文摘
背景:多发性硬化(MS)是一种神经退行性疾病与健康相关的生活质量显著障碍(HRQoL)。虽然标准临床终点如扩大残疾状态规模和年复发率仍有用女士在评估活动和严重程度,这些措施并不完全反映疾病的病人的经验。女士在就业状况的影响,社会和家庭关系,性满意度、疼痛、疲劳、享受生活,视野,膀胱和肠道控制,认知,情绪可以是深远的,可能影响病人坚持长期治疗。通用HRQoL工具,如医疗结果短Form-36和功能状况问卷调查最初被用于研究女士。然而,MS-specific和混合工具,现在拥有更大的敏感性已经开发出来。
临床专家意见:β干扰素在HRQoL的影响已经在几项研究,评估和改进HRQoL的一些尺寸,特别是在患者轻度残疾,已报告。两大关键研究natalizumab前瞻性包括HRQoL评估三级疗效终点。natalizumab HRQoL结果的影响患者的复发缓和女士很明显在持续两年无论疾病进展或复发的地位。
未来的发展方向:以病人为中心的结果在评估治疗女士正变得越来越重要。因此,HRQoL评估纳入关键临床研究最终应该成为标准的做法。增加我们对最低限度的理解重要的临床改变这些措施将是一个重要的步骤在帮助研究者和临床医生解释这些结果超出了统计学意义。
术语表
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- fam公司=
- 多发性硬化症的功能评估;
- FSQ=
- 功能状况调查问卷;
- 遗传算法=
- glatiramer醋酸;
- HRQoL=
- 健康相关的生活质量;
- 干扰素=
- 干扰素;
- 即时通讯=
- 肌肉内的;
- LMSQoL=
- 利兹多发性硬化症的生活质量量表;
- MCS=
- 精神部分总结;
- 金属氧化物半导体=
- 医学研究成果;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- MSCRG=
- 多发性硬化症合作研究小组;
- msi=
- 多发性硬化的影响规模;
- MSQLI=
- 多发性硬化症的生活质量量表;
- MSQoL=
- 多发性硬化症的生活质量工具;
- 个人电脑=
- 物理组件总结;
- PES=
- 疼痛影响规模;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化症;
- SC=
- 皮下;
- SF-36=
- 短Form-36;
- SIP=
- 疾病影响形象;
- spm=
- 二次进步的女士。
介绍
多发性硬化(MS)是一种进步,退行性神经系统疾病最常见的特点是首次复发缓和(名RRMS),经常跟着残疾有或没有复发进展(二次进步(spm)女士)。与MS症状包括疲劳、不平衡,失去流动性,感官变化,疼痛,膀胱和肠道的损失控制、痉挛状态,视觉障碍,认知退化,抑郁,和性功能障碍。1慢性,渐进的女士放大这些症状的影响,不可避免地导致日常生活活动和功能障碍的能力。2
在MS患者的临床研究,治疗通常是通过测量评估持续变化的反应从基线扩大残疾状态量表(eds)、复发率、认知恶化,新的或活跃在MRI脑损伤。1,3 - 6客观结果措施为疾病管理提供有价值的信息,但只有部分捕捉病人的总体体验他们的疾病。与女士明显受损的生活质量。2仪器测量的变化与健康有关的生活质量(HRQoL)补充临床数据和越来越多的用于提供一个更广泛、更全面的描述以病人为中心的临床结果。7
一个健壮的身体的文学文档的状态患者HRQoL女士,这是比一般人群明显恶化。2、8 - 10例如,MS患者1组得分显著低于随着年龄的增长,和准确性健康对照组8分量表的一个通用的生活质量测量,医学研究结果(MOS)短Form-36 (SF-36)。2评级整体身体健康、生理作用的局限性,和情感的角色限制特别受损,从35%到45%不等低于对照组。就业状况也受到影响;48%的健康对照组与MS患者相比全职或兼职工作。8与其他慢性疾病患者相比,温和的女士描述患者的生活质量限制大致相似年龄组与充血性心力衰竭或慢性阻塞性肺疾病。此外,HRQoL障碍患者轻微的程度大于女士,在2型糖尿病患者年龄的人或有急性心肌梗死在过去的12个月。2
残疾和HRQoL评分之间的相关性往往不是线性的,还有天花板效应的证据。温和的女士HRQoL措施的影响,尤其是role-physical和活力的分数,1研究中变得明显之前的发展移动的重要障碍。2在另一项研究中,HRQoL评分大幅下降但女士从轻度至中度患者进展得多从中度到重度疾病进展程度;这是真实的,尤其是女性患者。8其他研究显示很强的相关性之间增加eds HRQoL评分分数和减少对物理域。然而,eds分数之间的关系和心理或精神HRQoL维度更健壮(图1)。2,8 - 11后者发现预期,反映了不同措施的有效性12;心理HRQoL维度将显著相关措施如贝克抑郁量表(聚合效度)。
