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2019年10月22日 ;93 (17) 文章

高精度等离子β-amyloid 42/40预测当前和未来的大脑淀粉样变

苏珊娜·e·辛德勒,詹姆斯·g·博林格,维塔利Ovod,夸西·g·Mawuenyega,燕李,布莱恩·a·戈登,David m . Holtzman,约翰·c·莫里斯,塔米L.S. Benzinger,Chengjie熊,安妮·m·费根,兰德尔·j·贝特曼
第一次出版2019年8月1日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000008081
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2006年

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客观的我们检查是否等离子β-amyloid (Aβ)42 / Aβ40,以高精度分析,准确地诊断脑淀粉样变使用淀粉样宠物或脑脊液p-tau181 / Aβ42作为参考标准。

方法使用一种免疫沉淀反应和液体色谱-光谱法测定我们测量Aβ42 / Aβ40血浆和脑脊液样本收集从158年主要认知正常的个人,在18个月内的淀粉PET扫描。

结果等离子体Aβ42 / Aβ40有高与淀粉样宠物的通信状态(接受者操作特征曲线下面积(AUC) 0.88, 95%可信区间[CI] 0.82 - -0.93)和CSF p-tau181 / Aβ42 (AUC 0.85, 95%可信区间0.79 - -0.92)。等离子体的结合Aβ42 / Aβ40、年龄、和APOEε4状态有很高的通信和淀粉样的宠物(AUC 0.94, 95%可信区间0.90 - -0.97)。个人与消极的淀粉PET扫描基线和积极的等离子体Aβ42 / Aβ40(< 0.1218)有15倍大的转换风险相比,淀粉样PET-positive个人负等离子Aβ42 / Aβ40 (p= 0.01)。

结论等离子体Aβ42 / Aβ40,尤其是当结合年龄和APOEε4状态,准确地诊断脑淀粉样变和可用于屏幕认知正常个体大脑淀粉样变。个人-淀粉样PET扫描和积极的等离子体Aβ42 / Aβ40淀粉样PET-positive转换功能的风险增加。等离子体Aβ42 / Aβ40可用于预防试验筛选个人可能是淀粉样PET-positive和阿尔茨海默病痴呆的风险。

证据的分类本研究二类提供证据证明等离子Aβ42 / Aβ40水平准确地确定淀粉样宠物在认知正常的研究参与者的地位。

术语表

A4预防研究=
种抗体治疗阿尔茨海默氏症的预防研究;
Aβ=
β-amyloid;
广告=
阿尔茨海默病;
方差分析=
方差分析;
AUC=
曲线下的面积;
CDR=
临床痴呆评定;
CI=
置信区间;
简历=
变异系数;
DMSO溶液=
二甲亚砜;
ipm=
免疫沉淀反应质谱;
NPA=
消极的百分比协议;
p-tau=
磷酸化tau181;
加以=
匹兹堡化合物B;
PPA=
积极的百分比协议;
质量控制=
质量控制;
中华民国=
接受者操作特性;
SUVR=
标准摄入值比

阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆的最常见原因。1广告的一个关键neuropathologic特性是细胞外的淀粉样斑块组成β-amyloid (Aβ)肽包括42岁和40个氨基酸长度(分别Aβ42和Aβ40)。CSF Aβ42水平,总τ(t-tau)和磷酸化tau181 (p-tau)是行之有效的生物标志物的广告大脑病理学,2但是他们的评估需要腰椎穿刺。淀粉PET扫描也是有效的,但使用辐射,是昂贵的,有限的可用性。3,- - - - - -,6早些时候广告药物临床试验招募参与者AD痴呆的临床综合症,但大约25%的参与者没有检测到大脑淀粉样变。7最近广告药物试验用于脑脊液生物标志物和淀粉样宠物筛选潜在参与者大脑淀粉样变。6,8,- - - - - -,10

blood-based生物标志物将使更多的快速和廉价的筛选潜在的参与者,特别是对于预防试验,-淀粉PET扫描率约70%。11最近的报告表明,高精度化验等离子Aβ42 / Aβ40大脑淀粉样变的强烈预测。12,13在这项研究中,我们评估诊断准确性的免疫沉淀反应质谱(ipm)等离子体Aβ42 / Aβ40测定大脑淀粉样变。进一步,我们评估的能力等离子Aβ42 / Aβ40预测转换从淀粉样PET-negative淀粉样PET-positive和等离子Aβ42 / Aβ40随时间的稳定性。最后,我们研究如何使用等离子Aβ42 / Aβ40结合年龄和APOEε4状态的数量减少或消除确认测试要求选择一群大脑淀粉样变。

方法

参与者

研究对象代表一个便利样本。参与者参加纵向研究的华盛顿大学记忆和衰老进行等离子体收集在18个月内淀粉PET扫描被认为包含基于等离子体的可用性。因为ipm化验使用1.6毫升的等离子体,样本选择的biorepository相对大量的等离子体可由biorepository核心领导人。包括所有年龄段的参与者和诊断,但是biorepository血浆从年轻和认知正常的参与者。所有参与者进行临床评估,包括临床痴呆评定(CDR)14和细微精神状态检查。15APOE从骑士获得基因型是阿尔茨海默病研究中心(ADRC)遗传学的核心。16

