文摘
摘要目的:探讨鼻舒马曲坦的功效在偏头痛发作的儿童和青少年。
方法:双盲、安慰剂对照、双向交叉试验是在三医院门诊部门,与8 - 17岁诊断出患有偏头痛作为学科(1988年国际头痛协会)。单剂量舒马曲坦鼻喷雾剂和一个匹配的安慰剂在家管理在两次袭击。舒马曲坦剂量是10毫克的体重20到39公斤,20毫克对于那些体重≥40公斤。主要疗效终点是头痛缓解由两个年级五年级面临规模在2小时。
结果:八十三名患者和11只有第一个用于治疗。在2小时,主要终点是达到近两倍舒马曲坦(n = 53/83;64%)作为安慰剂(n = 32/83;39%)(p= 0.003)。已经在1小时,头痛缓解后经常被舒马曲坦(n = 42/83;后51%)比安慰剂组(n = 24/83;29%)(p= 0.014)。区别更明显的病人20毫克剂量以及意向处理分析(n = 94)。其他端点,包括孩子的偏好和使用救援药物,也喜欢舒马曲坦。最常见的副作用是一个糟糕的味道后舒马曲坦,报道在29% (n = 26/90)的攻击。我们没有观察到严重的负面影响。
结论:鼻舒马曲坦是一种有效和耐受治疗偏头痛发作在孩子8岁。
偏头痛影响4到10%的学龄儿童。1、2⇓有些孩子可以控制他们的攻击与简单的止痛剂,但30 - 60%需要更有效的治疗。35-hydroxytryptamine-receptor受体激动剂,也被称为药物,广泛应用于治疗偏头痛的成年人,和他们的功效是有据可查的。然而,十年之后推出,曲坦类药物还没有被批准用于儿童或青少年。
舒马曲坦是第一个为成人曲普坦许可,可以在几个配方,但它的疗效对照试验在孩子是稀疏的。虽然两项研究报告的皮下舒马曲坦疗效好,4、5⇓注射治疗儿童时不是一个最佳的选择。口服舒马曲坦未能显示效果在一个很小的安慰剂对照试验。6鼻内舒马曲坦带来很多好处的配方;它吸收迅速,恶心或呕吐时可以使用现在和当吞咽药片是很困难的。前两次安慰剂对照儿科研究报告与舒马曲坦鼻喷雾剂有前景的结果,但仍缺乏令人信服的证据的效力。一个报道疗效率高达86%,但只有一小部分病人治疗,7在第二次试验中,安慰剂反应是如此之高,以至于舒马曲坦无法保证的优越性。8鼻舒马曲坦的开放研究暗示了一种好的功效也在5到12岁的小孩,但缺乏安慰剂控制。9本研究的目的是为了进一步阐明舒马曲坦喷鼻剂的效果在一个双盲,随机,安慰剂对照,双向交叉设置治疗偏头痛发作的儿童和青少年。
方法。
病人。
这项研究是在三个儿科医院在芬兰进行:两大赫尔辛基地区和第三城市奥卢,在芬兰的北部。患者1999年9月至2000年12月,审判2001年3月完工。有资格获得这项研究是任何孩子指的是门诊的医院诊断为偏头痛或已经在医院治疗偏头痛。入选标准是8至17岁,体重≥20公斤,头痛填补国际头痛协会标准偏头痛有或没有光环,10每月至少两次偏头痛发作持续≥4小时,和以前的治疗偏头痛与扑热息痛或非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是令人不满意的。排除标准是历史的肾、肝或心血管疾病或其他疾病需要连续每日口服或鼻内的药物疗法。强大的冠状动脉疾病的遗传家族,评估临床症状在40岁以下的男性或女性50岁以下,也避免参与。没有一个孩子当时接受预防性药物治疗偏头痛的研究。在进入试验之前,患者调查migraine-free状态与完整的身体和神经系统检查。他们经历了磨合过程(范围从0到3.9个月)进入研究之前,在此期间适当的调查进行排除其他病因的头痛。满足入选标准,能够使用头痛日记和痛苦规模也证实。如果一个孩子已经是在医院,偏头痛诊断,和孩子能够使用头痛日记,试车期缩短或省略。
