文摘
摘要目的:确定的频率和性质leptomeningeal对比度增强在多发性硬化症(MS)通过体内3-tesla postcontrast t2加权,fluid-attenuated反转恢复(天赋)的MRI和7-tesla后期MRI-pathology相关性。
方法:脑部核磁共振成像,使用postcontrast t2加权,天赋技术,于299年前瞻性收集37例和年龄的女士神经健康控制。专家评级机构评估焦钆增强leptomeningeal舱。两个进步情况下女士来解剖后体内MRI特征。病理和免疫组织化学检查评估协会增强leptomeningeal炎症和邻皮质髓鞘脱失。
结果:局部对比度增强中检测出leptomeningeal隔间女士299年74例(25%)和1 37神经健康对照组(2.7%;p= 0.001)。提高近两倍频繁(p= 0.009)女士在进步(39/118例,33%)复发缓和女士(35/181,19%)。提高焦点通常保持稳定在评估阶段(5.5年)。病理显示血管周围淋巴细胞和单核细胞浸润增强地区与侧翼单纯皮质髓鞘脱失。
结论:Leptomeningeal对比度增强经常发生在女士很容易办到,体内炎症的标志和相关单纯髓鞘脱失。它可能会因此使测试新的治疗方法旨在消除这可能炎症和逮捕进步的女士。
术语表
- 女士=
- 多发性硬化症;
- T2-FLAIR=
- t2加权,fluid-attenuated反演复苏
多发性硬化(MS)是一种慢性的免疫介导的中枢神经系统的紊乱。其病理hallmark-the焦、脱髓鞘白质病变的可视化通过体内磁共振成像。然而,这样的病变不捕捉疾病的全谱,和他们的数量和体积不能解释广泛的临床变化,经常被观察到。1最重要的是,这种疾病的进步阶段,残疾的不断积累而离散的复发,经常出现独立的白质损伤积累,这表明不同和捕获过程在起作用。除了体积测量,一般检测组织不可逆损失,因此代表了一种晚期疾病的标志,成像迄今未能识别早期病理生理的过程之前neuroaxonal病理学的皮层,衬底的进步的女士。2
候选人地区持续的炎症可能导致神经退化是软脑膜。事实上,虽然持续的轻度淋巴细胞在中枢神经系统炎症是被发现脑脊液细胞增多,寡克隆免疫球蛋白G乐队,和高免疫球蛋白G CSF中几乎在所有情况下(大约95%),女士3这种炎症的病理关联最近才被认可。leptomeningeal病理学的光谱变量程度的炎症细胞浸润,可以观察到在活检的临床表现4和后期。5,- - - - - -,9集群的leptomeningeal炎症细胞维持长时间可能维持一个鞘内myelin-specific免疫反应,因此有助于单纯皮质髓鞘脱失和神经退化。4,- - - - - -,9在大多数情况下,炎症细胞集群leptomeningeal室非常小,远低于体内MRI的毫米级的空间分辨率。
炎症在新白质病变与女士在t1信号增强MRI扫描进行提醒的静脉注射对比剂后,指示异常透水血脑屏障。10在临床试验和临床实践中,充当白质病变的发病率和数量是有用的标记抗炎药物的功效。11然而,成像leptomeningeal炎症已被证明是困难的。脑膜血管随处可见,加强与钆的热切地在t1影像,因此很难区分炎性病灶。此外,对比剂渗入大脑表面附近的炎症病灶可能将自由与CSF,因此未能获得足够的浓度在MRI可视化。
钆增强对比度,t2加权fluid-attenuated反转恢复(T2-FLAIR) MRI是高达10倍更敏感比t1加权成像在脑脊液检测低浓度的对比,12促进成像探测的异常leptomeningeal舱(指,为简单起见,“软脑膜”)等其他疾病leptomeningeal癌症和感染性脑膜炎。13,- - - - - -,18在女士,postcontrast T2-FLAIR提供杰出的对比度增强检测在白质病变,19,20.但leptomeningeal对比度增强没有被调查。因此我们预期获得这些数据在所有符合条件的病人在我们的中心从2009年末。在这个报告中,我们描述了流行,分布,临床和实验室协会leptomeningeal增强人口在这个诊所。我们还描述体内的病理相关leptomeningeal增强,leptomeningeal增强之间的空间关系和退化皮质病变,formalin-fixed 2患者的大脑中进步的女士。
方法
体内临床和影像学评估。
成像,实验室和临床数据收集机构审查委员会批准后,书面知情同意。入选标准如下:年龄18岁以上,临床诊断的MS21或神经健康,和可用性的3-tesla (T)三维T2-FLAIR扫描执行至少10分钟后静脉注射提醒对比材料。参与者与多个扫描获得在研究期间,一批所有扫描进行了综述和分析。