标准协议的审批、登记和病人同意

批准的所有程序都是华盛顿大学人类研究保护办公室,从每个参与者获得书面知情同意。

血浆和CSF收集和处理

CSF收集如前所述。17参与者进行腰椎穿刺在8我隔夜后禁食。20 - 30毫升的CSF收集50毫升聚丙烯管通过重力滴使用防止损伤的Sprotte 22克脊椎穿刺针。管是轻轻倒破坏势梯度效果和低速离心机颗粒细胞碎片。CSF然后整除到聚丙烯管,储存在−80°C。CSF Aβ42、t-tau p-tau181测量与相应Elecsys免疫测定的罗氏公司(瑞士巴塞尔)cobas e601分析仪。18

在同一会话收集脑脊液、血液被卷入两个10毫升注射器与0.5 EDTA预镀,然后转移到两个15毫升聚丙烯管包含120μL 0.5 EDTA。样本保存在湿冰直到离心(< 2小时)分离血浆和血细胞。等离子体被转移到一个50毫升聚丙烯管,轻轻混合,整除为聚丙烯管,储存在−80°C。

免疫沉淀反应,Aβ38 Aβ40,Aβ42

目标Aβ亚型(Aβ38 Aβ40,Aβ42)同时免疫沉淀物从1.6毫升的等离子体通过单克隆或0.5毫升的CSF anti-Aβmid-domain抗体(HJ5.1, anti-Aβ13-28)共轭m - 270环氧树脂Dynabeads(表达载体,卡尔斯巴德,CA)。19样本添加到380μL大师包含5.26 x蛋白酶抑制剂混合鸡尾酒(罗氏),0.263% (w / v) Tween-20, 2.63 x磷酸盐,2.63胍。血浆样本中掺入20μL包含3.75 pg /μL的解决方案12C15N-Aβ38 25 pg /μL12C15N-Aβ40,2.5 pg /μL12C15从rPeptide N-Aβ42(标记为肽,雅典,GA)在4:1 0.1%氢氧化铵:乙腈与20μL脑脊液样本飙升时一个包含75 pg /μL解决方案12C15N-Aβ38 500 pg /μL12C15N-Aβ40,50 pg /μL12C15N-Aβ42 4:1 0.1%氢氧化铵:乙腈。所有后续的免疫沉淀反应步骤进行(如前所述)。12

液相色谱-光谱法

等离子体分析如前所述。12CSF分析水域(米尔福德,MA) Xevo TQ-S三重四极质谱计界面的水域nanoAcquity色谱系统。CSF分析,提取摘要重组了50µL 20 nM BSA消化(皮尔斯,阿普尔顿,WI)在10%甲酸乙腈/ 10%。4.5μL整除的重组通过直接注入消化被加载到一个水域100×0.075 mm Acquity达到x6.9级高速钢T3列10%乙腈/ 2%二甲亚砜(DMSO) / 0.1%甲酸600 nL /分钟的流量12分钟。加载后,肽被解决了使用一个八分钟的线性梯度在400 nL /分钟从10%乙腈/ 2% DMSO / 0.1%甲酸乙腈50% / 2% DMSO / 0.1%甲酸。最初的梯度是紧随其后的是一个陡峭的线性梯度65%乙腈/ 2% DMSO / 0.1%甲酸在400 nL /分钟/ 2分钟。列然后用95%乙腈/ 2% dmso / 0.1%甲酸5分钟400 nL /分钟。最后,列平衡回到初始溶剂条件5分钟600 nL /分钟。

质谱数据的分析

肽来源于人类Aβ含有与天然氨基酸14氮(14N)同位素,而肽来源于外源Aβ飙升到样品作为标准包含统一贴上的氨基酸15氮(15N)同位素。前体/产品离子对利用被选择如前所述12,19和派生综合峰值区域使用天际线软件包进行了分析。20.对于每个isotopomer (14N或15N)的Aβ亚型(Aβ38 Aβ40,或Aβ42),集成峰值区域选定的产品离子被总结。Aβ42浓度计算如下:综合峰面积之和为产品离子来源于14N isotopomer Aβ42除以产品集成的峰面积之和离子来源于15N isotopomer Aβ42乘以上升Aβ42的浓度15N内部标准。Aβ40浓度相同的计算方法。最后Aβ42 / Aβ40比率得到计算除以Aβ42 Aβ40计算浓度的浓度。

所有质谱分析和质量控制分析样品之前截断符号。值没有质量控制没有如果他们不满足阈值条件用于样品制备(失踪/处理样品),信号强度,色谱属性(峰宽/形状),变异系数(技术复制)和大规模光谱噪音。百分之三的血浆和脑脊液样品没有通过质量控制(QC)协议,并从这项研究。

等离子体收集从一个认知正常年轻个人和一个年长的个人使用已知的大脑淀粉样变高和低QC校准器,分别。高和低QC校准器,加上中间混合高低QC校准器,运行每批血浆样本。生等离子体Aβ42 / Aβ40比率值归一化到QC校准器使用线性回归来减少批次可变性(参见附录e 1,doi.org/10.5061/dryad.hr45320)。这个正常化是先天的计划因为批处理效果,在未发表的实验观察。虽然高和低QC校准器也运行脑脊液样本,发现没有明显的批次差异,因此不需要进行标准化。