研究设计和治疗。
审判是一个双盲,随机,安慰剂对照,双向交叉研究舒马曲坦鼻喷雾剂和安慰剂。每个孩子两个偏头痛发作在家里研究药物治疗相同的外观,一个是舒马曲坦,另一个安慰剂。的治疗都是给一个孩子在访问后的磨合过程。他们显然编号由数字1(第一)和2(第二个),以确保使用适当的序列。舒马曲坦剂量是10毫克的体重20到39公斤,20毫克的重量≥40公斤。孩子们指示采取一个鼻吹气发作的偏头痛发作时如果头痛严重程度划分为≥3 5-face疼痛强度范围。量表的信度和效度已经证明在孩子4岁。11救援药物如非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚被允许在任何时候如果需要;然而,等待2小时服用研究药物后推荐。头痛复发后的最初反应是通过简单的止痛药来治疗如果药物是必需的。
研究药物和安慰剂喷鼻剂是由葛兰素史克(GSK)提供。10 mg, 20 mg舒马曲坦和安慰剂鼻喷剂是没有区别的。葛兰素史克包装和标记研究药物按照随机安排。随机化是在赫尔辛基大学中央医院在医院药房的药剂师专业准备药物临床试验并没有参与这项研究。简单随机化计划生成手动(“掷硬币”方法)被用来分配订单(舒马曲坦/安慰剂或安慰剂/舒马曲坦)治疗的每一对顺序编号。随机化的分层是剂量(10和20毫克)。最低的治疗可用数量给每个病人在第一次访问后的磨合过程。随机化的代码存储在作者之一(K.H.)不符合任何病人,不破碎,直到数据库创建的治疗疗效和锁定。
评价疗效和不良反应。
头痛严重被选为主要疗效变量。头痛的强度是记录在头痛日记通过使用验证5-face规模(5 =严重,4 - 3 =温和,2 =温和,1 =没有痛苦)。11孩子们被要求记录疼痛强度立即治疗和15岁之前,每小时30和60分钟之后,持续时间长达7小时,除非孩子睡着了或症状解决。此外,药物1和2小时后,孩子被要求评估头痛是否相同,更糟糕的是,温和,或者没有与最初的情况。头痛日记被孩子们填写。此外,父母被要求评估他们的孩子的行为在一个问卷包括恶心、流动性,入睡,和痛苦的抱怨。不良事件和孩子的意见中也发现了治疗日记。日记是回到了研究员的后续访问或通过邮件。
主要疗效终点是头痛减轻严重或中度(一年级≥3)至少2小时后药物低两级。治疗分为成功当疼痛强度下降了至少两个在第一的成绩2小时或孩子睡着了在这2小时,没有痛苦的觉醒。治疗是归类为失败当疼痛增加或保持不变或救援药物中使用2小时。
二级端点是两个等级的救援,3和4小时后治疗,完整的头痛,1,2,3,4小时,治疗孩子的偏好,救援药物的使用。如果孩子睡着了,就没有痛苦的觉醒,治疗后被列为成功的在每一个时间点入睡。如果救援使用药物,治疗分为失败从那时起。在完全无痛时使用相同的标准反应是评估;然而,熟睡的孩子被分类无痛之后才醒来。只有那些孩子给了完整数据后疼痛强度的治疗都是包括在主要的疗效分析。儿童使用至少一个治疗都包含在意向处理分析,在相同的标准成功的治疗应用。
年龄,性别,和青春期的阶段(谭纳)12可能影响偏头痛的自然过程,因此,它们对治疗反应的影响进行了分析。
功率计算。
