文摘
客观的是否免费的水(FW)内容,原本正确的指标来源于弥散张量成像和最近发现与血管危险因素密切相关,可能是一个敏感的生物标志物的白质(WM)微观结构差异与认知能力有关,但仍未知。
方法五百三十六年认知不同个人、77±8岁,接受年度综合临床评估和基线MRI检查其中224名进行了MRI随访。WM显微结构的措施,包括弗兰克-威廉姆斯、分数各向异性和平均扩散系数修正了弗兰克-威廉姆斯和WM hyperintensity负担在WM体素的每个计算。基线和MRI变化指标被作为独立变量来解释基线和情景记忆的变化(EM),执行功能(EF)和临床痴呆评定(CDR)使用线性分数,物流和Cox比例风险回归。
结果高基线弗兰克-威廉姆斯和WM hyperintensity降低基线EM和EF、更高的基线CDR,加速EF和EM下降,高概率过渡到一个更严重的CDR阶段(p值< 0.01)。弗兰克-威廉姆斯还发现年度变化与伴随的变化有关认知和功能性能(p值< 0.01)。
结论本研究发现弗兰克-威廉姆斯内容和轨道之间的横向和纵向关联认知和功能性能在一个大型的多元化的个体样本。它支持需要调查的病理生理的过程体现弗兰克-威廉姆斯增加,可能导致更严重的WM领土损伤和促进认知和功能下降。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- CeVD=
- 脑血管疾病;
- 英孚=
- 执行功能;
- 新兴市场=
- 情景记忆;
- 足总=
- 分数各向异性;
- 足总天哪 =
- 纠正部分各向异性;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 视场=
- 的视野;
- 目前=
- FMRIB的软件库;
- 弗兰克-威廉姆斯=
- 自由水;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 医学博士=
- 意思是扩散系数;
- 医学博士天哪 =
- 修正平均扩散系数;
- NAWM=
- 正常白质;
- 或=
- 优势比;
- TCV=
- 颅总额;
- TE=
- 回声的时间;
- 通过采用=
- 血管性痴呆;
- WM=
- 白质;
- 研究负责人=
- 白质hyperintensity
脑血管疾病(CeVD),以及神经退化和混合病态,主要贡献者认知衰退和老年痴呆症的风险。1,2尽管如此,虽然主要的努力已经部署到与神经退化相关描述脑事件的级联,3病理生理机制与血管疾病和他们的时间表尚未引起足够的关注。
最近扩散张量成像(DTI)研究表明DTI-derived分数各向异性(FA)和平均扩散系数(MD)构成微妙的白质(WM)损伤的生物标记物与血管危险因素,4即使在年轻人中,几十年(负责人)出现之前,白质高密度或认知能力下降。5,6这些DTI-derived指标,然而,有可能通过细胞外的水受到污染,细胞外的方法来纠正DTI数据提出了水污染。7“提取”细胞外的水分含量,反映了水分子的数量,是由当地的微环境称为相对无限制的自由水(FW),不仅是提高DTI-derived的特异性指标8,9还大大降低他们的两次试验法的再现性错误。10
感兴趣的,弗兰克-威廉姆斯最近受到重视,利益衡量本身的敏感性,以反映脑损伤与认知11,12与血管危险因素也在相对健康的成年个体。13鉴于这种证据,我们检查了弗兰克-威廉姆斯来预测变化的潜在认知和功能性能不能完全解释神经退化的海马萎缩的以社区为基础的人口。
方法
研究人群
个人包括在本研究小组的加州大学戴维斯,阿尔茨海默病中心队列。大约74%的参与者招募通过以社区为基础的招聘协议旨在加强种族和民族多样性和认知功能障碍的频谱与强调认知正常和轻度认知障碍(MCI)。14其他26%的样本最初寻求的是临床评价加州大学戴维斯,阿尔茨海默病中心。排除标准包括不稳定的重大疾病,主要主精神障碍和物质滥用或依赖在过去的5年。
基线MRI样本包括536人收到一个标准化的大脑核磁共振扫描包括DTI收购(表1)在时间接近最初的临床检查。每年临床和认知评估完成了几乎所有的科目。子样品224个人从基线示例也经历了一个或多个重复的MRI检查。
标准协议的审批、登记和病人同意
所有参与机构的机构审查委员会批准的这项研究中,和个人或其法定代表人书面知情同意。
认知和功能结果
所有参与者收到了一个全面的临床评估和神经心理学测试电池每年从标准化考试。本研究的主要认知结果措施执行功能(EF)和情景记忆(EM)西班牙语和英语认知神经心理评估量表专门测量跨广泛的认知能力和语言偏好。15混合模式随机回归分析用于模型的变化率的认知结果的措施。16
第二个结果包括临床痴呆评定(CDR)的规模。CDR特征认知和功能性能适用于阿尔茨海默病(AD)和相关的痴呆,是使用最广泛的措施之一确定痴呆严重程度。17个人被分成3组根据基线CDR阶段:199人用CDR = 0(正常老年人无痴呆),259年,CDR = 0.5(可疑痴呆或轻度认知障碍),和78年CDR≥1(轻微到严重痴呆),分成2组根据他们的CDR轨迹分离那些基线和任何后续考试之间的过渡到一个更严重的CDR从那些没有状态。事件被定义为时间的时差基线考试日期和考试日期在增加CDR首次记录,或者,如果没有发生CDR增加,用于个人最近的考试日期。