淀粉PET成像

淀粉样宠物被用作淀粉样变性的主要参考标准,因为它是一个行之有效的生物标志物,广泛用于临床试验评估脑淀粉样蛋白的负担。5,6,8参与者进行了动态扫描11C匹兹堡化合物B(加以)或18F AV45。加以PET成像进行了西门子962人力资源+ ECAT宠物或放映机mCT扫描仪(西门子/ CTI、诺克斯维尔,肯塔基州)。与西门子放映机mMR AV45 PET成像进行扫描仪(西门子/ CTI)。结构使用magnetization-prepared快速梯度回波磁共振t1影像在3 t收购和加工使用FreeSurfer 5.321(freesurfer.net/)获得感兴趣的皮质和皮质下区域。22从40 -因为接受窗口区域数据加以和50 - 70分钟窗口AV45被转换为标准摄入值比率(SUVRs)使用小脑灰色作为参考和部分volume-corrected使用区域扩散函数方法。23值左和右外侧前额,内侧眶额,楔前叶,喙的额,优越的额、颞、和中颞皮层代表平均皮质SUVR平均在一起。淀粉样宠物积极性是定义了一个先天加以> 1.42所规定的建立24并为AV45 > 1.22。25淀粉样宠物Centiloid被用来结合加以和AV45规模类似的数据。26,27

统计分析

淀粉样蛋白的特点PET-positive并使用学生PET-negative组比较t测试连续变量和χ2测试或Fisher精确测试分类变量。接受者操作特征(ROC)分析评估能力的等离子体或脑脊液Aβ42 / Aβ40诊断淀粉样宠物用PROC物流现状和实施。积极的百分比协议(PPA)被定义为淀粉样蛋白的百分比PET-positive人积极通过给定的血浆和CSF Aβ42 / Aβ40价值。负百分比协议(NPA)被定义为淀粉样蛋白的百分比PET-negative个体被给定的血浆和CSF Aβ42负面/ Aβ40价值。Youden指数为每一个潜在的等离子体或脑脊液Aβ42 / Aβ40值计算PPA + NPA - 1和价值最大Youden指数被选为截止值。曲线下高地区(auc)(> 0.90),我们使用了威尔逊28分数间隔的计算置信区间(CIs)。

因为淀粉样宠物Centiloid值不是正态分布,斯皮尔曼相关系数之间的关系被用来评估淀粉样宠物Centiloid和等离子体或CSF Aβ42 / Aβ40值。协方差分析血浆和CSF Aβ42 / Aβ40作为结果变量,以年龄(年龄=队列的平均年龄为63.7岁),APOEε4状态和性预测是实现PROC的漠视。模型预测最后的淀粉样宠物的地位最初淀粉样PET-negative个人使用基线等离子体或脑脊液Aβ42 / Aβ40状态和随访时间PROC物流中实现了精确估计因为有淀粉样宠物转换器相对较少。29日为个人与多个等离子体样品,改变的个体内的年增长率计算和组差异与单向方差分析(方差分析)和图基多个比较测试。

数量的计算预测储蓄的淀粉PET扫描筛查与等离子体Aβ42 / Aβ40,淀粉样宠物的频率积极作为的年龄组和函数APOEε4状态估计是基于数据从一种抗体治疗阿尔茨海默氏症(A4)预防研究。11计算假设35%的参与者APOEε4运营商,76%的人年龄56 - 75岁,和24%的75 - 85岁。积极的淀粉样蛋白的概率PET扫描个人积极血液测试是基于逻辑回归模型生成与本研究的数据与血液测试结果(正面或负面)、年龄(作为连续变量),APOEε4作为预测因子。

统计分析进行了使用SAS 9.4 (SAS研究所Inc .卡里,NC)。情节是创建GraphPad Prism 7.04版本(GraphPad软件,拉霍亚,CA)。热点图生成与R ggplot2包。一个p值< 0.05被认为是具有统计学意义。

数据可用性声明

研究中的数据会被放置在华盛顿大学骑士自抗扰控制器的数据集,将共享请求从任何合格的调查员骑士自抗扰控制器数据请求委员会批准。

结果

参与者

总共有210等离子158人的样本进行了分析(见表1供ipm参与者特征)。测量的SD Aβ42和Aβ40 1 pg / mL,变异系数(CV)等离子体分析是5% Aβ42,Aβ40 0.6%,4% Aβ42 / Aβ40(请参阅附录飞行,doi.org/10.5061/dryad.hr45320)。共有186个可用的脑脊液样本收集当天的血浆从145个人被化验Aβ42 / Aβ40 ipm。CSF Aβ42数据,t-tau p-tau,以Elecsys免疫测定,为152人提供了可能。

把这个表:
表1

基线特征的患者基线等离子β-amyloid (Aβ)42 / Aβ40淀粉样宠物的地位

淀粉PET扫描基线血浆样本的在18个月内执行负115个人,正为43个人。等离子体之间的平均间隔收集和淀粉PET扫描为0.26±0.35年(平均±SD)的范围0 - 1.5年。基线年龄范围从46.1到86.9年。相比,淀粉样PET-negative个体,个体是淀粉样PET-positive年龄(71.4±6.8 vs 60.8±6.7年,p< 0.0001),更有可能APOEε4等位基因(63% vs 35%,p= 0.001),更有可能有认知障碍,CDR大于0 (14% vs 3%,p= 0.04),CSF Aβ42较低和较高的CSF t-tau和p-tau (p< 0.0001)由Elecsys免疫测定。

