丛集性头痛
前瞻性临床研究与诊断的影响
文摘
背景:丛集性头痛,偏头痛或紧张性头痛相比,是一种罕见的主要神经与血管的头痛。然而,患病率约为0.1%,禁用的漫长的历史和痛苦的情景性疼痛,丛集性头痛是一种重要的神经系统的问题。
方法:病人(n = 230)是从我们的招募专家门诊(24%)或支持小组(76%)。所有的病人有一个详细的历史至少由两个医生和被分配根据国际头痛协会诊断诊断指南。
结果:疼痛的特点是严格单边,retro-orbital为主(92%)和颞疼痛(70%)。颅的自主功能,流泪(91%)是最常见的。恶心(50%)、畏光(56%),和声音恐惧症(43%)经常指出的,是一种焦虑或不安,93%的病人。典型偏头痛的光环中指出14%的人群。大多数病人(79%)有情景丛集性头痛,这在很大程度上是相同的临床慢性丛集性头痛除了持久性的攻击。整体在此示例中,男女比例为2.5:1,这随时间减少。既不使用口服避孕药,月经期、更年期激素替代疗法也有一致的影响女性丛集性头痛。只有不到一半的患者曾注射舒马曲坦,很多没有尝试过高速流氧。一些未经证实的预防剂,通常用于偏头痛和数组替代疗法被使用;后者是持续有效的。
结论:丛集性头痛患者提供一个人口原发性头痛患者毁灭性的急性疼痛。综合症是刻板的规定有效的以证据为基础的治疗方法,只有一半的患者具有丛集性头痛。
丛集性头痛被描述自17世纪以来,1当典型,临床描述很容易辨认。最早的描述出现在哈德范Swieten的医学教科书2:
健康健壮的中年的人[得了]麻烦痛苦的每一天在同一小时在轨道上方的同一地点的左眼,神经出现从开幕式的额骨:在短时间内的左眼开始变红,并溢出泪水;然后,他觉得他的眼睛慢慢地被迫离开它的轨道有这么多的痛苦,他几乎疯了。几小时后所有这些邪恶停止,没有的眼睛出现在一切都改变了。
丛集性头痛是一种极度的主要神经与血管的头痛3刻板印象和男性更常见。4当前国际头痛协会提供的诊断指南(IHS)分类标准5主要依据的是在诊所病人人口和正在修订中。6在临床上,5pathogenetically,7、8⇓和治疗,9丛集性头痛明显不同于其他主要头疼痛综合症,如偏头痛。非凡的疼痛强度权证快速诊断和适当的治疗。
舒马曲坦的皮下注射的出现彻底改变了流产治疗丛集性头痛。10救济是快速、可靠和一致的。11此外,氧气在很多患者提供救济12是安全的和可靠的。预防性代理制定了到症状早期,或长时间慢性丛集性头痛患者,和足够的剂量也可以提供有效的减轻症状。9丛集性头痛是常见的13相比与其他原发性头痛如偏头痛,14尽管它可能是常见的在英国的女士。underrecognized和可能尚未在初级护理管理;因此,神经学家应该熟悉这个头痛综合症诊断和管理。
我们前瞻性地研究了大量的临床和流行病学特点,主要nonclinic-based人口与丛集性头痛的人。本研究地址综合症的特点,患者组的影响,在临床实践和管理策略。我们研究了定义良好的病人,但没有吸引人口的推论。我们在临床实践中关注管理下,添加新的数据丛集性头痛的临床特点,可能有助于提高识别。
方法。
此次研究调查的对象包括丛集性头痛志愿者从两个国家支持团体和全国神经病学与神经外科医院病人,伦敦,1997年和1999年之间。半岛投注体育官网偏头痛患者从国家支持团体,信任,和偏头痛行动协会通过季度支持小组招募了通讯和直接邮寄。只有与丛集性头痛患者诊断根据IHS头痛分类的标准委员会5(数字码3.1和3.3)包含在样本组。
标准化的信息编制问卷,作者同意。收集的信息是直接从每个病人和直接通过电话咨询。建立一个一致的基础临床比较,我们保证一个研究员向每一个病人,而另外两个跟选定的病人,以确保临床的诊断和准确的收集数据。的全国神经病学与神经外科医院伦理委员会批准了这项研究。半岛投注体育官网
结果是聚集在一个数据库(Microsoft Access),查询特定的问题。使用一个χ结果进行评估2分析与显著性水平α= 0.05。
结果。
样本组。