核磁共振扫描仪2日了。短暂,T2-FLAIR扫描后的静脉注射单剂量(0.1更易/千克)的提醒对比材料。在46%的情况下Precontrast T2-FLAIR可用。核磁共振成像序列在表格e 1提供细节半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org。
Leptomeningeal增强被定义为信号强度显著大于的蛛网膜下腔内脑实质和光明postcontrast扫描比precontrast扫描(如果可用)。高信号区毗邻硬脑膜静脉窦,基底脑膜,和大先天蛛网膜下腔静脉被排除在外,因为我们在前期工作中发现,这些都是经常出现在precontrast扫描,包括在健康个体。Postcontrast t1影像和评估在100%的情况下。综述了图像,使用标准的临床图像查看软件,在原始取得的矢状面和冠状和轴向改革。滑动10毫米最大强度投影也评估至少在两个平面。
两名有经验的观察者(一个参加neuroradiologist 10年的成像女士和一个神经学家的经验,目前居住在放射学,有9年的经验),那些蒙面临床和实验室数据,分别评估所有扫描leptomeningeal增强的存在。因为初始评分者间信协议是温和的(κ= 0.53),差异被一致裁决。在罕见的情况下残余模棱两可,三分之一参加neuroradiologist 17年的经验做了最后的决心。当礼物,leptomeningeal增强分类根据位置(在沟中,上覆大脑凸面,沿着硬脑膜的裂缝,或遍历这些领域的几个),形状(结节性、线性或弹性板),焦点,postcontrast t1影像增强有关,存在与否充当白质病变在大脑。单纯皮质病变没有评估体内因为他们可怜的3 t检测能力。22
大脑结构分割得到使用Lesion-TOADS和幽灵软件,如前所述。23卷的白质病变、大脑和大脑皮层,最后2规范化的颅内体积,都被记录下来。
统计比较都用Wilcoxon等级总和和Fisher精确测试,逻辑回归模型,以及p值报告直接调整为多个比较。
Neuropathologic评估。
Neuropathologic评价关注的大脑2进步情况下女士共有3稳定焦点的leptomeningeal增强体内反复成像。详细的临床和放射历史可在附录e 1。准确登记体内病理MRI是实现通过7 t MRI固定的大脑切片总值和随后的个性化,MRI-designed, 3 d打印切割箱。24相比之下,一个街区左颞叶组织的第一个病人是选择的存在广泛的皮质病理,为后期MRI上看到,但缺乏体内leptomeningeal增强。Formalin-fixed, 10-μm cryosections或石蜡切片与苏木精和伊红染色和Luxol快蓝色/周期acid-Schiff和与MRI相比。免疫组织化学分析髓磷脂含蛋白脂质蛋白、CD45 CD68、CD3、CD20进行代表性的幻灯片。见附件(表依照)为进一步的细节。
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究了机构审查委员会批准,和所有参与者提供书面知情同意。患者死亡前2进步女士,为大脑提供书面知情同意的近亲解剖和使用的材料和研究目的的临床信息。
结果
体内的临床和影像学结果。
数据从299年开始连续37例和女士的同龄健康对照组神经得到2009年10月和2013年12月之间都包含在这个报告。介绍了人口特征表1。健康控制例来自各种来源:9个健康的志愿者,19个健康的情况下,女士的直系亲属和9健康个体无症状地感染人类t细胞淋巴细胞病毒我型。
最后的共识后阅读,整体患病率leptomeningeal增强的女士群体是74/299 (25%;图1中,得了图e 1)。Leptomeningeal增强发现作为一个焦点在48/74例(65%)和多个焦点在26/74 (35%)。在后者,19/74例(27%)显示2疫源地,5例3疫源地,5个病灶1例,1例6疫源地。没有焦点的数量之间的关系和临床课程。
在4 (A)的例子leptomeningeal对比度增强代表女士情况。疫源地的高信号(盒)3 t postcontrast T2-FLAIR图像表明leptomeningeal增强。从左到右:54岁妇女与复发缓和女士(eds得分= 1.5);51岁的女人主要进步女士(eds得分= 6.5);一个38岁的女人,复发缓和女士(eds得分= 1);和一个62岁的老人主要进步女士(eds得分= 6.5)。研究结果放大在相应的框(箭头)。在任何情况下增强目前在precontrast T2-FLAIR扫描(没有显示)。Extracerebral组织已经掩盖了清晰度。(B)的纵向评估leptomeningeal增强。 