文摘
背景和目标雌激素有可能影响大脑生理学与痴呆发病机制。激素替代疗法(HRT)可能会影响患老年痴呆症的风险。观测数据表明,荷尔蒙替代疗法与减少痴呆的风险,但实验证据表明,荷尔蒙替代疗法会增加老年痴呆症的发病率。确定荷尔蒙替代疗法对老年痴呆症的风险的影响,进行回顾性队列研究使用一个全国性的数据集在台湾。
方法以人群为基础的纵向研究使用的数据进行纵向在台湾健康保险数据库。共有35024名女性荷尔蒙替代疗法为暴露组和70048名女性没有荷尔蒙替代疗法的基础上选择倾向匹配比较队列。所有参与者随访直到痴呆的诊断,死亡,或者在12月31日结束的2013年,哪个先发生。总的来说,平均随访时间(±SD)荷尔蒙替代疗法和比较组为12.3(±2.3)和12.2(±2.4),分别。Cox比例风险进行了回归模型产生危险比率(小时)与95% CIs评估荷尔蒙替代疗法协会与痴呆的风险。
结果在随访期间,荷尔蒙替代疗法组的累积痴呆的发病率(每1000人20.04)明显高于对应的累积发病率比较队列(15.79 1000),导致一个人力资源调整为1.35 (95% CI 1.13 - -2.62)。有更高的患痴呆症的风险增加累积剂量的荷尔蒙替代疗法处方(p对于趋势< 0.0001)。
讨论这个队列研究证明,荷尔蒙替代疗法与痴呆的风险增加有关。这项研究的临床意义值得进一步调查。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 空中交通管制=
- 解剖学上的化学治疗;
- CCI=
- Charlson发病率指数;
- DDD=
- 定义的日剂量;
- 人力资源=
- 风险比;
- 荷尔蒙替代疗法=
- 激素替代疗法;
- ICD-9-CM =
- 国际疾病分类,第九次修订,临床修改 ;
- LHID=
- 纵向健康保险数据库;
- 简介:=
- 国民健康保险;
- NHIRD=
- 国家健康保险研究数据库;
- 突发奇想=
- 妇女健康倡议记忆研究;
- 通过采用=
- 血管性痴呆
痴呆是一种神经系统疾病与进步失去记忆和认知功能逐渐下降,已成为全球公共卫生问题在人口老龄化的背景下。1最近的一项荟萃分析报道,全球合并痴呆的患病率60岁以上老年人个人为4.86%。2已经指出,女性风险更高的一生阿尔茨海默病(AD),最常见的类型的痴呆,与男性相比。3性别差异在广告的风险可能与绝经后激素的变化有关。4从基础研究越来越多的证据表明,雌激素起着重要neuromodulatory作用。大量雌激素行动胆碱能神经调节包括促销的活动,调节突触发生,刺激神经元形成,中介的重要的神经递质和激素,抗氧化行为。5,- - - - - -,8许多的这些影响似乎有益,人们普遍期待,绝经后激素替代疗法(HRT)将减少广告的风险。然而,它也发现激素替代治疗炎症标记物和中风的风险增加,这两个与痴呆的风险升高。9,- - - - - -,11看来,雌激素可能在neuromodulatory扮演双重角色的影响。
荷尔蒙替代疗法和痴呆风险之间的联系被一些流行病学研究的焦点,和研究结果是不一致的。尽管观察性研究的结果普遍地支持这个假设,荷尔蒙替代疗法可以降低老年痴呆症的风险,12,- - - - - -,15这些发现似乎与大型试验结果分析——妇女健康倡议记忆研究(幻想),据报道增加认知障碍和痴呆的风险在女性中共轭的马雌激素和醋酸甲羟孕酮。16,17明显的差异对于荷尔蒙替代疗法对痴呆的风险的影响可能反映了潜在的偏见的观察性研究。或者,也有可能在研究结果差异是由于激素替代疗法的时机,称为关键窗口假说。18,19关键窗口假说表明,荷尔蒙替代疗法的效果取决于启动的时机对于更年期的年龄和荷尔蒙替代疗法,与利益相关的早期开始。鉴于目前国家卫生和保健研究所优秀指导解决需要更多的见解荷尔蒙替代疗法的副作用和不良结果,20.需要确认研究追求结果。对评估HRT-dementia的链接,我们调查了荷尔蒙替代疗法和痴呆的风险之间的联系医药角度通过使用综合全国健康保险索赔数据集,从而减少潜在的偏见中引入先前的观察性研究。具体来说,我们评估的影响激素替代治疗的持续时间和年龄在更年期荷尔蒙替代疗法和痴呆的风险之间的联系,影响荷尔蒙替代疗法的关键窗口假说和痴呆。