对应的基线血浆和CSF Aβ42 / Aβ40基线淀粉样宠物

个人和一个积极的淀粉样的宠物在基线的基线明显降低血浆Aβ42 / Aβ40相比,个人在基线和消极的淀粉样的宠物(0.115±0.006 vs 0.128±0.009,p< 0.0001)(图1一个)。ROC分析表明,基线等离子Aβ42 / Aβ40淀粉样宠物是一个很好的预测基线状态,AUC为0.88 (95% CI 0.82 - -0.93) (图1 c)。所代表的人群年龄范围广,但测定的性能相似的subcohort个人(n = 101) 60岁以上(AUC 0.87, 95%可信区间0.80 - -0.94)。等离子体Aβ42 / Aβ40截止< 0.1218被认为是积极的,最大的PPA Youden指数0.88 (95% CI 0.75 - -0.96)和0.76 (95% CI 0.67 - -0.83)的NPA和淀粉样的宠物状态(图1 c)。基线等离子Aβ42 / Aβ40负与淀粉样蛋白相关的宠物在连续Centiloid量表(图1 e),斯皮尔曼ρ−0.55 (95% CI 0.65−−0.43)。基线等离子Aβ40弱与淀粉样蛋白相关的宠物Centiloid(枪兵ρ为0.29,95%可信区间0.13 - -0.43),而等离子体Aβ42没有明显与淀粉样蛋白相关的宠物Centiloid(图e 1, A和B,doi.org/10.5061/dryad.hr45320)。

图1
图1 对应的基线血浆和CSFβ-amyloid (Aβ)42 / Aβ40基线淀粉样宠物

基线等离子体(A)和(B)脑脊液Aβ42 / Aβ40减少基线淀粉样PET-positive个人。接受者操作特征分析表明,基线等离子体(C)和CSF (D) Aβ42 / Aβ40是基线淀粉样宠物状态的预测。曲线下的面积和95%的置信区间(CIs)指出。列出的达标,积极的百分比协议和消极的百分比协议CIs提供95%。基线(E)血浆和CSF Aβ42 (F) / Aβ40基线有负相关性淀粉样宠物绑定Centiloid尺度来衡量。(G)血浆和CSF Aβ42 / Aβ40基础是相关的。斯皮尔曼ρ(r)与95% CIs (eg)指出。虚线红线描绘达标血浆和CSF Aβ42 / Aβ40基于最大Youden指数(g)或淀粉样宠物Centiloid,确立了淀粉样宠物的截止积极性(E和F)。

的CSF p-tau / Aβ42 Elecsys平台被选为大脑淀粉样变的另一个参考标准,因为这一措施符合最高的淀粉样宠物建立了脑脊液生物标记和区分淀粉样宠物的地位比独自Aβ42(图飞行中,doi.org/10.5061/dryad.hr45320)。18,30.对于等离子体Aβ42 / Aβ40,AUC为0.85 (95% CI 0.79 - -0.92)脑脊液Elecsys p-tau / Aβ42截止0.019818和0.85 (95% CI 0.78 - -0.92)截止0.0220。30.

正如所料,基线CSF Aβ42 / Aβ40以ipm是低个人积极的淀粉样宠物在基线(图1 b)。之间的一致性CSF Aβ42 / Aβ40和淀粉样宠物几乎是完美的(图1 d),AUC为0.98 (95% CI 0.95 - -0.99)。CSF Aβ42 / Aβ40截止< 0.1094被认为是积极的,最大Youden指数PPA为0.98 (95% CI 0.87 - -1.0)和0.94的NPA (95% CI 0.88 - -0.98)。基线CSF Aβ42 / Aβ40反向与淀粉样蛋白相关的宠物Centiloid (图1 f),斯皮尔曼ρ−0.66 (95% CI 0.74−−0.55)。血浆和CSF Aβ42 / Aβ40之间类似的逆相关性和淀粉样宠物得到2示踪剂使用时,加以AV45,分别进行评估(图e - 3中,doi.org/10.5061/dryad.hr45320)。

基线血浆和CSF Aβ42 / Aβ40相关(枪兵ρ为0.66,95%可信区间0.56 - -0.75)(图1 g)。使用这里描述的短裤,血浆和CSF Aβ42 / Aβ40整合预测了淀粉样地位122年145人(84%)。所有个人高(负面)脑脊液和血浆Aβ42 / Aβ40 PET-negative淀粉样蛋白(n = 81)。总共35 41个人(85%)低(积极)血浆和CSF Aβ42 / Aβ40淀粉样PET-positive, PET-negative 6 (15%)。总共18 19个人(95%)与积极的等离子Aβ42 / Aβ40但- CSF Aβ42 / Aβ40 PET-negative淀粉样蛋白。四个人和一个负等离子Aβ42 / Aβ40但正CSF Aβ42 / Aβ40 PET-positive淀粉样蛋白。等离子体Aβ42和Aβ40没有单独与CSF Aβ42显著相关,Aβ40,分别(图e 1中,C和D,doi.org/10.5061/dryad.hr45320)。