样本大小的计算是基于估计响应率在以前的成人的试验。预期响应率响应舒马曲坦60%,安慰剂反应40%,应对舒马曲坦没有安慰剂反应36%,安慰剂反应没有回应舒马曲坦16%。检测与权力的差异为80%,5%的显著性水平,估计和退出率20至30%,120年至130年期间患者需要参加审判。13
统计分析。
主要功效与McNemar检验法分析了两个相关样本非参数检验。偏好和救援药物的使用与符号检验进行了分析。在意向处理分析,广义估计方程(GEE)分析(8.1版本;SAS卡里,NC)是用来计算差异治疗,和给定的p值调整的时间效应。哎呀分析也用于分析年龄的影响,性别和治疗期间应对舒马曲坦和安慰剂。未配对的数据的第一个治疗周期为二元逻辑回归分析的响应。的t以及用于比较反应者的平均年龄和nonresponders舒马曲坦和安慰剂。是水平的意义p< 0.05。
伦理批准。
试验协议参与医院的伦理委员会批准。书面知情同意父母的儿童获得了进入研究之前,和书面同意也从儿童12岁以上。年轻的孩子们给他们的口头同意。
结果。
共129名患者招募了研究。其中83用于治疗,11只使用第一个(舒马曲坦,n = 7;安慰剂,既不需要(n = 4), 35图1)。患者用于治疗包括的主要功效分析(n = 83),和所有的病人使用至少一个治疗包括在意向处理分析(n = 94)。
孩子的平均年龄为12.4岁(SD 2.4, 8.1到17.5范围)年;51是男孩,43岁的女孩。孩子经历偏头痛先兆的患者的比例为30.9%(29/94),视觉光环最常见。他们有偏头痛病史的平均3.8年(范围0.5 - 13.5年),攻击持续时间中位数为8到12小时,和攻击中值频率是每周两次袭击(表)。这项研究的平均持续时间为2.6个月(范围0.4 ~ 14.3个月)。
舒马曲坦10毫克剂量使用的31岁儿童(平均年龄10.3 (1.6 SD,范围8.3 - 13.8)岁)和20毫克剂量的63名儿童(平均年龄13.4 (SD 2.1, 8.1到17.5范围)年)。平均剂量为那些使用10毫克剂量为0.33毫克/公斤(范围0.27 - 0.44毫克/公斤),对于那些使用20毫克剂量0.38毫克/公斤(范围0.20 - 0.50毫克/公斤)。总的来说,平均剂量为0.36毫克/公斤。
主要疗效分析。
主要疗效端点,由两个成绩2小时后头痛缓解剂量,达到近两倍舒马曲坦(64%;n = 53/83)作为安慰剂后(39%;n = 32/83) (McNemar检验法测试,p= 0.003)。已经在1小时,舒马曲坦更有效地缓解疼痛,头痛缓解由两个成绩报告51% (n = 42/83)的儿童后舒马曲坦和29% (n = 24/83)安慰剂后(p= 0.014)。舒马曲坦比安慰剂更有效也在3(头痛缓解,n = 55/83(66%)与n = 37/83 (45%);p= 0.014)和4(头痛缓解;n = 56/83(67%)与n = 39/83 (47%);p= 0.014)小时后治疗。
在2小时,只有31% (n = 26/83)完全无痛后舒马曲坦和19% (n = 17/83)安慰剂后(p= 0.14)。此外,13% (n = 11/83)的儿童后舒马曲坦和12% (n = 10/83)安慰剂后睡觉2个小时,醒来时的无痛。头痛缓解和无痛每攻击响应率为10毫克和20毫克治疗组1,2,3,4个小时了图2。