方法
国家健康保险研究数据库(NHIRD)来自台湾的国家健康保险(覆盖)计划,统一支付政府运营的保险制度,覆盖了整个人口的99%以上。21NHIRD包含全面的医疗数据,包括保险受益人的人口数据,临床临床访问数据,诊断代码,和处方细节,如前所述。21病人的诊断数据库的编码使用国际疾病分类,第九次修订,临床修改(ICD-9-CM)。NHIRD已用于高质量的流行病学研究22,23有一个很好的关于疾病诊断和药物处方有效性数据。24,25本研究获得的数据从纵向健康保险数据库(LHID) 2000年,NHIRD的子集。LHID 2000数据集包含历史100万年的门诊和住院医疗数据随机抽样受益人参加2000年健保系统。没有明显差异分布的年龄,性别和受益人之间的卫生保健费用LHID NHIRD。22,23
研究设计和研究的参与者
我们进行了一项以人群为基础的回顾性队列研究来评估荷尔蒙替代疗法和痴呆的风险之间的联系。从2000年LHID数据集,绝经前和绝经后妇女40岁以上从2000年到2005年被纳入本研究。我们发现患者初始荷尔蒙替代疗法处方作为暴露组和那些没有充满荷尔蒙替代疗法处方未曝光的队列。日期的第一个处方荷尔蒙替代疗法被指定为索引日期。控制潜在的混杂因素,我们应用倾向得分匹配的比例为1:2的暴露和未曝光的同志们。倾向分数计算为每个病人用协变量逻辑回归模型,指数日期,和基线并发症,包括高血压(ICD-9-CM代码:401 - 405),糖尿病(ICD-9-CM代码:250),高脂血症(ICD-9-CM代码:272)、冠状动脉疾病(ICD-9-CM码:410 - 414)、中风(ICD-9-CM代码:430 - 438),慢性阻塞性肺疾病(ICD-9-CM代码:490 - 496),慢性肾脏疾病(ICD-9-CM代码:585)和恶性肿瘤(ICD-9-CM代码:140 - 239)。此外,我们评估参与者的一般卫生Charlson发病率指数(CCI)。26我们排除了如果病人年龄小于40岁,他们曾经规定荷尔蒙替代疗法在2000年之前,他们的荷尔蒙替代疗法处方1次索引日期后,和他们有一个诊断痴呆索引日期之前。我们终于包括35024例作为暴露组和70048例未曝光的队列(图1)。从索引中所有参与者纵向随访日期直到痴呆的诊断,死亡(估计由健disenrollment),或研究结束的日期(2013年12月31日),哪个先发生。总的来说,平均随访时间(±SD)荷尔蒙替代疗法和比较组为12.3(±2.3)和12.2(±2.4),分别。
标准协议的审批、登记和病人同意
因为数据集被释放为研究目的,只包括炒病人识别信息,患者同意不需要访问NHIRD。虽然这项研究是完全基于医疗索赔登记数据,道德许可的机构审查委员会批准辅仁天主教大学(FJU-IRB不:C104014)。
确定的绝经情况
在这项研究中,女性的子宫或卵巢切除术被定义为手术绝经期的女性。与此同时,那些被诊断为更年期基于更年期症状(ICD-9-CM代码:627.2症状更年期或女性更年期状态)在门诊检查或住院病人住院治疗2000年和2005年之间被指定为自然绝经。没有手术的女性更年期绝经期或自然被视为妇女。
荷尔蒙替代疗法的药物
荷尔蒙替代疗法被认为是在这项研究中被解剖分类治疗化学(ATC)分类系统,包括雌激素(ATC代码:G03C),孕激素(ATC代码:G03D),孕激素和雌激素结合(ATC代码:G03F)和选择性雌激素受体调节剂(ATC代码:G03XC)。荷尔蒙替代疗法是通过口头管理、皮肤或注射治疗更年期症状的路线。定义的日剂量(DDD)推荐的用于量化的累积使用激素替代疗法。DDD估计累积的总和分发DDD的荷尔蒙替代疗法从1月1日,2000年,痴呆的诊断日期,死亡,或者研究结束的。
确定的痴呆症
