文摘
背景和目标β-amyloid (Aβ)分段模型假设一个时空的淀粉积累的过程。我们评估的证据Aβ积累亚型通过应用数据驱动的亚型和舞台淀粉pet数据推理(维持)模型。
方法淀粉pet数据3010参与者汇集从6军团(阿尔法+ EMIF-AD,容忍、绿洲和ADNI)。17个地区标准摄入值比率计算。我们维持算法应用于确定一致的亚型汇集数据集的基于交叉验证信息标准和最可能的亚型分类/扫描/阶段。人口统计和风险的影响因素对亚型分配使用多项逻辑回归进行评估。
结果参与者主要是认知正常(n = 1890[62.8%]),平均年龄为68.72(标准差9.1)年,42.1%的人APOEε4运营商,51.8%是女性。1-subtype模型恢复传统的淀粉积累轨迹,但维持了3最佳子类型,称为额叶,顶叶和枕基于第一个区域显示异常。788(26.2%)拥有强大的亚型分配概率(> 50%),绝大多数被分配到额(n = 415[52.5%]),其次是顶叶(n = 199[25.3%])和枕亚型(n = 175 [22.2%])。在子类型包括不同比例的显著差异APOEε4运营商(额叶61.8%,顶叶57.1%,枕叶49.4%),参与者与痴呆(额叶19.7%,顶叶19.1%,枕叶31.0%),和更低的年龄顶叶亚型(额叶/枕72.1年,顶叶69.3年)。高淀粉样蛋白(Centiloid)和CSF p-tau负担观察额亚型;顶叶和枕亚型没有差别。在随访,大多数参与者(81.1%)维护基线亚型发展到后期作业和25.6%。
讨论而1-trajectory模型复苏的淀粉积累的既定模式,维持3亚型是最佳的决定,显示不同的对阿尔茨海默病的危险因素。进一步的分析,以确定临床实用程序是必要的。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 住=
- 阿尔茨海默氏症生物标志物在日常实践项目;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- 阿尔法=
- 阿尔茨海默氏症和家庭群Barcelonaβeta大脑研究中心;
- 创新艺人经纪公司=
- 脑淀粉样血管病;
- CL=
- Centiloid;
- 铜=
- 认知未受损伤的;
- CVIC=
- 交叉验证信息标准;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- EMIF-AD=
- 欧洲医疗信息框架广告;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 高钙=
- 多项逻辑回归;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- MNI=
- 蒙特利尔神经学研究所;
- 绿洲=
- 开放获取一系列的成像研究;
- π=
- 接受;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- 维持=
- 亚型和舞台推理;
- SUVR=
- 标准摄入值比
PET成像的一个主要工具研究体内淀粉样病变。该技术利用β-amyloid (Aβ)放射性示踪剂对神经病理学验证。1,- - - - - -,3相比与其他Aβ生物标记,如脑脊液或等离子体,PET成像提供了时空的信息,4这可能是特别感兴趣的阿尔茨海默病(AD)研究和临床试验。
以来的第一个提议以人群为基础的neuropathologic Braak和Braak于1991年发展计划,5多个淀粉样宠物的研究提出了类似的框架,允许个体的生物标志物的举办一系列的病理负担。6,- - - - - -,9这些方法已经证明了高适用性的人口水平,表明决定淀粉样病变的程度可以用来更好的预后特征和认知能力下降的风险。7,- - - - - -,9然而,这些模型总是依赖于假设的路径广告痴呆症Aβ水平在个人是相同的,无视变化的数据可以指向不同的淀粉积累轨迹。另一方面,大多数研究旨在识别疾病亚型假定参与者是常见的疾病阶段(如老年痴呆症)有效的比较,10这是特别具有挑战性的广告等零星的和长期的疾病过程。因此,尽管这两种方法是有用的,只是模型不区分潜在的亚型,和subtype-only模型在个人不占不同的阶段,阻碍的同时影响亚型的识别和阶段疾病表现和风险评估。11
最近,已研制出的一种数据驱动的方法,共同解决来自不同横截面数据的阶段和亚型,即亚型和舞台推理(维持)模型。11该算法应用先前发现的大脑萎缩的广告模式,表现出一种改进的预测的临床转换阶段——或subtype-only模型相比。11最近的工作确定了4个不同的时空表型τ的积累,与不同的临床资料和相关的纵向认知结果,表明此类模型的价值提高个性化的预后和临床护理。13淀粉体的上下文中,先前描述的均匀时空淀粉样病变的进展没有完整的协议,4和分段模型的成功都归功于降低空间分辨率(即。小数量的阶段覆盖大部分的大脑)。8,9因此,它可能是一个潜在的异质性在淀粉体时空发展仍未得到解决。