丛集性头痛的样本由230人。百分之七十六是通过国家支持小组,招募24%来自全国神经病学与神经外科医院。半岛投注体育官网百分之七十二是男性,28%是女性,男女(M: F)的比例2.5:1。有百分之七十九的情景丛集性头痛(决定),和21%的慢性丛集性头痛(CCH)。后者,有13%主要CCH,从发病的症状一直不懈,8%有二次进化从一个最初的情景模式。决定自组的,有3%是从主。”决定自组的平均发病年龄为28.4岁(男性29.5岁,女性25.7岁),而CCH组年龄在37岁(男性33.9岁,女性44.1岁)。发病年龄最小的6年,历史最悠久,67年。男性和女性的发生率随年龄减少。
临床特点。
的痛苦。
所有个人的痛苦完全是单方面的。更有经验的右侧攻击(60%;表2)。决定自组中,14%的人经历了一个转变只有在同一回合,而18%经历过攻击一边在一次侧转移在随后的回合。只有3%的人经历过一边在一场变化和一侧症状仅在一个波,另一方面在随后的回合。没有病人经历了痛苦两侧同时发生在攻击,但是两个病人经历了一个转变在相同的攻击。
相关的特性。
流泪是最持续报道自主功能,其次是结膜充血、鼻塞、上睑下垂、眼睑肿胀,鼻涕(见表2)。百分之五十的人报告恶心急性发作期间,和类似数量的报告至少一个集畏光(56%),这非常可能是单侧性的,声音恐惧症(43%),而且,一般较少,嗅恐怖(26%;表3)。百分之九十三称他们不安分的在攻击或运动没有加剧疼痛。
先兆症状。
百分之十四的症状符合先兆偏头痛与丛集性头痛攻击(12女性,21岁男性)。症状在大多数发生期间或之前或之后在60分钟内攻击的丛集性头痛。百分之七十的这一组经验丰富的视觉症状,hemimotor 16%,和13% hemisensory症状;1%经历了视觉和hemisensory症状。百分之三十六的人经历过光环与攻击有偏头痛史(40%)和没有光环(60%);15%的人没有给历史的偏头痛家族史的偏头痛。
周期性。
平均最大攻击持续时间是159分钟,平均最小攻击持续时间为72分钟(表4)。平均最大数量的攻击在24小时内是四个或五个。大多数人经历过每年一次。布特在频率的范围图1。最长的报道缓解期是20年。布特的平均时间为8.6周。百分之四十三的人评论的季节性倾向布特(决定)或恶化的症状出现(CCH)。这种情况主要发生在春季和秋季。大多数患者可预测性报道的攻击发生在夜里(73%),从睡梦中醒它们,那么在白天(37%)。
病人。
情景性和慢性丛集性头痛。临床慢性和电解珩磨很少(见之间的区别表1 - 4⇑⇑⇑)。CCH的人更有可能报告辐射的痛苦上牙,下巴,脸颊,耳朵,和肩膀。在电解珩磨鼻液溢不是一贯伴奏,嗅恐怖是更常见的报道。一边改变在同一“波”是更常见的报道CCH组。虽然攻击频率之间的相似决定CCH组,CCH的报道攻击持续时间比较短。
偏头痛和丛集性头痛的历史或家庭。
百分之二十六的人偏头痛与丛集性头痛的历史报道(40%的女性,21%的男性)。偏头痛的发病年龄早于大多数人的丛集性头痛。百分之三十三的人与丛集性头痛了偏头痛家族史(父母,兄弟姐妹,或两者兼而有之)。百分之五的丛集性头痛的历史在父母或兄弟姐妹(诊断或典型的目睹了临床描述)。三人(1%)给丛集性头痛的家族病史超过一个家庭成员,建议一种常染色体显性遗传模式的继承。
社会习惯。
大部分的群体吸烟(67%)或被吸烟者(17%)。没有一个人停止吸烟指出停止或任何模式的不断改变他们的症状。百分之九十的患者饮酒报告敏感性,在主动轮与酒精引发的攻击。
丛集性头痛的女人。
整体M: F观察2.5:1的比例。比例一致当了十年的丛集性头痛发作(图2)。几乎没有显著差异在男人和女人之间的临床特点表1 - 4⇑⇑⇑)。丛集性头痛的发作在大多数女性女性比青春期发生之后。65年女性,丛集性头痛开始青春期时间的11%左右。在这些个人,没有偏爱综合症开始月经初潮之前或之后。
口服避孕药和怀孕。