感兴趣的主要结果是最近诊断为老年痴呆症的发生。确保诊断痴呆的有效性,我们确定病人至少有1 2门诊或住院诊断痴呆的基础上ICD-9-CM规范的290.0,290.10,290.11,290.12,290.13,290.20,290.21,290.3,290.40,290.41,290.42,290.43,290.8,290.9,-294.11,294.10和331.0。这些痴呆患者分为广告(ICD-9-CM331.0)、血管性痴呆(VaD,ICD-9-CM290.40,290.41 - -290.43),和其他痴呆(ICD-9-CM290.0,290.10 - -290.13,290.20 - -290.21,290.3,290.8 - -290.9,294.10 - -294.11)。在台湾,在有执照的精神病学家或神经学家主要是证实的诊断痴呆诊断标准的基础上精神障碍的诊断与统计手册第四版。此外,广告和dementia-specific治疗的治疗(多奈哌齐,卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚胺,ergoloid甲磺酸盐,和银杏)也包括在痴呆的诊断。先前的研究已经显示NHIRD中的诊断效度高,25,27和许可的医疗记录技术人员验证编码之前还款凭证可以为医院和诊所进行。28此外,全民政府任命高级外部专家精神病学,神经学和其他相关医学专业随机检查门诊记录的访问和住院病人声称核实诊断的准确性。半岛投注体育官网29日这项研究的结果被定义为痴呆的发生指数日期后至少1年之前删除潜在的医药对老年痴呆的影响荷尔蒙替代疗法的起始。
协变量的评估和调整
病人的人口统计,绝经的年龄,和基线并发症被当成潜在的混杂因素。住院病人和门诊病人我们使用文件来确定研究参与者提到的并发症。根据诊断并发症测定病人至少2门诊索赔或1住院声称在研究期间。
统计分析
分类数据被表示为频率(百分比)和连续数据显示为平均数±标准差。发行版之间的分类和连续变量比较暴露和未曝光的χ军团2测试或学生t测试,适当的。此外,我们使用kaplan meier的方法来估计累积为研究人群患痴呆症的发病率。生存率较被用来检查军团之间的累积痴呆发病率的差异。我们进一步进行分层分析,痴呆风险的关系与更年期激素替代治疗的中位年龄有关。此外,多变量Cox比例风险进行了回归模型计算风险比率(小时)与95% CIs检查荷尔蒙替代疗法和痴呆的风险之间的联系在调整了潜在的混杂因素。生存的日志负对数图是用于验证独立变量分析满足比例Cox回归模型的假设。30.如果病人死于其他原因在痴呆的发病之前,他们审查占竞争风险由于其他原因。31日所有统计测试是双向的,0.05的水平被认为是具有统计学意义。所有的数据进行了分析使用SAS软件,版本9.1 (SAS研究所,卡里,NC)。
数据可用性
匿名数据没有公布在本文将提供应用程序使用国家医疗保险研究数据库向卫生部和福利在台湾从任何合格的调查员复制过程和结果的目的。
结果
表1总结了年龄和并发症的分布在荷尔蒙替代疗法和对比组。没有明显差异的分布之间的年龄和并发症2组由于倾向score-matched方案。此外,一般健康状况没有显著差异,作为评估之间的CCI 2组。此外,没有显著差异2组之间的痴呆亚型的分布。然而,似乎大部分荷尔蒙替代疗法组自然绝经;然而,大多数比较群体是妇女。此外,绝经的年龄年轻组比激素替代治疗组进行了比较。
kaplan meier对痴呆的累积发病率曲线所示的2组图2。痴呆的累积发病率非常高的激素替代治疗组比对比组(p< 0.001)。荷尔蒙替代疗法和痴呆风险之间的关系了表2。激素替代治疗组有一个痴呆的风险高35%相比,比较队列(HR 1.35;调整95%可信区间1.13 - -3.62)。关于痴呆亚型,广告,和监督的风险明显高于在激素替代治疗组比对比组(调整小时(95% CIs)是1.20(1.07 - -3.86)和1.79(1.12 - -3.58),分别)。此外,分层分析的基础上,更年期的年龄中位数显示一致的发现与主要结果,荷尔蒙替代疗法组因各种原因引起的痴呆风险显著增高,广告或VaD,相比比较队列。
结果表3总结,有老年痴呆症的风险增加的趋势与更高的累积剂量的荷尔蒙替代疗法处方(p对于趋势< 0.0001)。痴呆风险的调整小时累积DDD 1-27的荷尔蒙替代疗法,28 - 90,91 - 365年和365年> 1.16(0.83 - -3.07),1.20(0.89 - -2.60),1.26(1.16 - -3.21),和1.49(1.22 - -3.82),分别为(p对于趋势< 0.001)。相比之下,没有明显的趋势痴呆风险与时间相关的荷尔蒙替代疗法(p对于趋势= 0.249)。
