文摘
摘要目的:利妥昔单抗耐药已成为一个有效的选择重症肌无力(MG)。然而,报告发表只描述的短期随访患者,对其长期临床和免疫进化。我们的目标是报道17岁患者的临床和免疫长期随访(6麝香+ MG和11个乙酰胆碱受体+毫克)和比较乙酰胆碱受体之间的响应+ MG和麝香+ MG患者。
方法:重症肌无力基金会美国postintervention地位和治疗和抗体滴度的变化定期确定。淋巴细胞亚群、总免疫球蛋白、免疫球蛋白G(免疫球蛋白)anti-MuSK子类,抗破伤风类毒素免疫球蛋白治疗前后也进行了研究。
结果:在意味着后处理时间的31个月,乙酰胆碱受体的10 + 6 MG患者有所改善,但需要再输注。相比之下,所有麝香+ MG患者取得了缓解(4/6)或最小的表现(2/6)状态,不需要再输注。因此,麝香+毫克组,强的松的剂量明显减少,伴随免疫抑制剂可以撤回。临床改善与显著降低抗体滴度只在6麝香+ MG患者。最后随访麝香抗体是这些患者的负3和其他显示减少超过80% 3。
结论:针对长期观察麝香+ MG患者受益,我们建议使用利妥昔单抗作为早期治疗选择在这个群MG患者如果他们不应对强的松。
证据的分类:本研究四级提供证据证明第四美罗华改善临床和麝香+ MG患者的免疫状况。
术语表
- 方差分析=
- 方差分析;
- 丙氨酸=
- 抗破伤风类毒素;
- 免疫球蛋白=
- 免疫球蛋白G;
- IgM=
- 免疫球蛋白M;
- 毫克=
- 重症肌无力;
- MGFA=
- 重症肌无力基金会美国;
- MMS=
- 最小的表现状态;
- PML=
- 渐进多焦点的脑白质病
使用免疫抑制治疗重症肌无力(MG)明显降低死亡率和提高生活质量。1然而,子群的MG患者不应对这种药物的治疗,尽管使用多个组合,和被称为耐药的病人。MG患者抗体麝香(麝香+ MG)更频繁地有一个贫穷的反应比乙酰胆碱受体抗体的患者标准治疗(乙酰胆碱受体+毫克)。2最近,几个作者发现,利妥昔单抗CD20抗原的单克隆抗体,目标B细胞,3是有效的治疗耐药毫克。4然而,这些报告只描述了短期随访,对其长期临床和免疫进化。此外,乙酰胆碱受体的反应+ MG和麝香+ MG患者没有比较。
我们描述了临床和患者免疫随访17毫克接受利妥昔单抗。我们发现他们中的大多数长期临床益处。这个好处对麝香+ MG病人尤为强劲。
方法
我们的主要研究问题是建立与利妥昔单抗治疗是否有效和响应获得持久耐药毫克。本研究四级提供证据证明利妥昔单抗改善临床和麝香+ MG患者的免疫状况。
六个麝香+ MG和11个乙酰胆碱受体+ MG患者接受利妥昔单抗。他们都是对以前的治疗,第三类V在重症肌无力基金会美国(MGFA)分类。5我们的标准协议包括强的松治疗一线和二线药物免疫抑制(咪唑硫嘌呤环孢霉素紧随其后,最后霉酚酸、他克莫司或甲氨蝶呤)如果响应不充分或强的松的剂量要求高于40毫克每隔一天(修订6)。病人被认为是耐药时没有明显的临床改善病人接受强的松和后至少3二线免疫抑制剂。6美罗华是管理的标准剂量375毫克/米2每周每月连续4周,然后在接下来的两个月。重复利妥昔单抗输液管理只有当肌无力的症状再次出现,干扰日常生活活动。每三个月我们决定MGFA postintervention状态并记录治疗的变化。5如果病人被认为改善他们的地位从MGFA-IV V MGFA iii A或二世,或从MGFA-III MGFA-II。
血液样本得到之前注入,每三个月期间的第一年与利妥昔单抗治疗后随访。从那时起,每年至少两次获得血液样本。乙酰胆碱受体和麝香抗体滴度测定存储的所有的样品在一个试验,以避免技术变化如前所报道。7效价的变化在同一病人表示为减少或增加的比例相比,预处理的水平。淋巴细胞亚群(B和T细胞)和总之前和之后的利妥昔单抗免疫球蛋白水平分析。评估美罗华对长寿的浆细胞的影响,我们进行了抗破伤风类毒素免疫球蛋白G(免疫球蛋白)的ELISA (ATT)根据制造商的指示(结合位点,伯明翰,英国)。IgG1和IgG4麝香抗体进行了研究使用ELISA如前所述在5 6麝香的病人。8
χ2和方差分析(方差分析)测试是用于分析麝香+ MG和乙酰胆碱受体+ MG患者之间的差异。kaplan meier生存曲线生成研究应对利妥昔单抗的持续时间。
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究机构的伦理委员会批准,所有病人给通知书面同意参与这项研究。允许有同情心使用利妥昔单抗是由西班牙卫生部。
结果