High signal indicating leptomeningeal enhancement within a parietal sulcus (arrows) was stable over 4 years in a 55-year-old man with relapsing-remitting MS (EDSS score = 2.5). (C) Signal intensity on different MRI sequences. Three foci of leptomeningeal enhancement are visible on postcontrast T2-FLAIR scans (left column), but not on the corresponding precontrast T2-FLAIR (middle column). In the right column, postcontrast T1-weighted images show minimal abnormal signal that would not routinely be classified as enhancement. The first row shows images from a 42-year-old woman with relapsing-remitting MS (EDSS score = 2); second row: 30-year-old woman with relapsing-remitting MS (EDSS score = 6); and third row: 61-year-old woman with primary progressive MS (EDSS score = 6). (D) Association with meningeal vessels: high-resolution 7-tesla MRI from a 51-year-old woman with primary progressive MS (EDSS score = 6.5) shows that leptomeningeal enhancement is perivascular. T2*-weighted gradient-echo scans showing (a) the vessel (red arrow) as it appears before contrast injection; (b) bright signal around the vessel 5 minutes after contrast injection; (c) an enlarging area of bright signal 20 minutes postcontrast; and (d) partially resolving signal 40 minutes postcontrast, reflecting mixing with the slightly less bright CSF. Other vessels did not show the same finding. EDSS = Expanded Disability Status Scale; MS = multiple sclerosis; T2-FLAIR = T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery.
总之,109发现病灶,其中99(91%)幕上的,没有偏爱特定叶或半球。关于形状,53/109(48%)结节性,44/109(40%)的线性,12/109(11%)的弹性板。大多数病灶(61/109,56%)被发现在一个沟,但8/109(7%)遍历几沟。剩余的人,21/109(19%)相比脑凸性软膜的表面,在裂缝和19/109 (17%)。微妙的hyperintense信号被确认在76/109 postcontrast t1影像病灶(70%);另一个焦点相对于precontrast没有增强扫描。提高焦点总是在附近找到一个或多个容器(图1 d)。
提升正向的情况下,女士42/74(57%,占62/109提高焦点)至少有一个以前的扫描。平均随访时间间隔为1.4年,最长随访间隔为5.5年。62年的焦点,53(85%)稳定在形状和大小(图1 b),1消失了,随着时间的推移和2波动。6 4例的新焦点是赞赏。
leptomeningeal增强的患病率高出1.7倍(p= 0.009)在进步(39/118例,33%)比女士复发缓和多发性硬化症(35/181,19%);看到表2。患病率最高的主要进步女士(28/74例,38%)。没有独立的影响性。年龄中位数(p= 0.0003),疾病持续时间测量随着时间以来第一次症状归因于女士(p= 0.0002),扩大残疾状态量表分数(p= 0.04)高女士情况下leptomeningeal增强。临床表型(复发、进步)不修改年龄的影响或存在leptomeningeal增强疾病持续时间(p> 0.05在这两种情况下)。大脑的规范化卷(p= 0.05)和大脑皮层(p= 0.03)较低的情况下与leptomeningeal增强。没有leptomeningeal增强之间的联系,充当白质病变的存在与否,白质病变总额或疾病修饰治疗状态(表2)。