讨论
这个全国性的回顾性队列研究表明荷尔蒙替代疗法与痴呆的风险增加有关。荷尔蒙替代疗法和痴呆的风险之间的联系似乎显示出剂量依赖性的方式。
流行病学证据不一致的关于荷尔蒙替代疗法的影响在患痴呆症的风险。一些观察性研究报告从激素替代治疗有益。12,- - - - - -,15然而,在芬兰全国病例对照研究发现,服用激素替代疗法的女性有9%的概率高出-17%。29日此外,最大的激素疗法的随机对照试验,反复无常,显示认知障碍和痴呆的风险增加在女性中共轭的马雌激素和醋酸甲羟孕酮。16,17在协议与芬兰的病例对照研究32突发奇想,16,17本研究显示女性患上痴呆的风险升高接受荷尔蒙替代疗法。在以前的观察性研究,一个潜在的偏见可能被引入,荷尔蒙替代疗法用户往往比使用者更好的教育和更健康,和他们过着健康的生活方式,这将减少他们的神经退行性疾病的风险。33,34此外,荷尔蒙替代疗法的用户体验的不良健康结果初始治疗后不久可能不太可能参与病例对照和队列研究。这种生存偏差,如果存在,会低估的风险接受荷尔蒙替代疗法。我们的纵向研究基于全面医疗索赔数据集,随着病例对照研究在芬兰,32在全国范围内,可以减少健康用户偏见可能出现在先前的观察性研究。值得注意的是,我们的数据不允许任何可能的生物学机制的详细推测通过荷尔蒙替代疗法可能会对痴呆症的病因学的影响。一个领先的假说来解释与荷尔蒙替代疗法相关的痴呆的风险增加是由于增加缺血性痴呆的负担,加速了发展。35妇女健康倡议试验表明,荷尔蒙替代疗法增加了中风的风险,36脑梗塞,几项研究表明,沉默增加广告的风险,加倍患老年痴呆症的风险。16,17因此,荷尔蒙替代疗法会增加中风的风险和微型心肌梗塞的可能性,导致VaD和广告的发展。
本研究的优点包括使用一个全面的处方数据库而不是自我报告的记录,从而最小化回忆偏倚。此外,NHIRD涵盖了非常具有代表性的台湾普通民众,因为报销政策是普遍的和由一个单一付款人。这允许我们进行分析在现实环境中没有病人。然而,这项研究的方法论的限制需要注意。因为没有NHIRD影像学表现或其他实验室数据,我们依靠physician-recorded痴呆诊断医学主张选择情况下,这可能导致疾病的误分类。然而,所有NHIRD痴呆的诊断是由具备医师资格认证的精神病学家或神经学家。诊断的质量是由健保局通过随机抽样监测的一个固定比例的要求从每个医院检查诊断的有效性和质量。此外,台湾的一项研究报道,痴呆的诊断准确性依赖时大约是90%ICD-9-CM诊断代码在医学声称识别痴呆。37此外,2000年LHID索赔数据缺乏详细的行为,生活方式,和实验室参数。因此,我们无法考虑的全面列表潜在的混杂因素如吸烟、教育水平、身体功能、和apoe e4基因型分析,这可能导致残余混杂。值得注意的是,一些社区研究报道,广告是最常见的类型的痴呆(40% - -60%的痴呆症),其次是通过在所有痴呆(20% - -30%)和混合或其它痴呆(7% - -15%)38,39;而多数痴呆的研究和监督。一个可能的假设是,患者在这项研究中有并发症,如高血压、冠状动脉疾病和中风。临床医生可能把这些类型的痴呆的渐进过程和证据之前脑血管事件为这一类,而不是广告。总之,本研究报告增加患痴呆症的风险相关的荷尔蒙替代疗法,在绝经的年龄。进一步研究探索的角色荷尔蒙替代疗法在痴呆的发展可能阐明其最终原因和治疗。
研究资金
这项研究是由陆海空三军种总医院(tsgh c103 - 085和tsgh - c104 - 085)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢国家健康保险研究的学者数据库的重要贡献。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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- 收到了2021年12月4日。
- 接受的最终形式2022年5月25日。
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读者反应:使用激素替代疗法和痴呆的风险