血浆和CSF Aβ42 / Aβ40和年龄之间的关系,APOEε4状态和性

基线等离子Aβ42 / Aβ40与年龄较低(p< 0.0001),低APOEε4载体(p< 0.0001)和人(p= 0.002)(图2一个和表2)。每十年的年龄,APOEε4运营商地位,男性降低血浆Aβ42 / Aβ40水平0.005∼(相比之下,等离子体的区别Aβ42 / Aβ40淀粉样PET-positive和PET-negative个人0.012∼)。在基线模型等离子体Aβ42 / Aβ40,没有明显的年龄和之间的相互作用APOEε4地位、年龄和性别,或APOEε4地位和性。基线CSF Aβ42 / Aβ40低年龄较大和较低APOEε4运营商(包括p< 0.0001)(图2 b和表2)。与等离子体Aβ42 / Aβ40,CSF Aβ42 / Aβ40没有随性。

图2
图2 年龄的关系APOEε4状态和性与基线血浆和CSFβ-amyloid (Aβ)42 / Aβ40

(一)基线等离子Aβ42 / Aβ40低年龄较大和较低APOEε4运营商和男人。(B)基线CSF Aβ42 / Aβ40低年龄较大和较低APOEε4运营商。水平虚线红线描述等离子体或CSF Aβ42 / Aβ40达标。倾斜的线条代表估计Aβ42 / Aβ40横断面组年龄的函数。(C)接受者操作特征分析表明更高的趋势曲线下的面积(AUC)预测淀粉样宠物当年龄和地位APOEε4状态包括在模型中。AUC指出,95%的置信区间。(D)的结合等离子Aβ42 / Aβ40,年龄,和APOEε4地位是用来预测的可能性淀粉样宠物的积极性。

把这个表:
表2

等离子体之间的关系或脑脊液β-amyloid (Aβ)42 / Aβ40和年龄,APOEε4状态和性

添加的年龄和APOEε4状态预测模型的淀粉样宠物状态由等离子体Aβ42 / Aβ40改善了AUC从0.88 (95% CI 0.82 - -0.93), 0.94 (95% CI 0.90 - -0.97) (图2 c)。两个年龄(p< 0.001)和APOEε4状态(p< 0.03)在这个模型重要预测因子。当添加到模型中,性并不是一个重要的预测,可能是因为模型已经正确分类几乎所有参与者和性没有改善分类的一些不和谐的情况。等离子体的结合Aβ42 / Aβ40、年龄、和APOEε4地位被用来预测淀粉样宠物积极性(的可能性图2 d)。

预测淀粉样宠物转换

subcohort 100个人接受至少1淀粉PET扫描> 1.5年基线后血浆样本(subcohort特征见表e 1,doi.org/10.5061/dryad.hr45320)。为所有个人在这个subcohort,基线等离子体之间的平均间隔收集和淀粉PET扫描为3.9±1.4年的1.9 - -9.0年。逻辑回归模型,包括随访时间从等离子体收集到最后淀粉PET扫描发现,等离子体Aβ42 / Aβ40是一个很好的预测淀粉样宠物的地位在最后淀粉PET扫描(AUC 0.88, 95%可信区间0.81 - -0.95)。总共有94 100人的subcohort纵向淀粉样宠物数据也匹配ipm的脑脊液样本进行了分析。类似的模型发现,CSF Aβ42 / Aβ40淀粉样宠物状态在最后的一个优秀指标淀粉PET扫描(AUC 0.96, 95%可信区间0.92 - -0.98)。

与纵向subcohort淀粉样宠物数据,74年淀粉样PET-negative基线;8转化为淀粉样PET-positive在随访期间,66仍然PET-negative淀粉样蛋白。淀粉样宠物转换器低基线等离子Aβ42 / Aβ40比个体保持淀粉样PET-negative(分别为0.117±0.008 vs 0.128±0.009,,p< 0.01的学生t测试;见表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.hr45320,图3中,A和C)。逻辑回归模型,包括随访时间表明,淀粉样PET-negative个人积极等离子Aβ42 / Aβ40(< 0.1218)增加了15倍的风险转化为淀粉样PET-positive相比个人负等离子Aβ42 / Aβ40 (p= 0.01,具体测试,图3 e)。六十八74名个人和纵向淀粉样的宠物数据淀粉样PET-negative在基线匹配脑脊液样本Aβ42 / Aβ40 ipm。淀粉样宠物与CSF数据转换器(n = 7)较低基线CSF Aβ42 / Aβ40相比,61人仍淀粉样PET-negative(分别为0.110±0.014 vs 0.136±0.016,,p< 0.001的学生t测试;见表格e 1,doi.org/10.5061/dryad.hr45320,图3中,B和D)。淀粉样蛋白PET-negative个人积极的CSF Aβ42 / Aβ40(< 0.1094)的风险增加了21-fold转换与消极的等离子体相比,淀粉样PET-positive个人Aβ42 / Aβ40 (p= 0.03,具体测试,图3 f)。