图像处理
所有脑成像进行了加州大学戴维斯,地平线上1.5 t通用标记成像研究中心LX-Echospeed系统(通用电气医疗集团,沃基肖,WI)。三个序列使用:三维t1冠状变质gradient-recalled回波采集(反演recovery-prepped,回波时间(TE) = 1.9毫秒(女士),翻转角度= 20°,视野FOV = 24厘米,矩阵= 256×256,124的连续切片,切片厚度= 1.6毫米),一个axial-oblique二维fluid-attenuated反转恢复(天赋)快速自旋回波序列(TE = 144毫秒,重复时间= 11000毫秒,TI = 2250毫秒,翻转角度= 90°,FOV = 22厘米,矩阵= 256×192,连续切片,切片厚度= 3毫米),和DTI使用diffusion-weighted echo-planar序列(TE = 94毫秒,重复时间= 8000毫秒,翻转角度= 90°,FOV = 22厘米,矩阵= 128×128,切片厚度= 5毫米)。Diffusion-weighted图像使用梯度生成应用于6方向,重复4次,由(Gx Gy,广州)=(1 1 0),(1−1,0)、(1,0,- 1),(1 0−1),(0,1,1)(0 1−1)总梯度扩散敏感测量在b = 1000 s /毫米2。
我们使用DTI措施弗兰克-威廉姆斯的内容,FW-corrected分数各向异性(FA)天哪),FW-corrected平均扩散系数(MD天哪)。简而言之,贸易工业部第一次预处理使用FMRIB软件库(目前)软件工具,18包括艾迪current-induced扭曲校正和参与者头部动作。个人未修正的FA地图coregistered目前FA DTI模板使用线性和非线性变换。倒生的变换参数和应用于目前WM标签阿特拉斯提供的面具WM地区原生DTI个人的空间。对于每个个体,整体的措施意味着弗兰克-威廉姆斯,足总天哪医学博士,天哪被叠加计算个人WM面具到各自的个人DTI-derived地图和平均在这些WM体素值。
此外,我们包括海马体积来衡量神经退化。分割的研究负责人、海马和颅总额(TCV)进行从旨在提高负责人的天赋分割19和t1影像自动程序前所述,这表明高评分者间信度。14,20.,21对于每一个个体,整体研究负责人负担和海马体积计算和规范化,TCV占头体积的差异。结果负责人负担也是对数转换使总体方差正常化。研究负责人地图终于coregistered到本机DTI空间的个人和减去WM面具来生成一个正常的面具WM (NAWM)。
基线弗兰克-威廉姆斯,足总天哪医学博士天哪,负责人被定义为平均弗兰克-威廉姆斯,足总天哪医学博士,天哪在第一个核磁共振和负责人的负担。弗兰克-威廉姆斯个人年度变化,足总天哪医学博士天哪使用混合模式随机回归,计算了负责人。
统计分析
本研究的目的是探索弗兰克-威廉姆斯的敏感性,足总天哪医学博士,天哪和负责人负担来预测变化的认知和功能性能,以及预测纵向轨迹的这些措施。我们解决这一目标通过调查协会下面描述。所有模型都是调整基线年龄、性别、教育水平、高血压、糖尿病状态,TCV。海马体积也作为一个额外的协变量来控制变化的认知和功能性能与神经退化有关。22连续措施标准化促进回归系数的比较。
基线MRI措施和认知之间的联系和功能表现
线性回归模型1用于连续测量(EM和EF)和多项式为分类变量(即逻辑回归。,CDRstage) using baseline scores of EM and EF and CDR stage as dependent variables and, in separate models, each of baseline mean FW, FA天哪医学博士天哪作为独立变量,研究负责人负担。
基线MRI措施预测变化的认知和功能表现
模型2线性回归模型用于连续措施(EM和EF)和Cox比例风险为分类变量回归模型(即。,CDR增加状态)。年度EM和EF以及时间变化事件的CDR增加构成了因变量。每一个4核磁共振指标被用来在一个单独的模型作为自变量。
伴随的变化在MRI措施和认知和功能表现
模型3的模型2的设计,但每年的每个MRI度量作为一个独立变量的变化,以及相应的基线MRI度量。
复制在个人自由的痴呆症
确保MRI措施和他们之间的联系和EFs并未被高估了痴呆患者纳入分析,我们复制模型1,2,3只包括患者基线CDR≤0.5。
中介分析
因为弗兰克-威廉姆斯似乎更敏感的认知和功能性能比负责人(表2),我们中介进行分析23调查是否独立的认知和功能性能指标之间的关联和负责人后仍然有重要的包括弗兰克-威廉姆斯作为调停者。最后,我们还调查了是否认知和功能性能指标之间的关联与弗兰克-威廉姆斯坚持当弗兰克-威廉姆斯是计算在NAWM体素。
数据可用性