女士在221年299例(74%),脑脊液检查结果进行比较。没有leptomeningeal增强协会与CSF-specific寡克隆乐队出现在91%的情况下,或免疫球蛋白G指数(CSF-to-plasma比率)升高,白细胞或蛋白质(表2)。
37的健康对照组(2.7%)呈现一个leptomeningeal增强的焦点(p= 0.001 vs女士队列)。在这46岁健康志愿者,结节性leptomeningeal增强被关注postcontrast T2-FLAIR扫描在右额叶区域(图飞行)。
请注意,没有差别在核磁共振扫描仪leptomeningeal增强检测的频率(p= 0.49)之间或造影剂(p= 0.71)。
Neuropathologic相关性。
leptomeningeal三焦点的结节状增强体内都发现在所有postcontrast T2-FLAIR扫描2进步MS患者后来尸体解剖。这些沟脑回的侧翼受到汇合的皮质髓鞘脱失,可见高信号强度在后期7 t磁共振成像(图2e - 3,军医和e-5)和证实髓磷脂含蛋白脂质蛋白免疫组织化学。Leptomeningeal血管周的炎症包括T细胞、B细胞、巨噬细胞中检测出体内的地区软脑膜增强礼物(图3军医,e-5)。侧颞叶的沟从第一种情况下,体内没有leptomeningeal增强,但在后期发现MRI(后来证实病理)与侧翼单纯皮质病变(图e - 3),显示没有炎症细胞的血管周的集群。
体内3-tesla postcontrast T2-FLAIR MRI。存在稳定的焦leptomeningeal对比度增强的中间额沟描述了可用的7 postcontrast T2-FLAIR核磁共振扫描(冠改革)获得在不同3-tesla核磁共振扫描仪在2010和2013之间。Leptomeningeal增强(白色箭头)是位于沟深处,相邻的大脑皮层,可见连续4日冠1毫米T2-FLAIR部分(插图,代表扫描从2011年10月)。体内的预期位置leptomeningeal增强用红色箭头指示的尸检MRI和组织学代表部分。后期7-tesla MRI:广泛的皮质和juxtacortical信号异常影响大脑实质相邻的沟leptomeningeal增强检测体内(cis序列,150 -μm各向同性体素决议,代表片)。皮层信号异常并不在体内检测到核磁共振,尽管juxtacortical信号异常。髓鞘染色:体内和后期mri引导下组织病理学允许精确定位目标区域。串行LFB-PAS染色和髓磷脂/含蛋白脂质蛋白(PLP)免疫组织化学进行每100µm(10-μm-thick cryosections)。代表部分都与体内和尸检MRI。独联体=建设性干涉稳定状态; LFB-PAS = Luxol fast blue/periodic acid–Schiff; PLP = proteolipid protein; T2-FLAIR = T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery.
A、C和E显示软脑膜血管周围炎性浸润(箭头和盒子,盒子的放大B和D)在体内leptomeningeal-compartment增强所示图2(代表10-μm-thick苏木精和伊红部分;酒吧规模:200μm)。B、D和F显示淋巴细胞浸润为主的细节,与分散hemosiderin-laden巨噬细胞(棕色细胞,虚线箭头)。星号显示脑膜血管。DAPI荧光三倍(原子核,蓝色),CD45(白细胞共同抗原,绿色),和CD68(巨噬细胞,紫色)标记所示G和H(虚线框对应的E和准备连续10-µm部分;酒吧规模:20μm)和I和J(从相邻10-µm部分准备的;比例尺:10µm)。渗透包含主要集群白细胞(绿色;DAPI+CD45+CD68−)以及分散巨噬细胞(紫色;DAPI+CD45+CD68+)。DAPI = 4′, 6-diamidino-2-phenylindole。
讨论
炎症leptomeningeal隔间重新受到关注的领域,因为女士最近的病理描述集群炎症细胞蛛网膜下腔。这些细胞有时被组织成异位follicle-like包含B和T细胞的结构,和他们经常发现脑膜血管。5这里的体内成像和尸检病理报告提供有力支持焦leptomeningeal对比度增强的概念,在25%的情况下女士发现我们的队列和高达38%的主要进步的情况下,女士是一个放射标记至少一些血管周的焦点leptomeningeal炎症。