是否有证据表明脑Aβ积累的模式,我们维持模型应用于混合淀粉pet数据从5组。其中包括观察组和开放获取数据存储库主要认知没有个人和临床人群不同层次的认知障碍。我们先评估是否亚型的进展在统计上首选的共同的假设一个普遍的轨迹。然后我们描述可能的子类型差异对主要人口统计和风险因素。最后,我们验证了观察到的子类型在纵向数据的子集。
方法
军团
所有参与者从5组足够的可用淀粉PET扫描质量量化回顾性包括(表1)。(18F] Flutemetamol扫描358认知未受损伤的参与者(铜)的阿尔茨海默氏症和家庭群体Barcelonaβeta大脑研究中心(阿尔法)14创新药物的研制和190立方参与者的主动性欧洲医疗信息框架广告(EMIF-AD)15被包括在内。(18F] Florbetaben扫描350记忆诊所从阿尔茨海默氏症患者生物标志物在日常实践项目包括(住)。16572 (11C]匹兹堡化合物B(加以)和360年(18F] florbetapir扫描铜参与者从开放获取一系列获得成像Studies-3(绿洲)数据集。17共有1180名参与者扫描与18F] florbetapir包括从阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库。ADNI研究始于2003年公私合营的伙伴关系,由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的主要目标是测试是否连环MRI,宠物,其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量轻度认知障碍(MCI)的进展和早期的广告。
总的来说,完整的数据集用于这项研究由淀粉样蛋白PET成像数据从3010名参与者(1890立方,648认知受损,445老年痴呆症,和27日失踪诊断时基线PET)。参与者贴上认知障碍的临床诊断MCI或临床痴呆评定得分0.5在缺乏临床诊断。此外,从军团纵向PET成像是可用的(ADNI和绿洲),我们选择那些认为第二个执行扫描≥4年后基线(n = 519)。
标准协议的审批、登记和病人同意
协议、病人信息、同意书、文档和其他相关研究伦理委员会批准或机构审查委员会的每个站点之前开始学习。研究进行了符合赫尔辛基宣言和符合良好的临床实践。在入学之前,所有的病人提供书面知情同意。
图像采集和处理
(18F] Flutemetamol扫描的阿尔法队列由4帧(4×5分钟)接受(pi)获得90 - 110分钟。图像检查运动和宠物和伴随结构性t1加权磁共振成像被扭曲到蒙特利尔神经学研究所(MNI)使用SPM12空间。(18F] Flutemetamol EMIF-AD扫描获得使用dual-time-window的协议18(0 30分钟π,60分钟休息,π90 - 110分钟),但只有末帧(90 - 110分钟π)被用于这项工作。19(18F] Florbetaben扫描从遵守加工如前所述,使用静态扫描组成的4帧(4×5分钟)获得90 - 110分钟π。19EMIF-AD和容忍图像都是检查运动和伴随结构性t1加权磁共振图像coregistered宠物使用达芬奇软件(马克斯·普朗克神经研究所),然后使用SPM12扭曲成MNI。(18F] Florbetapir(π50 - 70分钟),11C]加以(30 - 60分钟π)数据从OASIS平台处理FreeSurfer和宠物统一的管道。20.最后,(18F] florbetapir PET扫描从ADNI由4帧(4×5分钟),获得50 - 70分钟π,并使用FreeSurfer处理。
宠物量化
对于所有军团,标准摄入值比率(SUVRs)相对于小脑灰质对所有Desikan-Killiany阿特拉斯地区可用。21对于本工作,一组感兴趣的17个地区(roi)是由在解剖学上相邻区域的成交量加权平均。最后的17个地区如下:前,后,和地峡扣带;内侧和外侧眶额;楔前叶;低,中间,和优越的额;supramarginal;脑岛和舌回;侧顶叶(上级和顶叶);侧颞叶(中间,横向,颞颞上沟,和颞极);基底颞叶(梭状回和颞下叶); occipital lobe (lateral occipital, cuneus, and pericalcarine); and striatum (caudate and putamen).