17耐药MG患者(平均年龄的病人输液:44.3年,15位女性)服用利妥昔单抗在2005和2010之间。六人麝香+ MG患者(5 IVB和司长委任1类V)和14.6%(6的41)我们的麝香+毫克组。剩下的11个患者乙酰胆碱受体+毫克(2 iii a、2希望7 IVB,司长委任1 V)和2.7%(399年11)我们的广义乙酰胆碱受体+ MG患者。耐药患者的百分比不同麝香+ MG和乙酰胆碱受体+ MG患者之间(14.6% vs 2.7%,χ2p< 0.004)。
意味着疾病持续时间之前利妥昔单抗是发起麝香+毫克组的128个月和120个月的乙酰胆碱受体+毫克组。治疗耐受良好,唯一的副作用是面部冲洗和广义皮拉什在注入与氢化可的松注射2例,解决了在这两种情况下。在这之后,这些患者接受预处理四氢化可的松和苯海拉明。
平均随访时间为31个月(4-60个月)。美罗华治疗导致显著改善的16 17个病人。没有差别在响应中获得基于疾病持续时间之前利妥昔单抗。响应定性不同,因为所有麝香+ MG患者达到最小的表现状态(MMS) 3个月后治疗。35个月的随访时间是麝香+ MG病人,他们仍在MMS或缓解状态,没有需要进一步注入(表)。强的松的剂量减少治疗后(平均剂量之前利妥昔单抗:49个毫克/天;最后访问:6.5毫克/天),允许撤销伴随免疫抑制剂(表)。乙酰胆碱受体的10 + MG患者改善3个月随访。我们可以减少平均剂量的强的松之前从30.5毫克/天利妥昔单抗在上次访问17.2毫克/天。二线免疫抑制剂没有明显变化。所需的六个10平均17个月后再输注(6-34个月)后第一个剂量。他们又提高但没有达到MMS或缓解状态(kaplan meier p = 0.04) (表)。
在外围B细胞完全耗尽17例患者早在第一次输液后15天内,而t细胞亚群保持不变。治疗三个月后,我们观察到平均减少20%的免疫球蛋白M (IgM)水平在所有的病人,而免疫球蛋白水平没有显著变化。因此,未发现显著差异在丙氨酸免疫球蛋白治疗后反应。
麝香+毫克组,随访期间抗体滴度下降(图1)。这种下降趋势显著早在3个月后管理第一剂量(平均衰减42.72%,方差分析p= 0.043)。在最后跟踪访问,平均减少86.7% MuSK-ab滴度是实现(p= 0.002,方差分析)。我们还研究了反应性的变化MuSK-specific免疫球蛋白与利妥昔单抗治疗后子类。我们观察到的反应性明显降低IgG4在所有患者和反应性的IgG1但一个病人(图2)。
所有患者接受利妥昔单抗后改进平均31个月的随访中。重症肌无力基金会美国临床状态之前治疗与利妥昔单抗(MGFA Pre)和postinterventional状态(π)表示在酒吧为麝香+ MG和乙酰胆碱受体+ MG。我=改善;毫米=最低限度的表现;R =缓解;U =不变。乙酰胆碱受体和麝香抗体滴度、总免疫球蛋白G(免疫球蛋白)和免疫球蛋白M (IgM)和特定的抗破伤风类毒素(ATT)免疫球蛋白是递减或递增的百分数表示。100%的值被分配到与利妥昔单抗治疗前的浓度。
IgG4和IgG1 anti-MuSK反应水平由酒吧。我们分析了反应性变化的5 6例每年治疗后。3 m = 3个月治疗后;1 y = 1年治疗后;治疗后2 y = 2年;治疗后3 y = 3年;Pre =反应之前利妥昔单抗。
乙酰胆碱受体+毫克组,抗体水平变量并没有显著降低在3个月或后续的结束。
讨论
我们表明,利妥昔单抗诱发严重影响长期的临床效益,MG患者耐药。除了一个MG患者显示改善,最小的表现,或缓解状态。然而,这种临床效益更好、麝香+毫克组的持续时间。
关于免疫反应,麝香抗体随访期间急剧减少一个利妥昔单抗后循环。然而,乙酰胆碱受体抗体仍在同一浓度在同一时间。
利妥昔有一个低利率的二次事件患者的自身免疫性疾病。最常见的副作用是输液的药物有关,他们可以很容易地通过预处理与氢化可的松和苯海拉明。尽管如此有利的副作用,渐进多焦点的脑白质病(PML)偶尔报道患者的自身免疫性疾病,如风湿性关节炎,有估计的频率1/25,000治疗情况。到目前为止,还没有报道的MG患者接受利妥昔单抗开发了PML,但建议密切随访。
我们的研究不是第一个建议美罗华MG患者的疗效。在先前的报道中,96%(25/26)的麝香+ MG患者和81%(30/37)的乙酰胆碱受体+ MG患者有很好的临床反应的随访时间是19个月。4,9然而,有关的临床数据和免疫功能长期缺乏和响应两组之间没有比较。我们的数据,基于长期随访,表明反应是更好、更持久的麝香+毫克组因为所有患者维持缓解或最小的表现状态在治疗后3年。乙酰胆碱受体+ MG患者相比之下,我们发现有54%的复发,需要再输注和并发免疫抑制治疗不能减少。
对治疗的反应也可能被解释的差异差异在乙酰胆碱受体的发病机制+ MG和麝香+毫克。首先,主要在乙酰胆碱受体抗体亚型+ MG IgG1 IgG3,而在麝香+ MG IgG4主要亚型。接下来,辅助细胞已经与乙酰胆碱受体+ MG和麝香+毫克,但是辅助1响应与IgG1和IgG3生产、辅助2细胞参与IgG4抗体的生成。最后,胸腺组织学变化和antistriated肌肉乙酰胆碱受体的自身抗体是频繁的存在在麝香+ + MG但罕见毫克。