这里,我们比较和对比通用和MS-specific HRQoL仪器和讨论的影响患者疾病修饰治疗(儿童)HRQoL女士。
HRQoL评估措施
HRQoL评估工具测量健康状况在一系列生理、心理、情感和社会领域。一些通用的,针对疾病的仪器被用来测量患者HRQoL女士,作为混合工具,结合通用仪器MS-specific组件。
通用的工具。
通用HRQoL仪器常用的研究包括MOS SF-36女士,13功能状态问卷(FSQ),14概要文件(SIP)和疾病的影响。15MOS SF-36,广泛应用于临床和流行病学研究,包括8 multiitem尺度评估物理功能,角色限制由于物理问题(role-physical)、社会功能,身体的疼痛,一般心理健康,由于情绪问题(情绪)作用的局限性,活力,和一般健康的看法。13每个量表得分从0到100,得分越高表明HRQoL更好。两个综合分值的物理组件总结(pc)和心理组件总结(MCS)——来自SF-36。意味着个人电脑或MCS得分50 (±10 SD)解释为一般人群的代表。临床上有意义的HRQoL的差异提出了5点从基线(±0.5 SD)变化。16
FSQ是验证34-item patient-completed问卷,提供快速、全面的评估功能残疾在初级护理病人。14FSQ涵盖身体功能、心理功能、社会功能/作用,和一般福祉(即。,employment status, number of days in bed, daily activities, sexual function, self-perceived health, and social relationships). This instrument was designed to be completed at home or the physician's office in ∼15 minutes. Patient responses are summarized on a 1-page report that presents results on a visual analog scale ranging from 0 to 100, with a score of 100 representing maximum functional ability.
136项SIP是一个可靠的和验证测量身体自我感觉与健康有关的行为变化的社会心理,和独立的类别(即。、睡眠/休息、吃饭、工作、家庭管理、和娱乐/消遣)。15设计适用于不同的疾病,疾病严重程度的水平,人口数量,和文化,SIP措施随时间的变化和组织之间的区别。SIP是完成病人或由医疗人员在大约30分钟。
MS-specific仪器。
上面描述的通用仪器广泛应用于临床和研究设置在不同的疾病状态。7此外,混合工具(即。,generic instruments with items added for MS) and MS-specific instruments for HRQoL assessment have been developed. Hybrid instruments contain generic measures that allow comparison both within the MS population and across different neurologic conditions and symptom-specific measures that are condition-dependent and sensitive to study interventions. Reliable and validated MS-specific HRQoL instruments include the Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory (MSQLI),17的多发性硬化质量Life-54规模(MSQoL-54),18多发性硬化症(fam)的功能评估,19多发性硬化的影响规模(MSIS-29),20.利兹和多发性硬化症的生活质量量表(LMSQoL)。21
多发性硬化症的生活质量量表。