为了池区域数据组和示踪剂,SUVR值被标准化z分数。的z得分转换是队列、放射性示踪剂,有针对性和参考团体由铜每个研究的参与者。我们应用高斯混合建模区域数据的每个引用集团选择左边的均值和SD(“正常”)高斯曲线。这些精致的区域被用于估计z得分区域SUVR值(eFigure 1,links.lww.com/WNL/B861)。
此外,全球标准化量化的淀粉样蛋白负担得到使用Centiloid (CL)的规模。22阿尔法的PET扫描,EMIF-AD,研究处理遵守Barcelonaβeta大脑研究中心(BBRC)使用标准的CL管道进行验证。23CL值是直接从OASIS-3获得和ADNI数据库。按标准指南,参考地区用于CL整个小脑所有数据。22
维持模型
在这部作品中,混合物维持实现PySuStaIn,克隆从主分支2020年10月30日,是使用Python 3.7。维持是一个概率的机器学习算法,可以描述推断这两种模式的异质性疾病的疾病进展(亚型)和(即个人的疾病阶段。程度的进展,从横断面数据在子类型)。维持阶段的数量被定义为生物标记的数量(在我们的例子中,roi)提供给模型。模型使用一个数据基于可能性多远生物标志物测定偏离了正常组根据他们的相关事件z分数(例如,1、2、或3 SDs远离控制总体均值)每个生物标志物。然而,在这种情况下,控制人口显示小异常(如在我们的工作中,淀粉样蛋白负荷参考组将低),由此产生的z分数的患者相比之下会变得太大。相反,它更明智的使用2分布,描述控制人口和单独的一个描述病人的测量,因此定义一个事件作为生物标志物(在我们的例子中,区域SUVR 17个预定义的roi)从正常到不正常(如基于事件的模型12,24)。
维持模型拟合由一个迭代过程,同时优化亚型事件序列和亚型分类预选的亚型。模型样本外可能在10倍被用来计算交叉验证信息准则(CVIC)模型。CVIC是测量模型与试验数据的吻合程度如何,类似于Akaike信息标准,但少惩罚模型的复杂性。25一个完整的保持算法的数学描述。11迭代子类型的数量增加,为进一步分析选择的模型是根据CVIC选择。特别是,我们重复20倍交叉验证分析排除虚假的发现和选择子类型模型CVIC最低或,在CVIC非常相似的情况下,降低模型的复杂性(即。,更少的亚型)。
统计分析
统计分析使用社会科学统计软件包(SPSS)版本是设定在26和意义p< 0.05。
优化模型适合
维持模型构造了基于完整基线数据集(n = 3010)和最优数量的亚型被迭代测试增加选定的子类型的数量,直到CVIC值达到最低。此外,斯皮尔曼等级相关分析是用来评估区域之间的协议订购1-trajectory模型(即。1亚型,按照先前提出的分段模型),每个子类型的确定最优模型。排名亚型之间的相关性也决定。
子类型分析
整体不同亚型的独立评估阶段。首先,参与者分为阶段0被标记为没有亚型和排除在分析之外。参与者分配阶段≥1,只有一个强大的概率(> 50%)的分配子类型都包括在内。多项逻辑回归(高)是用来确定人口统计和风险的影响因素对亚型任务,如年龄、人群表示,男女比例,APOEε4和APOE细微精神状态检查ε2航空公司(MMSE)分数,和诊断组。接下来,2单独的高钙被用来确定病理亚型和生物标志物的广告之间的关系(淀粉样蛋白和p-tau),纠正上述变量。除了z得分CSF p-tau,第一个模型包括CL作为淀粉样病变的一个标志,而第二个模型包括在内z得分CSF Aβ42。CSF价值观z得分基于高斯混合的均值和SD model-derived每个队列的常态曲线。CSF是可供1522名参与者(ADNI住:241(15.8%):858(56.4%),阿尔法+:303 (19.9%),EMIF-AD: 120 [7.9%])。