图3
图3 基线血浆和CSFβ-amyloid (Aβ)42 / Aβ40预测淀粉样宠物状态转换

(一个)人淀粉样PET-negative在基线和随访期间转化为淀粉样PET-positive基线等离子Aβ42 / Aβ40低于个人仍然PET-negative淀粉样蛋白。(B)也有降低的趋势基线CSF Aβ42 / Aβ40淀粉样宠物转换器vs nonconverters。虚线红线描述等离子体或CSF Aβ42 / Aβ40达标。单向方差分析为A和B都是重要的p< 0.0001和图基多个对比测试的结果是图所示。个人的部分剩余的淀粉样蛋白PET-negative通过等离子体或脑脊液Aβ42 / Aβ40状态描述(C,D)。对于那些仍然淀粉样PET-negative,刻度线代表过去的时间-淀粉PET扫描。对于个体转化为淀粉样PET-positive,刻度线代表的时间第一个积极的淀粉PET扫描。个人在淀粉样PET-negative基线与积极的等离子Aβ42 / Aβ40有15倍大的转换风险相比,淀粉样PET-positive个人负等离子Aβ42 / Aβ40,p= 0.01 (E)。个人是淀粉样PET-negative基线与积极的CSF Aβ42 / Aβ40有淀粉样PET-positive 21-fold大转换的风险相比,个人- CSF Aβ42 / Aβ40,p= 0.03 (F), E和F,预测模型截断在7年。

淀粉样宠物转换器有明显高于基线淀粉样宠物Centiloid价值相比,个体仍然是淀粉样PET-negative (vs−0.5±4.0, 6.9±4.7p< 0.0001),表明淀粉样宠物转换器below-threshold大脑淀粉样变。个人分类作为淀粉样宠物转换器与消极的血浆和CSF Aβ42 / Aβ40第一个和最后一个时间点都Elecsys脑脊液生物标志物与大脑淀粉样变不相符(在最后时间点CSF Aβ42 1434 pg / mL, t-tau 193 pg / mL,和p-tau 17.5 pg / mL),表明淀粉PET扫描可能是假阳性。

血浆和CSF Aβ42 / Aβ40纵向变化

subcohort 50个人纵向等离子体Aβ42 / Aβ40收集在18个月内的纵向淀粉PET扫描(图4;依照见表,doi.org/10.5061/dryad.hr45320为参与者特征),允许检查在等离子Aβ42 / Aβ40个体内的变化率。为所有参与者在这个subcohort,第一个和最后一个等离子体集合之间的平均时间间隔为3.6±1.2年的1.9 - -7.1年。半岛综合体育app入口官方39这些人也有脑脊液样本分析Aβ42 / Aβ40 ipm。每个参与者的个体内的变化率是估计。有显著下降,等离子体(−0.0011 / y)和CSF Aβ42 / Aβ40 (−0.0023 / y)随着时间的推移,(p< 0.001和p< 0.0001,1示例t分别测试)。没有差的变化率等离子Aβ42 / Aβ40淀粉样宠物集团(单向方差分析不显著;图4 c)。然而,淀粉样宠物转换器速度下降CSF Aβ42 / Aβ40相比人淀粉样PET-positive基线和最后一个淀粉PET扫描(p< 0.05为单向方差分析,p< 0.05图基事后测试;图4 d)。

图4
图4 纵向变化在血浆和CSFβ-amyloid (Aβ)42 / Aβ40

等离子体(A)和(B)脑脊液Aβ42 / Aβ40拒绝在个人随着时间的推移。细线连接在个人价值观。粗体的平均利率利率变化对整个纵向队列和由厚厚的黑色线条。虚线红线描绘达标血浆和CSF Aβ42 / Aβ40根据分析所示图1。利率的变化对血浆和CSF Aβ42 / Aβ40为每个单独的测定线性回归和山坡上绘制。一个示例t测试被用来确定利率的变化明显不同于零。改变等离子体的速度Aβ42 / Aβ40没有淀粉样宠物组(C)有很大不同。淀粉样宠物转换器速度下降CSF Aβ42 / Aβ40人相比,淀粉样PET-positive在第一个和最后一个时间点(D),虚线红线描绘斜率为零(没有变化)。虚线的平均变化率是整个纵向队列。

等离子体的效用Aβ42 / Aβ40筛选试验

使用等离子体的价值Aβ42 / Aβ40屏幕大脑淀粉样变的概率会很高的个人评价(表3)。淀粉样宠物的频率积极作为的年龄组和函数APOEε4地位是基于数据从A4预防研究,其中包括认知正常年龄在65 - 85年。11积极的淀粉样蛋白的概率PET扫描个人积极血液测试是基于逻辑回归模型与本研究的数据生成。通过筛选个人积极的等离子体Aβ42 / Aβ40,少确认需要淀粉PET扫描获得的100个人积极的淀粉PET扫描。淀粉样蛋白的百分比PET扫描保存首先筛选参与者与等离子Aβ42 / Aβ40是最高的APOEε4非携带者和年轻人。一群类似于A4,筛选参与者与等离子Aβ42 / Aβ40可以减少淀粉PET扫描所需要的数量大约62%。