MSQLI是验证138项仪器使用SF-36获得核心HRQoL数据(物理组件和精神组件),+ 9 MS-specific尺度:疲劳、疼痛、性满足,膀胱功能,肠道控制、视觉障碍,认知缺陷,心理健康状况和社会支持。MSQLI管理费时,但短形式包含的81件可以在一个小时内进行。17可靠性和建构效度进行评估的现场试验300例eds分数范围从轻微到严重。9 MS-specific尺度表现出两次试验法的可靠性(克伦巴赫α= 0.77 - -0.97)。22中度到MSQLI和其他HRQoL措施之间的强相关性疲劳,认为赤字,和心理健康状况证明(皮尔森r> 0.45)。
多发性硬化症Life-54质量。
MSQoL-54也使用SF-36作为核心措施结合18 MS-specific项解决健康困扰,总体生活质量,满意性功能和认知功能。的SF-36组件MSQoL-54已扩大到包括单项与膀胱或肠道功能(在社会功能规模),疼痛程度干扰享受生活(疼痛量表),和宁静/疲劳(在能源/疲劳量表)。18可能的缺点MSQoL-54包括缺乏规模测量视觉功能和膀胱和肠道功能障碍的限制测量单个项。22MSQoL-54已经验证患者179份样品中女士内部一致性(克伦巴赫α= 0.75 - -0.96)和两次试验法的可靠性(积差相关系数= 0.67 - -0.96)被认为是可以接受的。18建构效度是证明了重大关联MSQoL-54尺度和程度的严重性,女士之间移动状态,天失去了工作或学校,住院治疗,抑郁症的症状。
多发性硬化症的功能评估。
fam的最终版本包括59项涵盖移动、身体症状,心理健康(抑郁症),一般满足疲劳、家庭/社会福利和其他病人的担忧。19高水平的内部一致性(克伦巴赫α= 0.82 - -0.96)和两次试验法的可靠性(r= 0.85 - -0.91)。当与eds相比,只有fam的移动内部氧化物显示重要的协会,这表明eds没有反映出其他HRQoL的重要维度。19家人不评估视觉功能或肠功能。22
Scale-29多发性硬化的影响。
MSIS-29是第一个MS-specific HRQoL仪器开发使用心理测量方法。20.它由20个问题,解决物理(MSIS-29物理)方面的女士和9问题解决的心理(MSIS-29心理)方面。20.MSIS-29已验证在许多人口,女士和短期纵向稳定性和响应性已经在一些研究。23日,24日的长期性能MSIS-29身体一直在评估1纵向研究表明适度强劲评分之间的相关性变化eds和MSIS-29物理;尺度效应对MSIS-29是适度的物理变化大。25然而,响应转变现象指出更多的残疾患者稳定疾病随着时间的推移,这些病人倾向于报告改进MSIS-29物理成绩。
利兹多发性硬化症的生活质量量表。
LMSQoL规模开发的焦点小组在英国女士的患者。20.这8项仪器完成他或她的病人和措施功能的感知维度的家庭/社会(2项)、疲劳/能源(2项)、心理状态(3项)、和自信/外观(1项)。足够的内部一致性(克伦巴赫α= 0.79)和两次试验法的可靠性(ρ= 0.85)所示。LMSQoL量表结构效度是与更好的相关性一般健康证明(r比物理函数(= 0.83)r= 0.39)。
在临床试验中使用HRQoL结束点
在过去的10年中,HRQoL措施包括在三期随机、对照试验通常是二级或三级的结果的措施。科学严谨的调查、HRQoL措施必须符合同一标准的意义和其他使用可靠性评估结果的措施。这些标准通常被称为信度和效度,后者的一个重要方面是响应性改变。12日,26日在考虑HRQoL结果报道在这篇文章中,三期随机、对照试验为主要终点是动力,通常残疾进展,招募相对大量的病人。因此,因为这些研究没有动力的HRQoL次要终点,干预的强度可能有更多的影响比数据显示病人的HRQoL。此外,众多HRQoL措施已经被使用在本文中所描述的研究,使cross-study比较HRQoL差异更比cross-study比较困难的主要终点,这往往是评估类似的研究。
影响IFNβ和醋酸GLATIRAMER HRQoL患者MS
HRQoL结果并不包括在大多数关键免疫调节的研究与儿童β干扰素(IFNβ)和醋酸glatiramer (GA)名RRMS患者,3 - 6虽然已经有了初步报告的影响肌内(IM) IFNβ-1a SIP的关键多发性硬化症协作研究小组(MSCRG)研究。27两个随机、安慰剂对照研究评估的影响在HRQoL IFNβspm患者。国际多发性硬化症次要进步Avonex®对照试验的IM IFNβ-1a MSQLI spm患者使用,28和欧洲研究小组在spm IFNβ-1b包括SIP作为三级测量结果。29日的大多数其他研究评估的影响IFNβHRQoL措施在设计开放标签或观察。虽然这些后者的研究有助于我们对儿童发展的影响的理解HRQoL MS患者,治疗持续时间之间的显著区别,方法,患者人群,和HRQoL仪器阻碍比较研究(表)。10日,27-36