主观,57% (n = 47/83)的孩子们喜欢舒马曲坦,33% (n = 27/83)首选安慰剂(p= 0.03),9是犹豫不决。救援药物是由35%(29/83)的患者后舒马曲坦和51% (n = 42/83)安慰剂后(p= 0.10)。疼痛强度之间没有差异存在舒马曲坦和安慰剂在管理;然而,疼痛强度在攻击20毫克舒马曲坦和安慰剂治疗似乎高于袭击10毫克剂量(即对待。,记录比例更高年级4或5 5-face规模;64% vs 78)。治疗期没有影响反应三种或安慰剂。没有年龄、性别、青春期阶段的孩子对应对舒马曲坦产生影响。年轻的年龄似乎稍稍增加积极回应安慰剂(t以及,p= 0.07;对安慰剂反应者的平均年龄11.74岁和12.71岁nonresponders 2小时);性别对安慰剂反应没有影响。
结果是相似的孩子接受10 mg, 20 mg治疗尽管细微差别,两组之间的剂量每公斤。只有四个孩子后舒马曲坦和四个孩子后安慰剂报道头痛复发后的最初反应。
意向处理分析。
所有94名儿童使用至少一个治疗包括在分析中。共90名儿童得到舒马曲坦和87年安慰剂。舒马曲坦剂量为29个孩子10毫克,61年20毫克。主要疗效终点是经常达到明显后舒马曲坦(67%;比安慰剂后(n = 60/90) 38%;在2小时后剂量(n = 33/87)哎呀,p< 0.001)。舒马曲坦略优于安慰剂已经在治疗后30分钟(头痛缓解;n = 28/90(31%)与n = 14/87 (16%);p在1小时= 0.03)和更清楚(头痛缓解;n = 48/90(53%)与n = 25/87 (29%);p= 0.003)。
之间没有显著差异存在总无痛治疗反应在1小时(18% (n = 16/90)后舒马曲坦vs 13%安慰剂后(n = 11/87);p= 0.37)或2小时(32% (n = 29/90)后舒马曲坦vs 21%安慰剂后(n = 18/87);p= 0.10)。救援药物经常被在安慰剂组(51%;比后舒马曲坦n = 44/87) (32%;n = 29/90) (p= 0.03)。
一些孩子发现味道区别舒马曲坦和安慰剂喷鼻剂,这可能造成无效符号的治疗和第二治疗期的结果的影响。为了排除这种效果,也独自第一阶段的结果进行了分析。在第一个治疗期间,舒马曲坦更明显的优越性在1和2小时。主要疗效终点是达到50% (n = 23/46)的攻击后舒马曲坦和21% (n = 10/48)安慰剂治疗后1小时后(p= 0.004)。在2小时,疗效端点达到74% (n = 34/46)的攻击后舒马曲坦和安慰剂后33% (n = 16/48) (p< 0.001)。
不利影响。
不良反应报告94年41个(44%)病人和90年35(39%)87年袭击后舒马曲坦和7(8%)袭击后安慰剂。我们没有观察到严重的负面影响。坏品味的药物是最常见的抱怨和在29日袭击(16%):90年26(29%)后舒马曲坦和3 87名(3%)在安慰剂(哇,p< 0.001)。坏品味导致三个孩子呕吐后舒马曲坦和两个安慰剂。此外,一个孩子有经验的恶心与坏味道后舒马曲坦。其他报告的副反应都是恶心(后两个后舒马曲坦,一个安慰剂),腹痛(安慰剂)后,在大白鲨(后一个舒马曲坦)刚度,头晕的感觉(后两个舒马曲坦)。没有观察到不良反应的发生率差异性别和年龄组;然而,更多的孩子服用20毫克剂量有经验的负面影响比服用10毫克剂量(44 vs 28%)。
讨论。
舒马曲坦比安慰剂更有效缓解偏头痛已经30分钟后整个后续治疗和优于安慰剂。两个小时后药物治疗,头痛缓解由两个成绩后达到近两倍后常常舒马曲坦安慰剂。儿童主观首选舒马曲坦在安慰剂和所需救援药物后少舒马曲坦。这些发现同意功效研究舒马曲坦鼻喷雾剂的成年人,60 - 70%的患者报告的鼻内舒马曲坦后明显减轻头痛。14、15⇓