纵向验证
最优支撑模型来源于基线数据随后被应用于子集(n = 591)可用纵向淀粉PET扫描。描述性统计是用来确定亚型稳定(比例相同的参与者分为亚型在随访)和发展阶段(参与者的比例较低,同样的,或在后续高级阶段)。此外,高钙被用来评估是否在CL的年化利率变化的不同亚型之间,占所有重要和基线反是淀粉样的负担。
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从一些具体要求主要研究者(即。、住、EMIF-AD阿尔法)或(即公开可用。ADNI和绿洲开源数据库)。
结果
主要的人口统计数据所示表1。在军团,参与者平均年龄为68.72±9.06年,51.8%是女性。大多数参与者铜(n = 1890 [62.4%])、MMSE得分为27.88±2.93,和的比例APOEε4运营商是相对较高(42.1%)。
确定淀粉积累的亚型
最优模型适合识别三种不同亚型根据CVIC (eFigures 2和3,links.lww.com/WNL/B861)。3亚型被称为额叶,顶叶和枕在这项研究的其余部分根据最早的地区变得不正常。
额亚型,淀粉样宠物的第异常信号被确定在内侧眶地区,发展前的后部分的大脑,和最终的参与纹状体和枕叶。顶叶亚型也确定了纹状体和枕叶,最后变得异常;第一个区域显示异常后扣带和楔前叶,中间的时空发展演变从后到前的地区。枕亚型逆总体排序,显示在枕叶和颞顶部叶开始,发展到额叶区域,在纹状体和结束(图1一个eFigure 4,links.lww.com/WNL/B861)。
最后3亚型的(A)表示被亚型和舞台推理(维持),称为额叶(上面一行),顶叶(中间行)和枕(底下一行),按照最早的地区变得不正常。(B)同样表示1-trajectory模型在整个数据集,并没有对3-subtype首选模式。
相比之下,从1-trajectory模型区域排序之前提出的分段模型,相似的内侧额叶和precuneal淀粉积累,扩大整个皮层,和结束与枕叶皮层和纹状体(图1 b)。这个地区排序是强烈,与地区呈正相关排序额(ρ= 0.90,p< 0.001)和顶叶(ρ= 0.89,p< 0.001)亚型,但不是枕亚型(ρ=−0.01,p= 0.96;eFigure 5,links.lww.com/WNL/B861)。当比较亚型,额叶和顶叶的区域顺序呈正相关(ρ= 0.74,p< 0.001),而枕亚型地区排序不明显与额叶(ρ=−0.18,p= 0.50)或顶叶亚型(ρ=−0.04,p= 0.88;eFigure 6)。
子类型赋值
整个完整的基线数据集(n = 3010),大多数的扫描显示完全正常(0阶段:n = 1810[60.1%])或广泛的异常(17个阶段:n = 282 [9.4%]) Aβ水平在所有的大脑区域,这挑战准确亚型任务(图2)。因此,只有案件与一个强大的亚型分配概率可能性(> 50%)高于0被选为后续阶段亚型分析(n = 788 [26.2%])。强的788名参与者亚型内作业,大多数(n = 415[52.5%])是分配给额,其次是顶叶(n = 199[25.3%])和枕亚型(n = 175 [22.2%])。这个分布出现在每个群体中,除了遵守(n = 101),在大多数的参与者(n = 46[45.5%])被分配给顶叶亚型(χ2= 70.31,p< 0.001;图3一eTable 1,links.lww.com/WNL/B861)。