机制的一代IgG4-mediated免疫反应不是很好理解。其他作者所描述的类似的快速和持久的反应单一剂量的利妥昔单抗在其他IgG4-associated寻常天疱疮等疾病。10只要利妥昔单抗不影响长寿的浆细胞和基于快速治疗减少MuSK-ab浓度出现在我们的研究中,我们假设这些IgG4基本上可以由短暂的浆细胞的抗体。支持这一假设,我们的病人的IgM水平,由短暂的浆细胞,治疗后降低,而丙氨酸免疫球蛋白水平,由长期的浆细胞,保持稳定。10此外,一个开关的主要anti-MuSK同形像IgG4 IgG1治疗后,之前建议临床波动影响,也观察到3的麝香+ MG患者。8
考虑到利妥昔单抗治疗可以防止耐药临床复发和抑制免疫反应麝香+ MG在很长一段时间,前瞻性,双盲,随机,对照试验应进行探索其作为首选治疗这些病人,特别是良好的耐受性和有利的风险-效益得到证实。
作者的贡献
Diaz-Manera博士:起草/修订手稿的内容,包括医学写作内容,采集的数据,研究或设计概念。马丁斯博士:起草/修订手稿内容,采集的数据。Querol博士:起草/修订手稿内容,采集的数据。Klooster博士:起草/修订手稿为内容,设计的实验。Rojas-Garcia博士:采集的数据,修改的手稿。x Suarez-Calvet:数据的分析和解释。穆尼奥斯布兰科博士:采集的数据。Mazia博士:采集的数据。投资者Straasheijm:数据的采集和分析。盖拉多博士:分析和解释数据,起草/修订手稿。 Dr. Juárez: analysis and interpretation of data, drafting/revising the manuscript. Dr. Verschuuren: drafting/revising the manuscript, obtaining funding. Dr. Illa: drafting/revising the manuscript for content, including medical writing for content, study concept or design, obtaining funding.
信息披露
j . Diaz-Manera已收到资助旅行和议长谢礼从卡洛斯三世Genzyme公司和接收研究支持健康研究所(西班牙)。马丁斯接受博士研究学院的支持祝您健康卡洛斯三世,洋底de Investigaciones疗养地,西班牙。Querol博士已经收到资金从Almirall和拜耳先灵葆雅制药公司。Klooster博士,博士Rojas-Garcia, x Suarez-Calvet报告没有披露。Munoz-Blanco博士是BioMarin制药有限公司的科学顾问委员会;的编辑委员会Neurologia;和接收从Fundacion躺Entralgo研究支持,Comunidad马德里,西班牙,和FIS(洋底de Investigaciones疗养地),ISCIII、卫生部(西班牙)。Mazia博士,k . Straasheijm盖拉多,博士和华雷斯报告没有披露。Verschuuren博士担任顾问BioMarin制药公司和收到Prosensa和公主比阿特丽克斯研究支持的基础。Illa博士已经收到资金从Genzyme公司;的编辑委员会Neurologia;被列为作者专利(s) re: Dysferlin检测单核细胞授权给雅典娜诊断,Inc .);和接收从Grifols研究支持,金融中间人(洋底de Investigaciones疗养地),ISCIII,卫生部(西班牙),Fundacion Gemio。
承认
作者感谢Gich,医学博士,临床流行病学部门,医院de la圣Creu我圣保罗德Recerca HSCSP研究所,大学巴塞罗那自治大学,巴塞罗那,西班牙、统计分析和c·韦英语帮助。
脚注
研究经费:支持的研究资助的洋底Investigacion疗养地西班牙卡洛斯三世PI09/1964(伊莎贝尔Illa) CIBERNED(伊莎贝尔Illa),王子比阿特丽克斯昏聩WAR09-19 (Jan j . Verschuuren),洋底de Investigaciones疗养地FIS FI 08/00285 (Eugenia马丁斯)和洋底de Investigaciones疗养地FIS 09/00017厘米(Luis Querol)。
- 收到了5月3日,2011年。
- 接受2011年8月3日。
- 版权©2012年长企业公司,。
