical. L. Prosperini received speaker's honoraria from Biogen, Genzyme, Novartis, and Teva; consulting fees from Biogen and Novartis; travel grants from Biogen, Genzyme, Novartis, and Teva; and research support from the Fondazione Italiana Sclerosi Multipla. M. Rocca received speaker's honoraria from Biogen Idec, Novartis, and ExceMed and receives research support from the Italian Ministry of Health and Fondazione Italiana Sclerosi Multipla. A. Rovira serves on scientific advisory boards for Biogen Idec, Novartis, Genzyme, and OLEA Medical; has received speaker honoraria from Bayer, Genzyme, Sanofi-Aventis, Bracco, Merck-Serono, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., OLEA Medical, Stendhal, Novartis, and Biogen Idec; and has research agreements with Siemens AG. T. Sprenger has received no personal compensation. His employer received compensation for serving on scientific advisory boards and speaking from Actelion, ATI, Allergan, Biogen Idec, Electrocore, Genzyme, and Novartis. He received research support from the Swiss National Science Foundation, the Swiss MS Society, EFIC-Grünenthal, and Novartis. M. Stromillo reports no disclosures relevant to the manuscript. G. Tedeschi received travel and research grants from Novartis, Serono, Teva, Genzyme, and Biogen. M. 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Montalban is on the scientific advisory board for Novartis, Teva Pharmaceutical, Merck-Serono, Biogen, Bayer-Schering Pharma, GSK, Almirall, Neurotec Pharma, Actellion, Genzyme, Octapharma, Receptos, Roche, Sanofi-Aventis, Trophos, and Lilly; received travel funding from Novartis, Teva Pharmaceutical, Merck-Serono, Biogen, Bayer-Schering Pharma, GSK, Almirall, Neurotec Pharma, Actellion, Genzyme, Octapharma, Receptos, Roche, Sanofi, Trophos, and Lilly; is on the editorial board for多发性硬化症,神经学期刊半岛投注体育官网,国际期刊女士,航空杂志上Neurologia,治疗神经系统疾病的发展;对诺华咨询,Teva, Merck-Serono生原体,Bayer-Schering制药公司,葛兰素史克,Almirall, Neurotec制药,Actellion, Genzyme, Octapharma, Receptos,罗氏公司,赛诺菲,Trophos,和莉莉;女士已经收到了研究支持巴塞罗那的基础。c . Pozzilli曾在科学顾问委员会已经收到了来自诺华议长谢礼,默克公司Serono, Idec,拜耳先灵葆雅制药公司和赛诺菲-安万特。G.C.已收到费用咨询服务从诺华,Teva,赛诺菲,Genzyme,默克公司Serono,生原体,拜耳,Actelion股价,Serono座谈会国际基金会,Almirall, Geneuro Chugai, Receptos。他还收到了来自诺华收费演讲活动,Teva,赛诺菲,Genzyme,默克公司Serono,生原体,拜耳,Serono座谈会国际基金会,Almirall, Receptos。g . Comi已收到咨询费为参与诺华顾问委员会,默克公司Serono, Teva,赛诺菲,Genzyme,生原体,拜耳,Almirall, Receptos, Chugai, Excemed,罗氏公司Serono座谈会国际基金会;已经收到了来自诺华演讲费,梯瓦制药产业有限公司,赛诺菲-安万特,默克公司Serono, Genzyme, Almirall, Excemed, Dompe,和国际基金会Serono座谈会;助理编辑神经系统科学。n DeStefano收到先灵葆雅的谢礼,Biogen-Idec, Teva,诺华公司Genzyme,和默克公司Serono S.A.咨询服务,说,和旅行的支持。他是默克公司Serono S.A.和诺华的顾问委员会。他已经收到了从意大利女士社会研究给予支持。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
脚注
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- 接受的最终形式2016年2月24日。
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