箱线图显示阶段的任务之间的关系在x轴上对亚型的概率分配轴为整个基线数据集。实线代表高概率的截止,即。,> 50%。可以欣赏,亚型分配概率最低0或17对那些参与阶段,呈现小至少时空信息。此外,这些参与者的概率最高的任务是观察,亚型最不同的地方。
788名参与者的一个强大的亚型分配在基线(> 50%概率),显示不同的亚型(a)队列和示踪表示,(B)诊断组(C)APOEε4 carriership, (D)淀粉样负担Centiloid表达单位,(E)淀粉样蛋白在CSF Aβ负担42,(F) CSF p-tau。人口统计和风险因素(a - c) 3亚型之间的明显不同。(D, F)额亚型与Centiloid和CSF p-tau值更高,尽管(E)对CSF Aβ没有观察到的差异42亚型之间。住=阿尔茨海默氏症生物标记在日常实践项目;ADNI =阿尔茨海默病的神经影像学;阿尔法=阿尔茨海默氏症和家庭群Barcelonaβeta大脑研究中心;EMIF-AD =欧洲医疗信息框架广告;FBB = [18F] florbetaben;出口押汇= [18F] florbetapir;FMM = [18F] flutemetamol;绿洲=开放获取一系列的成像研究;加以=匹兹堡化合物B。
子类型的差异
人口统计每个子类型中可以找到表2。亚型之间的男女比例是相似的。参与者分配给顶叶亚型相比年轻额(β= 0.05,p< 0.001)和枕(β= 0.04,p= 0.005)。MMSE分数亚型之间没有差别,但诊断组差异代表,枕显示更高比例的比其他两个参与者与痴呆(vs额:β= 0.84,p< 0.001;vs壁:β= 0.63,p= 0.02;图3 b)。运营商在亚型的比例是相似的ε2等位基因(6.6% - -7.9%),而ε4 carriership不同,比例最高的APOEε4运营商中观察到额亚型(vs壁:β=−0.43,p= 0.02;vs枕:β=−0.79,p< 0.001;图3 c)。
对AD病理的生物标记物,高钙分析(n = 430)纠正上述变量显示CL中表达水平明显高于淀粉样负担额叶亚型相比顶叶(β=−0.02,p= 0.002)和枕(β=−0.01,p= 0.02),但没有对CSF Aβ差异42(图3中,D和E)。CSF p-tau水平也明显高于额叶亚型相比,顶叶(CL模型:β=−0.19,p= 0.006;CSF Aβ42模型:β=−0.25,p< 0.001)和枕(CL模型:β=−0.10,p= 0.11;CSF Aβ42模型:β=−0.14,p= 0.03);顶叶和枕没有差别(图3 f)。
纵向验证
519 (ADNI n = 376 (72.4%);绿洲,n = 143[27.6%])参与者提供纵向淀粉样宠物基线至少4年之后可用(平均5.5±1.2年[4.0 - -9.6])。平均随访时间长了绿洲(平均6.2±1.4年[4.0 - -9.6])相比ADNI(平均5.2±1.0年(4.0 - -9.4),F= 71.0,p< 0.001)。参与者和纵向的宠物数据高度相似的人口相比,全部人群中,大多数参与者铜在基线(n = 320[61.7%]),意味着MMSE得分28.72(标准差1.61),平均年龄70.0岁(9.01 SD),和51.3%的女性。
纵向验证了整个示例(即使基线亚型的概率赋值低于50%)。在完整的纵向样本,大多数参与者分配给“无子”(即。,stage 0) at baseline (n = 381 [73.4%]), followed by frontal subtype (n = 86 [16.6%]), parietal (n = 47 [9.1%]), and occipital (n = 5 [1.0%]).