治疗IM IFNβ-1a (Avonex) 2年以上改善患者8 11 MSQLI量表得分与基线相比spm的随机、双盲国际多发性硬化症次要进步Avonex®对照试验研究。有明显能改善肠IFNβ-1a SF-36 MCS和安慰剂(p< 0.05),疲劳(p< 0.02),肠控制(p< 0.05),性满足(p= 0.01),认为赤字问卷(p< 0.04),心理健康量表(p< 0.05),金属氧化物半导体疼痛影响量表(p< 0.05)和MOS修改社会支持调查(p< 0.02)。IFNβ-1a和安慰剂之间没有差异的变化控制膀胱或视觉障碍。28
在关键的随机、安慰剂对照MSCRG研究中,有一个显著的改善物理SIP与IFNβ-1a vs安慰剂/ 2年名RRMS患者和一个基线整体SIP评分≥10 (p= 0.045)。27相比之下,没有观察到影响HRQoL措施名RRMS患者接受肠IFNβ-1a SF-36评估使用30.或家人。31日后者2中的缺乏观察治疗效果研究可能是由于严格的研究设计(控制和开放标签),较小的样本量,随访时间短(1和2年),以及使用不同的HRQoL仪器(SF-36或家人对SIP) (表)。
的影响研究还检验皮下(SC) IFNβ-1b (Betaseron®) HRQoL的结果(表)。29、32、331随机,双盲,安慰剂对照试验270例spm, SC IFNβ-1b治疗3年导致趋势下降的速度较慢,在身体功能与安慰剂,以SIP和一些具体规模。29日在102名RRMS患者的观察研究,在缓解(n = 62)有更多的有利的几个维度得分MSQoL-54相比,患者近期复发(n = 40)。此外,所有的病人,不管缓解状态,与eds分数为3.0或更少更好的成绩身体功能、role-physical,健康困境,社会功能和性功能量表相比,那些有更大程度的残疾。32名RRMS患者长期治疗SC IFNβ-1b 80年导致更好的HRQoL评分的SF-36身体功能、role-physical和一般卫生与未经处理的历史相比,控制在所有水平的残疾。此外,患者轻度残疾的eds HRQoL评分较高与未经处理的对照相比,相同级别的残疾。33
3项研究,持续时间从6个月至3年不等,评估各种儿童患者(女士表)。这些研究包括异构的患者群体(即。,unspecified MS, RRMS, or SPMS), and different types of DMTs were administered. In 1 study of 51 patients with RRMS, treatment with IFNβ (IM IFNβ-1a or SC IFNβ-1b) significantly improved the mean role-physical functioning score of the SF-36 during the first 6 months of therapy; bodily pain increased during the first month but returned to baseline levels at months 3 and 6.342年疗程与IM或SC IFNβ-1a或SC IFNβ-1b 41(诊断未指定)女士导致患者精神健康和心理健康产生负面影响的复合材料的MSQoL-54与未经治疗的患者相比。之间没有显著差异在其他HRQoL措施指出治疗病人和未经处理的控制。35第三项研究观察名RRMS患者(n = 182)或spm (n = 28)在治疗3年IFNβ-1a (n = 68), IFNβ-1b (n = 99)、遗传算法(n = 8)或其他不明儿童(n = 2)。36结果表明重大改进LMSQoL整个3年随访,没有与eds分数的变化;eds成绩保持在基线水平为2年,然后增加(恶化)。回归分析确定了可怜的HRQoL基线作为唯一的疾病特点与应对DMT。治疗没有显著差异在1 -或2年随访。
一项研究而名RRMS患者神经心理状态的变化与GA或安慰剂治疗后,发现治疗手臂之间没有显著差异。37
在HRQoL NATALIZUMAB MS患者的影响
HRQoL前瞻性评估确认38哨兵,39关键阶段3 natalizumab治疗的研究这两项研究使用MSQLI女士,其中包括SF-36。