把这个表:
表3

预测储蓄淀粉PET扫描通过等离子体β-amyloid (Aβ)42 / Aβ40作为一个屏幕

讨论

本研究二类提供证据证明等离子Aβ42 / Aβ40,以免疫沉淀反应和液相色谱-光谱法测定,准确诊断脑淀粉样变。31日以往的经验显示,大脑淀粉样变患者体验认知能力的下降和高速度的发展为AD痴呆。32,- - - - - -,34在本研究队列,由几乎完全认知正常个体(94% CDR = 0),我们发现良好的性能的等离子Aβ42 / Aβ40检测大脑淀粉样变(ROC AUC 0.88),这表明等离子体Aβ42 / Aβ40可能作为筛查工具用于这些广告痴呆的风险。此外,我们发现患者积极的等离子体Aβ42 / Aβ40但-淀粉样PET扫描的风险高出15倍转换成淀粉样PET-positive (p= 0.01)。等离子体的敏感性Aβ42 / Aβ40测定淀粉样PET-negative个体转化为淀粉样PET-positive表明等离子体Aβ42 / Aβ40变得积极早于淀粉样宠物建立阈值用于这项研究。因此,积极的等离子体Aβ42 / Aβ40 -淀粉样PET扫描可能代表早期淀粉样变,而不是有些人假阳性结果。此外,我们发现,血浆和CSF Aβ42 / Aβ40拒绝在个人随着时间的推移,这可能反映了一些参与者的大脑淀粉样蛋白的积累。总体而言,我们的研究结果表明,等离子体Aβ42 / Aβ40,以高精度分析,可以准确地检测大脑淀粉样变广告预防药物临床试验招募认知正常的研究参与者。

许多研究在过去2年中评估等离子Aβ42作为广告的生物标志物,通常使用与相对较高的方差分析和不确定的特异性,并发现贫穷和不一致的整体性能。35等离子体的比例Aβ42 Aβ40,以高精度化验,此前我们组和其他高对应大脑淀粉样变。12,13等离子体Aβ42 / Aβ40和合与淀粉样变可能高于等离子Aβ42 Aβ40分别,因为这个比例可能正常化preanalytical可变性36或Aβ水平差异与昼夜节律有关37或其他生物变异与大脑淀粉样变。

研究对象包括更多的参与者比我们先前的研究12,发现等离子体的差异Aβ42 / Aβ40与淀粉样PET-positive PET-negative个人是小(0.128±0.009 vs 0.115±0.006∼11%),但非常重要的测量与ipm试验时,对等离子体Aβ42简历/ Aβ40 4% (CV Aβ40 Aβ42%为5%和0.6%)。这个小改变等离子体Aβ42 / Aβ40可能不可靠衡量标准plate-based elisa,对等离子体Aβ42简历和Aβ40∼6%到24%不等。38ipm的高精度化验检测大脑淀粉样变可能是由于质谱作为试验平台的高精度包括多个特定Aβ物种的直接测量。同时,测量Aβ42和Aβ40相同的样本在同一时间可以减少可变性介绍了通过测量分析物2单独的化验。这些因素也可能解释为什么脑脊液Aβ42 / Aβ40以类似ipm化验有异常高的一致性与淀粉样宠物(AUC 0.98)在这项研究。

我们发现,等离子体Aβ42 / Aβ40水平随着年龄的增长,显著相关APOEε4状态和性。最近的研究使用低精度化验发现,等离子体Aβ42 / Aβ40以ELISA与年龄和相关APOEε4状态39这包括年龄和模型APOEε4状态更好地预测淀粉样状态,40但目前尚不清楚这些研究调查了性和血浆Aβ42 / Aβ40水平之间的关系。有趣的是,CSF Aβ42 / Aβ40水平被年龄和调制APOEε4状态,但不是性。这个分离表明血浆和CSF Aβ42 / Aβ40水平可能受不同因素的影响。其他研究探索可能修改等离子Aβ42 / Aβ40的因素,39,41,42但进一步研究使用高精度Aβ42 / Aβ40化验及更大的群组研究中需要明确这些因素。知识因素修改等离子Aβ42 / Aβ40可以用来改善大脑淀粉样变的预测模型。我们发现一个预测模型包括等离子Aβ42 / Aβ40淀粉样宠物的地位,年龄,和APOEε4地位达成AUC为0.94。当前脑脊液生物标志物检测展览大约与淀粉样宠物,这种级别的对应18,30.表明等离子体Aβ42 / Aβ40,尤其是当结合其他因素,可能是足够准确的临床使用。

最直接的使用等离子Aβ42 / Aβ40试验筛查脑淀粉样变潜在参与者广告药物试验。年龄和APOEε4状态可以用来改善屏幕的准确性。如果等离子Aβ42 / Aβ40屏幕是积极的,那么测试诊断淀粉样宠物或脑脊液等生物标志物可以执行,根据研究的需要。等离子Aβ42 / Aβ40屏幕将大大降低的数量确认测试要求选择一个队列研究参与者的大脑淀粉样变,特别是在预防试验的情况下,招聘认知正常的人有一个相对低的大脑淀粉样变。我们估计,对于类似A4的预防试验,11试销与等离子Aβ42 / Aβ40淀粉PET扫描所需的数量减少62%,大大降低了招聘的时间和成本。如果等离子Aβ42 / Aβ40结合年龄和测试APOEε4地位继续演示很高精度的诊断大脑淀粉样变(AUC 0.95∼),一个包括等离子Aβ42 / Aβ40和血液测试APOE基因型可用于研究包含不需要确认淀粉样宠物或脑脊液。我们预计,即使校正,少数人会假阳性或假阴性结果基于等离子Aβ42 / Aβ40 preanalytical变化造成的条件,在分析不精确,或生物变异。可能是淀粉样宠物或脑脊液生物标记在检测更准确比等离子Aβ42 / Aβ40大脑淀粉样变。与AD神经病理学的黄金标准是未来的研究需要确定大脑淀粉样变的真正的通信与等离子体Aβ42 / Aβ40,CSF Aβ42 / Aβ40,淀粉样宠物。仍有待确定测试等离子Aβ42 / Aβ40独自vs等离子Aβ42 / Aβ40随后确认测试和淀粉样的宠物在临床上显著差异或脑脊液生物标记的结果,尤其是考虑到额外的负担和成本相关的验证性测试。