百分之三十四的女性曾在一个口服避孕药后准备综合症的发病,也没有报告在这影响他们的症状。生育期间的症状(91%的人出现症状时年龄小于50岁),只有5%的人经历过怀孕期间丛集性头痛发作。百分之五说他们将一场时怀孕,但错过了一轮。在一个主题,布特两次出生后开始。
月经期、更年期激素替代疗法。
只有一个人CCH评论恶化的症状在月经;她也给了偏头痛的历史。丛集性头痛发作的同时发生更年期在3%。此外,一个女人有一个28年的历史决定评论说她经历过的最长的更年期期间发作。然而,还有26%的人经历的丛集性头痛发作的时候更年期,没有症状的模式的变化。22%的人在激素替代疗法(HRT),没有报道症状的变化由于启动或停止的替代疗法。
治疗方案。
急性发作的治疗方法。不到一半的受试者(45%)被给予机会尝试皮下舒马曲坦,而更多的人(61%)曾口服制剂。最近可用鼻内准备被少(14%)个人(试表5)。口服三种最常见的尝试acute-relief治疗,其次是一个麦角胺导数(56%)。许多主题没有机会尝试高速流氧。
预防管理。
Preventatives建立治疗丛集性头痛已经规定患者相似的比例用于治疗偏头痛(表6)。尽管更多的科目CCH规定维拉帕米,皮质类固醇,锂,或二甲麦角新碱,之间没有显著差异在规定的预防性治疗的决定,。同样,没有差别在预防性药物规定女性与男性相比除了β-blocker。
替代治疗。
许多人有资金昂贵的替代治疗(63%)。其中包括针灸(40%的患者);草药治疗(31%);脊椎按摩疗法治疗(23%);顺势疗法(18%);反射疗法(10%);催眠(9%);精神治疗(9%);和按摩、芳香疗法、松弛疗法、物理疗法和瑜伽在7%的病人。没有发现另类疗法是持续有效的。
人口和支持组患者比较在诊所。
百分之六十七的病人的研究来自于支持团体;的研究中,没有病人在我们的诊所。M: F比值为支持组是2.3:1,诊所,2.8:1。患者有更高比例的决定支持组(86%的支持组与56%的诊所组;p< 0.05),因此,CCH的患者比例显著升高,小学和中学,在诊所。丛集性头痛的平均发病年龄在两组相似,除了后面的发病年龄的妇女的支持小组(诊所组33.9年,支持组54.2年)。两组临床特征相似网站和附带的功能;明显大比例的诊所与支持团体个人经验的鼻塞(p< 0.05)。最大数量的日常攻击,意味着攻击持续时间、发作持续时间,和频率决定自组病人组相似。平均诊断时间两组相似(诊所7.8年,支持15.9年);然而,临床组的女性平均诊断时间远远长于在支持组(分别为13.8年和7.3年)。没有明显差异在治疗、急性或预防之间的组织。各自的M: F比值为诊所和支持团体多年来足够多的患者进行比较如下:1960年到1969年,支持集团1:1.6;1970年到1979年,1:2.5 1:2;1980年到1989年,1:4.8 1:3.1;和1990年到1999年,1:4和1:1.7。
讨论。
这些数据包括第一次大规模前瞻性,大大nonclinic-based丛集性头痛的研究。我们确认临床表型:一个情景,严重,单方面与颅副交感神经自主三叉神经疼痛的症状。我们提供了大量的证据和重要改变IHS诊断标准,5提议的激动、不安、或没有加重疼痛和运动进一步关键微分特性与偏头痛。虽然神经社会公认的,这种改变可以帮助从业者在初级保健区分偏头痛和丛集性头痛。数据建立典型偏头痛的光环的事实中可以看到丛集性头痛、丛集性头痛,事实上,女性,通常比以前一直认为,没有任何重要的荷尔蒙的影响。此外,数据突出的次优状态管理丛集性头痛的治疗使用策略缺乏有效性的证据。丛集性头痛是一种严重的头痛的禁用形式,理想情况下应该用神经输入管理优化头痛病人的结果。
临床特点。