迄今为止,缺乏一个成像leptomeningeal炎症的标志已经阻碍了更透彻地了解其发病的相关性女士先前的尸检病理生理学的研究涉及leptomeningeal炎症持续进步的女士,注意炎性细胞集群的空间关系的髓鞘脱失表面(单纯)层的大脑皮层。4,6,- - - - - -,9值得注意的是,这些研究还表明,这种皮质病变可能继续积累在病程后期,即使新白质病变的发展变得极为罕见。2体内leptomeningeal增强之间的关联,leptomeningeal炎症,和单纯解剖大脑皮质髓鞘脱失,连同大幅增加患病率leptomeningeal增强在进步的女士和其长期稳定的情况下(这将是预期如果继续这样炎症可检测尸检),打开一个新窗口的调查进步女士和潜在疗法的发展提供一个机会来逮捕。
重要的是要注意,单纯皮质病变尚不能可靠地检测到体内临床磁共振成像扫描仪。22,25,26虽然全球正在努力解决这个限制,缺乏直接成像标记单纯皮质病变呈现leptomeningeal炎症相关的体内检测更为重要。不幸的是,同样的限制排除了明确leptomeningeal增强和单纯皮质病变之间的联系在我们群女士除了来到尸体解剖的情况下(这种联系被确定)。值得注意的是,然而,我们的研究还发现,leptomeningeal增强与整体相关联的存在皮质体积损失(基于体内数据),单纯皮质髓鞘脱失可以发生在缺乏并发leptomeningeal体内炎症和相应的增强(基于体外数据)。这些结果的一个解释是,炎症可能是暂时性的出席这些病变发展,解决在某些情况下。另一个可能性是leptomeningeal增强可能优先与慢性发炎皮质病变,在我们第二次尸检情况(图e-5)。当然,病因之外leptomeningeal炎症也可能在皮质病变的发展。
白质病变女士一样,对比度增强和炎症之间的关系符合血管周的地形的炎症过程,作为对比材料达到通过血管组织。我们发现leptomeningeal增强病灶一般血管周的,说明通过高分辨率7 t图像(图1 d)和病理(图2,图3军医,e-5)。T2-FLAIR敏感性的增加(相对于T1加权成像)的增强leptomeningeal舱涉及到其非线性灵敏度小T1弛豫时间的变化的背景下,抑制脑脊液。12,- - - - - -,16尽管如此,对于提高明显,对比本地材料必须收集足够的浓度。的焦点自然大大增强及其更好的能见度T2-FLAIR符合的观念增强结果异常血管渗透性和随后的地方捕获蛛网膜下腔内的对比材料,或许是由于炎症反应leptomeningeal纤维化等反应。(通过推论,很可能的其他领域leptomeningeal炎症,甚至那些与异常血管通透性,将无形的甚至postcontrast T2-FLAIR扫描,因为快速混合的对比材料更大的低信号CSF)。注意,胶原沉积和upregulation活性成纤维细胞,在炎症趋化因子和细胞因子释放的炎症细胞,已经被证明能够促进炎症细胞的划分和三级lymphoid-like结构的形成。27
尽管进步leptomeningeal增强的相对优势(33%和38%的主要进步子群)相对于复发缓和女士(19%),很明显,这不仅仅是一个迟到的现象。事实上,leptomeningeal炎症的存在在早期活检研究已经证明了女士。4即使在复发缓和多发性硬化症,然而,我们的数据表明,leptomeningeal增强分离新白质病变的形成,通常提高长达几个月前解决到剩余的焦点nonenhancing MRI信号异常。相反,leptomeningeal增强,一旦出现,几乎总是在一段时间内保持稳定和固定在空间。这离解与缺乏一致的关系,在我们的横断面样本,leptomeningeal增强与常规疗法,都是成功的在减少新白质病变的发病率。未来的前瞻性研究需要检查的影响特定的疗法,包括糖皮质激素,leptomeningeal患病率和发病率的提高。的确,在单个复发缓和情况下女士(一个33岁的女人,积极开发的白质病变),我们观察到瞬态解决焦leptomeningeal增强后静脉输液1 g的甲基强的松龙5天(图e-6)。最后,leptomeningeal增强和鞘内炎症之间的相关性,检测CSF分析,这里不存在;这并不奇怪,因为几乎所有情况下女士(超过90%在我们群)脑脊液炎症的证据。
本研究关注的是女士,所以我们不能直接评论的患病率在T2-FLAIR leptomeningeal增强其他中枢神经系统炎症性疾病。但是,我们并不认为这一发现将诊断特定女士同时,我们的数据表明,焦leptomeningeal增强,如在执行3 d T2-FLAIR扫描至少10分钟钆注射后,不应排除诊断的MS,像一些之前建议报告。28,- - - - - -,30.