亚型稳定
在整个纵向样例中,421例(81.1%)受试者稳定子类型赋值;322年保持阶段0,(即。,“no subtype”) 65 from the frontal, and 34 from the parietal subtype. In contrast, 98 (18.9%) participants changed subtype assignment at follow-up (“no subtype,” 59; frontal, 21; parietal, 13; and occipital, 5 at baseline). From those, frontal mostly changed to parietal and vice-versa (F→P: 76.2% [n = 16] and F→0: 23.8% [n = 5]; P→F: 76.9% [n = 10] and P→O: 7.7% [n = 1]), while all occipital participants (n = 4) changed subtype, mostly to parietal (O→F: 20.0% [n = 1] and O→P: 60.0% [n = 3];图4一)。最常见的亚型的变化发生在参与者开始阶段0 (0→F: 66.1% (n = 39), 0→P: 30.5% (n = 18), 0→O: 3.4% (n = 2);图4 b)。
淀粉样蛋白积累
当我们评估阶段,我们发现69.0% (n = 358)保持稳定,25.6% (n = 133)发展到后期,和5.4% (n = 28)的参与者退化在后续阶段。这是独立的子类型的稳定性。这些阶段的变化也可以观察到使用CL规模(图4 c)。每年利率变化的CL不同参与者之间分配给1 3亚型或“无子”的底线,即使占综合征的诊断、队列,APOEε4 carriership,基线淀粉样蛋白的负担。更具体地说,纵向变化的较低利率没有亚型(vs额:β= 4.09,p< 0.001;vs壁:β= 4.23,p< 0.001;vs枕:β= 2.84,p= 0.004)和枕亚型略高(vs额:β=−0.08,p< 0.001;vs壁:β=−0.07,p= 0.03;vs没有亚型:β=−0.35,p< 0.001),但没有额叶和顶叶亚型之间的不同。
讨论
在这工作,维持模型应用到联合数据集> 3000存在的PET扫描提供了支持3亚型地形皮质淀粉积累,相比传统的假设single-trajectory模型的报道。4,6,8,93亚型被称为额叶,顶叶和枕根据最早的区域显示异常。其中,额亚型最普遍在我们的样例,与更高的比例APOEε4 carriership和较高的淀粉样蛋白和τ负担,而顶叶亚型与年轻有关。枕亚型显示更高比例的痴呆患者。
之前模型的淀粉积累的广告是基于假设的一个普遍的疾病进展的轨迹,不断暗示内侧皮质区域早期Aβ积累的过程中,其次是皮质联合区,最后参与后期的枕和纹状体区域。6,- - - - - -,9这个群体排序也被维持模型时将恢复一个轨迹,这似乎对应的平均最常见的额叶和顶叶亚型(eFigure 2,links.lww.com/WNL/B861)。我们现在扩展前研究,为维持能够进一步解决subtype-specific初始阶段,识别眼窝前额皮质和楔前叶区域的起点不同的亚型。我们观察到,随之而来的异常在这些区域对应于一个中间维持阶段之间共享额叶和顶叶亚型(即。,8∼阶段,图1)。楔前叶似乎更强烈涉及患者早发性广告。26顶叶亚型经常被观察到在阿姆斯特丹住老年中心的临床队列,一个三级转诊中心专业从事痴呆在年轻的时候。16,27
在缺乏neuropathologic确认,重要的是要注意,最近的工作区域的视觉评估(18F] flutemetamol宠物图像支持这些结果。28专家近500淀粉pet图像的视觉评估显示,传统的联合和早期介入的内侧眶额皮层和楔前叶,以及花费比例的铜参与者显示分离淀粉样负担,特别是在这些地区之一。28枕叶不是视觉阅读指南的一部分淀粉样宠物图片,28限制了可用的信息枕吸收的发病率。尽管如此,一个子集的参与者在这个以前的报告显示了相对较早的参与颞区域,特别是与壁无模式能反映上半年枕亚型进展(∼9阶段,图1)。