丛集性头痛的临床特点在这项研究是符合前,大出版系列。13、15 - 19⇓⇓⇓⇓⇓决定和几乎没有差异。CCH患者临床组的代表是可预测的考虑到这个频谱的障碍很难管理。一边改变在同一“较量”可能会在个人与症状持续时间更长。考虑到攻击持续时间越短,这可能是假定的准确性决定攻击持续时间更有可能比。”前者通常进入一场然后获得治疗的药方,允许足够的机会来评估攻击持续时间。CCH的人可能没有留下攻击治疗一段时间,因此,更有可能误判攻击持续时间。这是由最近的安慰剂对照研究证实评估口服佐米曲坦的功效治疗丛集性头痛攻击显示CCH组安慰剂反应率高,我们认为这是解释。20.非典型综合症女性丛集性头痛的报道21日,22日⇓;这项研究的临床特征是相似的男性和女性。
偏头痛的先兆。
描述了先兆症状与急性丛集性头痛的攻击16、18⇓至少6%的人在这种类型的头痛23实际上,患有慢性阵发性偏头痛在最近的一份报告中。24在我们的系列中,36%的人认为光环给偏头痛史;40%有过偏头痛先兆型偏头痛和60%。那些没有偏头痛史,15%的偏头痛家族史。偏头痛的渊源者评估报告已被证明是不充分的诊断偏头痛亲戚;因此,这个数字很可能被低估了50%。25我们假设先兆偏头痛发生在患者携带一个aura-susceptibility的基因,26这可能是偏头痛基因密切相关的结构或功能。双胞胎研究的数据与偏头痛先兆27家族性偏瘫的偏头痛和链接2819号染色体的网站29日导致认为光环会发生在那些有适当的易感基因。
丛集性头痛。
男女比例。
M: F 2.5: 1的比例低于之前出版。M: F比值较大的出版系列变化在3.5:1和7.1:1。30 - 4、13、21日⇓⇓⇓⇓⇓最大的系列之一,它解决了M: F比十年的开始,显示了比率随时间逐渐减少。4然而,我们的研究表明,通过几十年的比率是一贯的。之间的不协调性的研究可以归因于丛集性头痛人群的差异研究,基于之前的研究是诊所。4F M:下降比率从6.2:1被报道出现丛集性头痛患者在1960年之前与丛集性头痛发作的2.1:1 1990年到1995年之间(F M:总比1:3.5)。M:这是伴随着相应的减少吸烟和就业率F值,与以人群为基础的数据是一致的。一致率十年观察到在我们的研究主要从nonclinic-based群与丛集性头痛的人。比率的变化可能反映病人转诊模式二、三级医疗保健。再加上越来越多的职业女性为家庭收入,现在似乎是可信的,女性更有可能寻求治疗。
遗传学、丛集性头痛和偏头痛。
丛集性头痛通常被认为是没有遗传倾向。然而,百分之五的病人丛集性头痛的家族史。阳性家族史被报道在1.9到6.7%的丛集性头痛患者,36有报导说,在同卵双胞胎。37-39⇓⇓此外,最近的两项研究表明增加13 - 14和丛集性头痛的直系亲属中受影响的个人,40、41⇓一些家庭表现出一种常染色体显性遗传模式的继承。42、43⇓
偏头痛和丛集性头痛。
丛集性头痛和偏头痛的共存是那么清晰,虽然纯粹基于偏头痛的流行,但它可能会预期,至少15%的人与丛集性头痛。44我们的研究发现,26%的偏头痛与丛集性头痛给的历史与IHS标准一致(21%,40%)。报告的偏头痛与丛集性头痛患者发生变化在0到65%之间。16,18岁,45 - 50⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓这可以归因于不同的样本大小、诊断标准、数据收集的方法。的家族发生率方面也存在类似的差异偏头痛与丛集性头痛的个人。我们的图是高于控制人口的33%。一些系列报告类似的数据,51一些高13日,52⇓和其他人相比,控制人口。18、19⇓此外,与控制人口相比,家族患病率越高丛集性头痛和偏头痛患病率越高,家族史的偏头痛与丛集性头痛的人在这项研究表明遗传易感性原发性头痛。53-55⇓⇓
丛集性头痛的自然历史。
纵向数据丛集性头痛一直传闻。所有个人在这个研究继续丛集性头痛。个体的比例继续经历头痛,通过十年的开始,逐渐下降的数据是否诊所为基础49或nonclinic基础。因此,除非有真正的增加发病率或偏见的最近的丛集性头痛发作表现为医疗和支持团体的注意,它似乎是合理的假设是汇的自然历史条件。
丛集性头痛的管理策略。
急性发作的治疗方法。