这项研究符合阶段2和3(5个阶段)的验证等离子Aβ42 / Aβ40作为广告的生物标志物,因为它计算等离子体的能力Aβ42 / Aβ40检测早期广告(在大多数研究的参与者,无症状脑淀粉样变),探讨了协变量的影响在等离子Aβ42 / Aβ40水平。43本研究的一个限制是,我们使用淀粉样宠物和脑脊液生物标记的参考标准脑淀粉样变,而不是真正的神经病理学的黄金标准,因为大多数的研究参与者仍然活着。所有化验的限制等离子体Aβ42 Aβ40是经过认证的参考标准目前并不存在,可以用来规范绝对值。最后,本研究的一个重要限制是群旨在评估等离子体的对应Aβ42 / Aβ40大脑淀粉样变,没有症状的广告,没有动力来评估等离子Aβ42 / Aβ40和认知障碍之间的关系。更全面的研究,目前正在进一步验证这个试验在多个大型国际认可,包括军团将评估等离子Aβ42 / Aβ40与症状之间的关系,这将有助于评估的临床效用试验。如果进一步的验证,这个实验将加速进展的有效治疗广告通过减少时间,成本和风险的药物试验,在诊所和一天使血液测试来确定患者可能受益于疾病修饰治疗。

研究资金

本研究支持匿名基金会(R.J.贝特曼,π),阿尔茨海默氏症协会天顶格兰特(R.J.贝特曼,π)和国家老龄问题研究所资助NIH R56AG061900 (R.J.贝特曼,π)P01AG026276, P01AG03991, P50AG05681 (J.C.莫里斯,π)。提供的额外支持成像是巴恩斯犹太医院基金会和NIH P30NS098577 R01EB009352, UL1TR000448。对于Florbetapir F18 (AV45)成像,剂量和部分金融支持由礼来/ Avid Radiopharmaceuticals提供。S.E.辛德勒K23AG053426支持。文学士学位戈登K01AG053474和巴恩斯犹太医院基金会支持威尔曼学者基金。

信息披露

美国辛德勒有直系亲属成员最近在礼来公司拥有股票。j . Bollinger已提交美国临时专利申请“基于等离子体的方法检测中枢神经系统淀粉样沉积”coinventor。诉Ovod已提交美国临时专利申请“基于等离子体的方法检测中枢神经系统淀粉样沉积”coinventor。k . Mawuenyega收到版税收入根据技术(方法同时测量2个或更多的体内代谢生物分子亚型,和血浆测定)授权由华盛顿大学C2N诊断。他已经提交美国临时专利申请“基于等离子体的方法检测中枢神经系统淀粉样沉积”coinventor。y, b .戈登报告没有披露相关的手稿。d . Holtzman共同创办和C2N诊断的科学顾问委员会。华盛顿大学博士Holtzman股权有兴趣C2N诊断和基于技术获得版税收入(稳定同位素标记动力学和血浆测定)授权由华盛顿大学C2N诊断。他收到收入C2N诊断服务的科学顾问委员会。他是在德纳里峰的科学顾问委员会和Proclara。 His laboratory receives research support from AbbVie, Denali, and C2N Diagnostics. Neither J. Morris nor his family owns stock or has equity interest (outside of mutual funds or other externally directed accounts) in any pharmaceutical or biotechnology company. Dr. Morris is currently participating in clinical trials of antidementia drugs from Eli Lilly and Company and Biogen. He is funded by NIH grants #P50AG005681, P01AG003991, P01AG026276, and UF1AG032438. T. Benzinger receives research support from Avid Radiopharmaceuticals, Eli Lilly, and Cerveau. She has or is currently participating in clinical trials of sponsored by Janssen, Eli Lilly, Pfizer, Biogen, and Roche. She has received travel support from the American Society for Neuroradiology, the Alzheimer's Association, and the People's Republic of China. C. Xiong reports no disclosures relevant to the manuscript. A. Fagan has received research funding from Biogen, Fujirebio, and Roche Diagnostics. She is a member of the scientific advisory boards for Roche, Genentech, and AbbVie and consults for Araclon/Griffols and DiamiR. R. Bateman cofounded C2N Diagnostics. Washington University and Dr. Bateman have equity ownership interest in C2N Diagnostics and receive royalty income based on technology (stable isotope labeling kinetics and blood plasma assay) licensed by Washington University to C2N Diagnostics. He receives income from C2N Diagnostics for serving on the scientific advisory board. Washington University, with Dr. Bateman as coinventor, has submitted the US provisional patent application “Plasma Based Methods for Detecting CNS Amyloid Deposition.” He consults for Roche, Genentech, AbbVie, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, and Merck. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。

承认

感谢作者的研究志愿者参与了研究这些数据获得和他们的家庭;和临床、生物标志物和成像骑士阿尔茨海默病研究中心的核心参与者评价和样本和数据收集。

附录的作者

表

脚注

  • 收到了2019年1月16日。
  • 接受的最终形式2019年6月17日。

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