枕亚型的识别维持非常有别于传统的淀粉样蛋白沉积早期广告的报告。事实上,枕叶通常认为只有年底港口淀粉样病变的疾病过程。6,8,9尽管如此,后或枕吸收通常归因于脑淀粉样血管病(CAA),最常见的是影响本地区和广告是一种已知的危险因素。29日在这一假设下,参与者的分配枕亚型可能意味着创新艺人经纪公司的识别大脑Aβ积累维持。尽管如此,neuropathologic支持另一种假设,即。实际上,枕信号反映皮质淀粉样病变。更具体地说,Braak Braak5所述基底枕吸收第一neuropathologic阶段广告的一部分。同时,(后)淀粉样负担中观察到大约50%的路易体痴呆患者(下文),这是建议,以反映广告copathology和与预后差相关。30.亚型分类的事后分析具体的临床住断代提供了进一步支持这一观点,如枕亚型在下文过多患者人群(eFigure 7,links.lww.com/WNL/B861)。进一步确定潜在的病理亚型,其关系(枕)microbleeds (CAA的症状29日)和不同的病因non-AD痴呆患者应该调查。不过,这个群体的参与者与痴呆早期枕亚型表明淀粉pet信号在枕叶港相关的预后信息。这样,未来广告的研究应该考虑枕叶区域的评估,和未来的视觉阅读指南可以考虑包括评估的枕叶淀粉PET扫描这些发现应该确认。
总的来说,亚型作业可能最高的效用predementia广告阶段,考虑轨迹之间的主要区别是明显的在这个过程的开始。的确,概率最高的子类型的任务是观察在个人淀粉pet异常的早期到中级阶段(阶段6 - 7),而高阶段导致低概率分配的子类型合并成类似的轨迹(图2)。尽管如此,每个亚型的最早的地区仍然显示更高的淀粉样蛋白在后期阶段,表明亚型仍然可以识别甚至超出了淀粉样饱和点。虽然这表明亚型不仅仅是短暂的,一个重要的问题是他们是否有预后价值,无论是淀粉积累速度的差异以及风险或随后的病理进展和认知能力下降的速度。对于前者,我们的纵向分析已经表明淀粉积累额亚型低利率相比其他群体。然而,这些结果必须被谨慎对待,顶叶和枕亚型的样本量太小了。另一个可能的淀粉样蛋白亚型的影响可能与随后的τ蔓延。而以前的文献表明τ超出内侧颞叶只发生足够的淀粉样蛋白沉积后,目前仍不清楚是否和淀粉样蛋白进一步的空间分布如何影响该事件。此外,最近的研究发现4亚型τ积累,进一步提出一个可能的淀粉样蛋白之间的相互作用和τ时空轨迹。13在认知方面,不同比例的临床诊断组(即。,铜,cognitively impaired, and dementia) already indicate worse prognosis for the occipital subtype. Nonetheless, clinical diagnosis is a relatively crude measure for overall cognitive performance, and further exploration of the severity and type of cognitive symptoms associated with each of the subtypes will be necessary to determine their clinical relevance. In addition, previous work has shown that the extent of amyloid burden as measured in CL units predicts the risk of global cognitive decline.31日未来工作应该调查是否其他亚型的淀粉积累的信息进一步提高危险分层。
有一些方法学的局限性时要考虑解释这项工作的结果。首先,虽然维持使用交叉验证框架和结果都是白手起家的,可以说我们应该使用一个单独的训练集和测试集验证结果。我们选择不这样做,因为大多数参与者认知正常和没有淀粉,因此与变量的数据量淀粉样负担已经有限。此外,需要注意的是,大多数的数据包括在这项工作以前描述1-trajectory淀粉积累模式,尽管实现不同的方法学的方法。9因此,高协议SuStaIn-identified 1-trajectory模型和前举办的一些工作可能是部分原因是数据的重用。第二,尽管CL单位通常使用数据池的宠物,我们地区SUVR使用标准化z得分方法。不仅这样做是为了占示踪剂不同,而且对内侧和外侧区域之间的差分信号失真影响宠物度量(继承),4不考虑在CL的方法。22第三,而我们的初步结果显示强劲的赋值(即。,stable for 87.7% of participants), only ADNI and OASIS-3 had available longitudinal PET imaging data, limiting our sample sizes for longitudinal analyses, especially for the occipital subtype. Finally, yearly rates of change in amyloid burden might be underestimated for the occipital subtype, as the CL mask does not include this region.