之前与这些相应平行的组织510年12岁至17岁的青少年的研究相比舒马曲坦喷鼻剂的功效在剂量的5,10,20毫克与安慰剂治疗偏头痛发作。8响应率为头痛缓解2小时舒马曲坦5、10和20毫克66,64,63%。然而,高(53%),安慰剂反应,只有舒马曲坦5毫克的功效达到意义,而舒马曲坦20毫克走近它。完全缓解疼痛在2小时后通过36%的病人后舒马曲坦和25%安慰剂。舒马曲坦的响应率与我们的是一致的,但安慰剂反应在我们的研究中较低,因此,治疗差异更加明显。14一个较小的交叉试验10岁以下儿童使用20毫克的鼻舒马曲坦报告更高的响应率。7头痛缓解舒马曲坦在2小时后,据报道86%和64%的人完全没有痛苦(vs 43和14%,安慰剂)。这种高反应率的大小一样皮下舒马曲坦在前两次非盲的研究。4、5⇓研究的方法学的差异与我们的相比是我们主要使用舒马曲坦10毫克的剂量10岁以下的儿童。
在疼痛治疗试验中,孩子们发现安慰剂反应率升高,反应是建议在青少年更加明显。16然而,在我们的研究中,安慰剂反应是在年轻的年龄略高。儿童偏头痛发作的持续时间越短,因此他们更快的恢复与成年人相比可能解释安慰剂反应率升高的一个重要因素。此外,基线严重袭击本研究使用10毫克剂量较低的儿童,这也可能解释安慰剂反应小的孩子就越高。整体的安慰剂反应是在我们的研究中较低大舒马曲坦鼻喷雾剂等研究。8三分之一的孩子们可以品尝舒马曲坦和安慰剂之间的区别,从而导致猜测是否舒马曲坦真的是与安慰剂和截断符号安慰剂反应低的原因。我们发现这也不太可能,因为安慰剂反应是低倾向舒马曲坦早些时候在第一个治疗期之前。所有的孩子都参加了这项研究,而严重的偏头痛症状(见表)和不满意他们的前治疗非甾体抗炎药,这为更低的安慰剂反应提供了一个可能的原因。
虽然之后舒马曲坦缓解疼痛的反应是好的,只有三分之一的孩子在2小时完全无痛。这个结果与之前的儿科研究是一致的8也不不同于无痛反应率在成人试验。14、15⇓在我们之前的研究中,布洛芬在减轻疼痛的疗效略优于对乙酰氨基酚和舒马曲坦的功效大约是一样的。3然而,相当大比例的儿童(60%)布洛芬后无痛。孩子在当前的研究中攻击应对有限的非甾体抗炎药;因此,它是可能的,严重的偏头痛症状的孩子有一个更好的应对舒马曲坦比简单的止痛药。
舒马曲坦鼻喷雾剂是耐受性良好,最常见的副作用报道是难闻的味道,有时恶心或呕吐。其他副作用没有不同于安慰剂。头痛复发后的最初反应是罕见的和小于前三种试验的孩子7、8⇓和成人。14原因可能是短袭击儿童和青少年与成年人相比;没有解释对复发率的差异在前面的青少年审判。8鼻腔喷雾装置很容易使用,尽管一些年轻的孩子不熟悉鼻喷剂发现它是一个不愉快的方式来管理药物。快速吸收治疗儿童的攻击提供了可观的收益,可能比成人更短的攻击。像皮下配方,可以用它当出现恶心和呕吐,但让孩子避免注射的优势,他们不喜欢。这个和之前发表的一项研究表明,舒马曲坦鼻喷雾剂可以安全有效地用于成人剂量(20毫克)治疗偏头痛发作的青少年在12岁。8而鼻舒马曲坦似乎也有效的8岁以上的儿童,12岁以下的儿童已经研究相对较少,所以其安全性在这个年龄段不太良好的文档记录,需要进一步研究。
脚注
研究药物是由葛兰素史克公司提供。
- 收到了2002年10月29日。
- 接受的最终形式2003年12月1日。