在确认,natalizumab单一疗法改善pc (p= 0.003)和MCS (p= 0.011)的分数SF-36与安慰剂比较2年的终点。在电脑达到统计显著性差异在6个月持续在整个研究期间。分数的MCS高出数值natalizumab与安慰剂比较,但没有达到统计学意义直到终点图2)。10
图2意味着改变基线物理组件的分数汇总(pc)和精神组件总结(MCS)分数超过2年肯定natalizumab单药治疗与安慰剂的研究10
复制与许可Rudick et al .健康相关的生活质量:女士natalizumab的影响。安神经62:335 2007;346年。2007年约翰·威利& Sons版权Inc .。
患者随机分配到natalizumab单一疗法有显著较高的变化从基准分数6 8个人尺度的SF-36与安慰剂比较2年(p< 0.05)。例如,natalizumab-treated病人经历了比基线增加意味着身体功能评分1.21分相比安慰剂组下降5.17分。情绪评分平均增加6.81 natalizumab-treated患者相比,减少了2.73分的意思是安慰剂组。Natalizumab治疗导致显著的HRQoL效益甚至在残疾患者持续发展或那些在研究期间复发,建议病人在活动手臂更温和的复发或更温和eds进展。所有残疾患者持续进展的研究经验的恶化在pc和MCS分数,但患者natalizumab单一疗法更有适度减少分数与安慰剂比较(p< 0.05 pc分数与安慰剂)。没有持续的残疾患者发展那些随机natalizumab单一疗法改善pc和MCS展出与安慰剂相比,但是差异没有统计学意义(图3)。减少电脑分数发生患者1或更多的复发,但接受安慰剂的患者减少大于患者随机natalizumab (p< 0.05)。相比之下,意味着natalizumab MCS得分增加复发患者组和安慰剂组下降,但是差异没有达到统计学意义(图4)。主观视觉模拟量表得分的全球评估保持稳定在1 - 2年结束点在natalizumab-treated病人与安慰剂组相比,恶化指出(p< 0.05)。10
图3效果持续残疾的发展规模扩大残疾状态(eds)物理组件总结(pc)和精神组件总结(MCS)改变分数除以2年肯定natalizumab单药治疗与安慰剂的研究成果10
*指定持续障碍是主要临床终点。†从基线到104周。‡p与安慰剂比较,< 0.05。Nat = natalizumab;Pbo =安慰剂。复制与许可Rudick et al .健康相关的生活质量:女士natalizumab的影响。安神经62:335 2007;346年。2007年约翰·威利& Sons版权Inc .。
图4物理组件总结(pc)和精神组件总结(MCS)改变分数肯定复发患者2年以上的研究成果10
*最小平方就意味着控制了年龄,性别,底线得分,在研究期间复发。†从基线到104周。‡p与安慰剂比较,< 0.05。Nat = natalizumab;Pbo =安慰剂。复制与许可Rudick et al .健康相关的生活质量:女士natalizumab的影响。安神经62:335 2007;346年。2007年约翰·威利& Sons版权Inc .。
二次分析数据的一个子集确认病人(n = 358)评估基线疾病严重程度之间的关系特点,应对natalizumab治疗,使用金属氧化物半导体和疼痛疼痛影响规模(PES),这是一个MSQLI的组件。PES是6-item规模评估疼痛的程度和不愉快感觉干扰情绪,行走或移动的能力,睡觉,工作,娱乐,享受生活。总分在PES的范围从6到30,得分越高表明更大的痛苦情绪或行为的影响。残疾进展(≥1点增加eds持续12周)和2个或更多的在2年随访复发恶化显著增加患者随机安慰剂治疗的痛苦(p< 0.02)。此外,natalizumab显著提高PES分数与安慰剂比较在每个postbaseline评估通过第二年患者基线PES分数> 8和基线eds分数> 1.5 (p≤0.023)(图5)。40
联合治疗与natalizumab和IM IFNβ-1a哨兵研究还与改善pc和MCS分数以及显著提高疼痛分数2年以上与安慰剂比较(Idec, Inc .的数据文件)。10日,40
讨论
HRQoL是一个重要的考虑当评估女士治疗策略的影响病人的自我认知和功能在日常生活的能力。传统措施的活动和进展如eds和MRI研究在评估新的治疗方法的疗效至关重要。然而,更以病人为中心的方法需要完全理解与治疗相关的收益或风险。目前儿童尤其如此,女士不治而减缓疾病恶化或逮捕,必须实施多年。