维持模型提供了数据驱动存在的证据3时空亚型的皮质淀粉积累和打开的可能性进一步探索亚型识别。初步结果显示差异与广告的风险因素以及预后,因此建议亚型作业可能有临床意义或可以支持个性化的风险评估。未来的工作应该评估亚型是否与不同的认知概要或认知能力下降的风险和调查可能的病理生理学基础。
研究资金
项目导致这篇文章已经收到资金从创新药物计划2合营企业根据授权协议115952。此合营企业接收支持欧盟的地平线2020研究和创新计划和EFPIA。这种沟通反映作者的观点和创新药物倡议和欧盟或EFPIA承担任何使用本文所包含的信息。阿尔法的研究收到了来自“la Caixa”基金会的资助下(ID 100010434)协议LCF /公关/ GN17/50300004,阿尔茨海默氏症协会和国际匿名慈善基金会通过TriBEKa成像平台项目(TriBEKa - 17 - 519007)。额外的支持已经收到来自大学和科研秘书处、商业和知识的加泰罗尼亚政府授予2017 - sgr - 892。J.D.G.支持西班牙科学创新部(ryc - 2013 - 13054)和通讯社的记者Estatal de Investigacion四面八德我+ D +里特•Investigacion (rti2018 - 102261 b - i00)。
信息披露
L.E. Collij, g . Salvado诉Wottschel S.E. Mastenbroek, p . Schoenmakers f·希曼,l . Aksman点眨眼,B.N.M. van Berckel、高家俊van der飞行员报告没有披露相关的手稿。p . Scheltens收到通用电气医疗集团的资助,皮拉马尔,和默克公司付给他的机构,和已经收到了议长的费用支付给他的机构从老年中心,VU大学医学中心,礼来公司,通用电气医疗集团,罗氏。P.J.维瑟曾担任顾问委员会的成员收到的罗氏诊断和非金融通用电气医疗集团的支持,从生原体研究支持,从百时美施贵宝和赠款,欧盟/ EFPIA倡议共同事业,创新药物和欧盟联合Programme-Neurodegenerative疾病研究(JPND和ZonMw)。f . Barkhof收到拜耳Genzyme支付酬金,Biogen-Idec, TEVA,默克公司诺华,罗氏,IXICO有限公司GeNeuro,和Apitope咨询有限公司;付款从IXICO ltd .)和《医景教育演讲;和研究支持通过拨款来自欧盟/ EFPIA创新药物计划联合企业(AMYPAD财团)EuroPOND (H2020),英国社会,女士荷兰社会,女士照片(IMDI-NWO) NIHR UCLH生物医学研究中心(BRC)和ECTRIMS-MAGNIMS。美国哈勒是拉德芳斯区区域开发公司的成员成像凹陷,Spineart顾问,顾问WYSS,通用电气医疗集团的发言人。J.D. Gispert收到生原体和飞利浦的费用;持有·拉蒙-卡哈尔奖学金(ryc - 2013 - 13054);并收到了来自欧盟/ EFPIA创新药物研究支持计划共同事业AMYPAD赠款协议115952和从Ministerio de Ciencia y大学(批准协议rti2018 - 102261)。 I. Lopes Alves reports no disclosures relevant to the manuscript. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
承认
本文中使用的数据是阿尔茨海默氏症和家庭的一部分群Barcelonaβeta大脑研究中心(阿尔法)研究。作者感谢阿尔法项目参与者以及阿尔法合作者:安娜贝拉Beteta,安娜Brugulat,拉斐尔Cacciaglia,阿尔巴卡纳斯,卡Deulofeu,艾琳Cumplido,露丝Dominguez,玛丽亚埃米利奥,Karine Fauria, Sherezade富恩特斯,劳拉·埃尔南德斯能Huesa,乔迪Huguet,保拉·马恩塔尼亚Menchon,阿宾娜马球,桑德拉•一双普拉Blanca Rodriguez-Fernandez Aleix Sala-Vila,冈萨洛Sanchez-Benavides,吉玛Salvado,安娜Soteras,和马克·Vilanova。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
附录3 Coinvestigators
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由作者。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员coinvestigators列表中可以找到links.lww.com/WNL/B862。
阿尔法coinvestigators列出links.lww.com/WNL/B863。
这篇文章加工费由作者。
编辑、页面695年
- 收到了2021年5月26日。
- 接受的最终形式2022年1月18日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。半岛投注体育官网
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