总之,leptomeningeal增强postcontrast T2-FLAIR女士是一个健壮且可再生的放射发现,并给出相应的结果在更广泛的神经病理学尸检病例和文学,很有可能是疾病。进一步研究应该致力于提高灵敏度的检测更微妙的焦点leptomeningeal对比度增强,更详细地描述自然历史的增强,并评估在前瞻性研究的程度受到特定的治疗。事实上,正如脑膜毛囊含有B细胞,应对anti-CD20疗法,在女士接受广泛的测试,31日,- - - - - -,35会特别感兴趣的。
作者的贡献
丹尼尔•s帝国玛蒂娜Absinta,路易莎Vuolo研究概念和设计。丹尼尔•s帝国玛蒂娜Absinta,路易莎Vuolo Govind Nair帕斯卡殉死,艾琳Cortese,琼Ohayon, Kaylan芬顿导致采集的数据。丹尼尔s帝国,玛蒂娜Absinta,路易莎Vuolo阿Rao Govind Nair帕斯卡殉死,玛丽亚Reyes-Mantilla,德拉甘•马里奇卡洛斯·a·帕尔多和丹尼尔s帝国了分析和解释。丹尼尔•s帝国玛蒂娜Absinta,路易莎Vuolo Govind Nair帕斯卡殉死,德拉甘•马里奇艾琳Cortese, John a . Butman彼得·a·卡拉布雷西和卡洛斯·a·帕尔多导致关键的修订手稿的重要知识内容。丹尼尔s帝国监督这项研究。
研究资金
的校内研究项目国家神经疾病和中风研究所支持本研究。
信息披露
m . Absinta l . Vuolo a . Rao g . Nair p . Sati Cortese, j . Ohayon k . Fenton m . Reyes-Mantilla和d .很报告没有披露相关的手稿。p .卡拉布雷西收到个人活动与Vaccinex补偿,顶点,雅培,Prothena担任顾问。他收到了来自Idec,研究支持顶点,落实的诺华公司和雅培。j . Butman c·帕尔多,d .帝国报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢海伦·格里菲斯布兰登·洛克里奇罗莎琳德海登,弗雷迪雷耶斯,安妮·梅菲尔德,美国国立卫生研究院神经诊所的工作人员熟练地参与和组织的护理研究的参与者。半岛投注体育官网菲利普·史蒂文•雅各布森莱雅马苏德De Jager Zongqi夏,Anshika问题,桑娅斯蒂尔,艾米丽·欧文,艾琳娜·冯·Korff, Lori Chibnik招募了神经健康人群。科林·谢伊和约翰Ostuni辅助数据分析和组织,和美国国立卫生研究院的员工功能核磁共振成像设备获取图像数据起到了至关重要的作用。Abhik Ray Chaudhary朱莉娅•Kofler Anupara Kumar和托马斯·塔尔博特协助获取和处理病理材料。布鲁斯·特拉普慷慨地分享髓磷脂含蛋白脂质蛋白抗体进行免疫组织化学分析。亨利·麦克法兰和成员沃尔特Koroshetz提供关键数据的手稿。
脚注
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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- 收到了2014年9月18日。
- 接受的最终形式2015年1月15日。
- ©2015美国神经病学学会的半岛投注体育官网