丛集性头痛的简洁攻击排除了大部分口腔acute-relief治疗。尽管如此,快速舒马曲坦流产治疗皮下的可用性10、56、57⇓⇓超过一半的人头痛在这项研究中没有规定的肠胃外的准备,而近三分之二已经规定的口服制剂没有证据基础。可能的两个主要问题是成本和关心关于复发频繁使用皮下的准备。成本是一个特殊的道德含义的问题。治疗费用必须平衡扣缴证明迅速有效的流产治疗和与处方更便宜有效的治疗或治疗没有好处。
没有比较研究不同流产治疗丛集性头痛的攻击,但皮下舒马曲坦已被证明是有效的在15分钟内74%的攻击26%接受安慰剂治疗。10一年长期研究表明皮下舒马曲坦耐受性良好,没有出现急速免疫法。58一个小规模的开放型的研究显示皮下优于鼻内准备准备,59而最近的一项安慰剂对照研究表明鼻内舒马曲坦的功效。60没有研究评估口服制剂的疗效,但口服佐米曲坦在30分钟内已被证明是有效的治疗急性丛集性头痛攻击个人决定,20.尽管相对高剂量。高速流氧气已被证明是有效的在流产与安慰剂比较急性丛集性头痛的攻击,12但仪器笨重,英国和可用性是受成本的限制。
临床经验表明,肠外使用麦角胺和皮下舒马曲坦可比。使用口腔、直肠、舌下、和吸入麦角胺衍生品被报道是有效的。13日17⇓然而,麦角胺衍生品的使用是有限的可怜的生物利用度61年的口语62年和直肠准备,63年不良事件概要文件,64年肠外营养和吸入剂型和限制的可用性在大多数国家。小型开放研究表明鼻内利多卡因作为流产治疗的好处65 - 67⇓⇓;这个等待确认从更大的控制研究。
预防性治疗。
不再发作,CCH,高攻击频率需求足够的预防。二甲麦角新碱和锂都被证明是有效的预防性治疗丛集性头痛。13日,32岁,68 - 71⇓⇓⇓⇓⇓在个人短发作,药物可以引入和剂量滴定实现治疗的反应。此外,由于这些药物用于相对较短的时间,长期的副作用,如器官纤维化与二甲麦角新碱72年,73年⇓不应该遇到。对于那些再发作或CCH,维拉帕米提供有效,同时预防。74年使用高剂量异搏定最终可能排除在许多患者需要手术治疗之前抵抗疾病。9糖皮质激素短期应急措施提供一个个人经历的多个日常攻击而建立预防性药物被介绍。13、75、76⇓⇓在这方面,使用类固醇骨问题了,77年据报道和最短的强的松与股骨头骨坏死是一个30天的课程。78年此外,课程的促肾上腺皮质激素79年16天之后产生了骨坏死,地塞米松后7天。80年因此,一个圆锥形的强的松21天既有效又谨慎。
我们的数据表明,尽管有效预防选项存在,头痛患者也同样可能规定antimigraine预防这并没有被证明是有效的治疗丛集性头痛(见表6)。虽然更大比例的患者已经规定维拉帕米,锂,糖皮质激素,或二甲麦角新碱,之间没有显著差异在规定的预防性治疗电解珩磨和病人。同样,没有差别在预防性药物规定女性与男性相比除了β-blocker。这可能是由于女性偏头痛患病率越高和通用处方习惯关于预防性治疗头痛。值得注意的是,许多病人继续融资成本补充疗法,没有证据的好处,因此强调本科生和研究生教育的重要性对于丛集性头痛的管理。
确认
由阿斯利康和威康信托基金会的支持。P.J.G.威康信托基金会高级研究员。
承认
作者感谢偏头痛信任,偏头痛行动协会,和许多的患者参与了这项研究。
脚注
方面,本研究提出了以抽象的形式来美国神经病学学会;半岛投注体育官网圣地亚哥,CA;2000年5月29日4月6日。
- 收到了2000年11月20日。
- 接受2001年10月7日。
引用
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
国际头痛协会头痛分类委员会。分类和诊断标准头痛疾患、颅神经痛和面部疼痛。头痛。1988;8:1-96年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
奥尔森J,戈德比PJ。丛集性头痛及相关条件。牛津:牛津大学出版社,1999年。
- ↵
- ↵
戈德比PJ。舒马曲坦丛集性头痛的临床资料。欧元神经。1994;34:35-39年。
- ↵
- ↵