有证据表明IFNβ-1a或IFNβ-1b单一疗法改善患者HRQoL spm,但数据名RRMS患者少结论性的,主要是因为HRQoL评估并不包括在大多数关键的随机对照试验。上有明显缺乏数据HRQoL GA的影响。此外,数据显示,IFNβ改善HRQoL结果在轻度患者,多在1研究更先进的疾病患者33可能是一个工件使用相关的历史控制。尽管基于控制研究需要进一步的研究来更好地理解影响IFNβ和GA HRQoL名RRMS患者,它不太可能发生的关键研究现在完成。未来三期随机对照试验,治疗应考虑包括HRQoL女士作为一个次要终点理解给定疗法如何影响病人的日常生活。
虽然我们理解HRQoL HRQoL措施的不一致的使用限制在女士和其他神经系统疾病的研究,Neuro-QOL项目5年,多点,国立神经疾病和Stroke-funded项目,41在未来承诺来缓解这些问题。发起于2004年,Neuro-QOL的主要目标是开发一个HRQoL评估工具为成人和儿童常见神经系统条件,包括女士,使用项目反应理论和电脑化的测试。41这个项目的目的是评估两种常见的概念在神经条件和特定疾病的担忧。Neuro-QOL项目中使用的方法是符合美国食品和药物管理局指导使用patient-reported结果在临床试验中。42预计的可用性评估工具将增加价值和愿意HRQoL测量包括在临床试验。
到目前为止,只有natalizumab DMT的类(即我证据。,prospectively collected data from large, randomized, double-blinded, placebo-controlled trials with predefined HRQoL outcome assessments) of significant beneficial effects on HRQoL in patients with RRMS. These HRQoL outcomes amplify and further validate the physician-assessed improvements in disability, relapse, and brain lesions and demonstrate that natalizumab has patient-centered benefits not previously observed in clinical studies of patients with MS. Reported HRQoL improvements with other DMTs in patients with relapsing MS have been more modest, possibly as a result of less robust improvements in neurologic status along with clinically bothersome adverse effects (e.g., fatigue, flu-like symptoms, and depression).3 - 5、10
临床研究发展包括女士以病人为中心的结果提供了一个更全面的评价的影响疾病的病人的生命。有几种HRQoL仪器用于女士,和经验的使用正在增长。与这些发展,整合HRQoL最终结果在关键的研究,治疗应该成为标准的做法。
承认
这个补充的资金支持Idec, Inc .)和Elan制药、Inc .作者感谢保罗苯菲尔,安玛丽Galioto,马修·哈森科琳对冲,和迈克尔Theisen科学联系,新城,宾夕法尼亚州,编辑协助准备补充。苯菲尔先生,哈森先生,Theisen先生负责技术和机械编辑非智力手稿的内容和准备向出版商提交电子文件。对冲女士提供文字处理和周全的手稿,确保遵守半岛投注体育官网杂志风格,和获得版权许可代表作者在适当的地方。Galioto女士提供医学写作初稿的手稿基于作者所提供的内容大纲。综述了随后的草稿和最后的手稿,作者修订和批准。这种支持是由生原体Idec Elan药品。
信息披露
米勒博士曾在医学教育科学顾问委员会专家;担任副主编《生活质量研究;收到Teva研究支持和国家神经疾病和中风研究所。Rudick博士曾在科学顾问委员会Bayhill制药、Genzyme,诺华制药、惠氏制药;收到Idec,旅游指南/谢礼补偿Genzyme,诺华,Teva,惠氏;收到出版版税的文本多发性硬化治疗(英国Informa医疗);和接收从美国国立卫生研究院的研究经费。哈钦森已经收到酬金博士在生原体Idec和接收从爱尔兰健康研究委员会的研究经费。
脚注
披露:作者披露提供的文章。