库卓l .丛集性头痛:机制和管理。牛津:牛津大学出版社,1980年。
- ↵
- ↵
- ↵
萨瑟兰IM,收购乔丹。丛集性头痛。Res中国研究头痛。1972;3:92年-125年。
- ↵
弗里德曼美联社,他Mikropoulos。丛集性头痛。半岛投注体育官网。1958;8:653年-663年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
Lovshin噢。临床反复无常histaminic头痛。头痛。1961;1:36。
- ↵
Peatfield RC,琐碎的RG,罗斯FC。丛集性头痛的女人。头痛1982;2。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
Silberstein SD。偏头痛和女人:头痛和激素之间的联系。地中海的研究生。1995;97年:147年-153年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
女裁缝师如郝林R,施泰纳TJ。在同卵双胞胎丛集性头痛的第一份报告。半岛投注体育官网。1991;21:761年。
- ↵
Roberge说道C,布沙尔JP, Simard D,赢r .丛集性头痛的双胞胎。半岛投注体育官网。1992;42:1255年-1256年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
施泰纳TJ,斯图尔特WF Kolodner K, Liberman J,立顿RB。偏头痛流行病学的英格兰。头痛。1999;19:305年-306年。
- ↵
Bickerstaff ER。威尔弗雷德·哈里斯的周期性偏头痛的神经痛。《柳叶刀》。1959;我:1069年-1071年。
- ↵
Duviosin RC,帕克GW,图案西城。丛集性头痛。地中海拱形实习生。1961;108年:半岛中国官网-116年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
Dalsgaard-Nielsen t .偏头痛和遗传。《神经Scand。1965;41:287年-300年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
Gobel H,林德纳,海因策,Ribbat M, Deuschl g .急性治疗丛集性头痛与舒马曲坦:一年长期研究的结果。半岛投注体育官网。1998;51:908年-911年。
- ↵
- ↵
van Vliet JA, Bahra,马丁V, et al .鼻内舒马曲坦是有效的治疗急性丛集性头痛:一项双盲安慰剂对照交叉研究。头痛。2001;21:270年-271年。
- ↵
埃克K, Krabbe Paalzow G, et al。最优路线的政府的酒石酸麦角胺丛集性头痛的病人。头痛。1983;3:51-54年。
- ↵
埃K, Paalzow L酒石酸Waldenlind大肠麦角胺生物可用性低的口服给药后在丛集性头痛。头痛。1981;3:15-20年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
格雷厄姆ZR型。二甲麦角新碱的预防头痛。N拉米夫地中海。1964;270年:132年-139年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
格雷厄姆·JR Suby嗨,LeCompte公关,Sadowsky问。纤维化疾病与二甲麦角新碱治疗头痛。N拉米夫地中海。1966;274年:360年-368年。
- ↵
格雷厄姆ZR型。心脏和肺纤维化二甲麦角新碱治疗头痛。地中海是J Sci。1967;254年:23-24年。
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵
- ↵