数据从这个阿尔茨海默病中心、加州大学戴维斯,用于本研究通过请求通过公开研究的网站(ucdmc.ucdavis.edu/alzheimers/)。
结果
人口统计资料
与个人经历了至少2 MRI检查,个人经历了一个基线MRI检查只是年龄的增长,有更高的基线CDR, EM和EF分数较低,更大的研究负责人负担,更大的海马体,和更高的意思是弗兰克-威廉姆斯(表1)。男性的比例和患有高血压和糖尿病的低的纵向样本。
基线MRI措施和认知之间的联系和功能表现
大基线弗兰克-威廉姆斯和相关负责人被发现更糟糕的是伴随基线EM(β=−0.16,p= 0.0014,β=−0.14,p分别为= 0.0012;表2)和EF(β=−0.29,p< 0.001,β=−0.17,p分别为< 0.001)。
多项物流回归显示强烈的影响基线弗兰克-威廉姆斯和一个较弱的负责人对基线CDR的影响严重程度(χ= 20.22,p< 0.001,χ= 6.98,p分别为= 0.030)。CDR分阶段比较表明,增加1 SD基线FW几乎翻了一倍的风险有CDR≥1比0.5(比值比(或)= 1.87,p< 0.001,95%可信区间1.30 - -2.72;表2)和三倍的风险有CDR≥1比0(或= 3.14,p< 0.001,95%可信区间1.89 - -5.55)。增加1 SD基线研究负责人被发现的风险增加61%的CDR≥1比0(或= 1.61,p= 0.035,95% CI 1.04 - -2.56)。图1说明了这些联系。
基线MRI措施预测认知和功能性能的变化
大基线弗兰克-威廉姆斯和负责人的负担被发现预测加速下降EM(β=−0.17,p= 0.0012,β=−0.18,p分别为< 0.001;表2)和EF(β=−0.33,p< 0.001,β=−0.21,p分别为< 0.001)。大基线医学博士天哪被发现与加速下降EM(β=−0.13,p= 0.035)。
Cox比例风险回归显示,较大的基线弗兰克-威廉姆斯和负责人负担增加的风险转移到一个更严重的CDR状态随时间(危险比= 1.40,p< 0.001,95%可信区间1.18 - -1.66,风险比= 1.23,p= 0.011,95% CI 1.05 - -1.43;表2)。图2说明了基线弗兰克-威廉姆斯和负责人负担之间的关联和轨迹的认知和功能性能。
伴随的变化在MRI措施和认知和功能性能
弗兰克-威廉姆斯在4核磁共振成像指标中,只有变化是相关的认知能力的变化(表2)增加更大的FW与伴随的加速下滑EM和EF(β=−0.34,p< 0.001,β=−0.38,p分别为< 0.001)。
4核磁共振成像指标中,没有一个被发现的风险增加相关转移到一个更严重的CDR状态随时间(表2)。
海马体积对认知的影响
在方法部分,所述的所有分析调整年龄、性别、教育、糖尿病、高血压,TCV,海马体积占变性的效果在认知和功能的措施。尽管目前的研究没有调查这些特定目标关联,我们进行了初步的模型,不包括WM组织措施。海马体积与认知显著相关措施(表3)。包括弗兰克-威廉姆斯在模型海马措施改变了意义和海马显著的回归系数。例如,海马体积之间的关系和基线EMβ= 0.44,p< 0.001,只有海马体的模型和β= 0.41,p< 0.001,弗兰克-威廉姆斯。同样,省略海马体积没有显著改变弗兰克-威廉姆斯和认知之间的关联强度的结果。这些结果表明,这两个变量测量相对独立的过程。
额外的分析
排除晚期患者的认知障碍也并未显著改变MRI上面描述的指标和认知能力之间的关联(数据没有显示)。
图3总结了中介分析调查的结果是否显著的直接影响认知和CDR的基线研究负责人模型1和2可能是由弗兰克-威廉姆斯。包括弗兰克-威廉姆斯作为调停者后,负责人的影响不再显著。中介效应,以及中介的直接影响是强烈显著(p值< 0.01)。这些结果表明,负责人负担的影响认知和功能性能和速度的变化,如模型1和2所示,完全由弗兰克-威廉姆斯的内容。逆转中介使用基线弗兰克-威廉姆斯作为预测和研究负责人中介没有透露的中介效应基准研究负责人在基线弗兰克-威廉姆斯和认知之间的联系和功能输出(数据未显示)。
对于每一个模型,我、ci和ci”显示的直接和间接影响预测(即。、基线研究负责人、βi中介的中介效应(即。,baseline FW), bi the effect of the mediator, and ai the effect of the predictor on the mediator. Outcomes included baseline episodic memory and executive functions (i = 1 and i = 2, respectively), change in episodic memory and executive functions (i = 3 and i = 4, respectively), baseline risk of having a CDR of ≥1 rather than 0 (i = 5), and survival time linked to an increase in CDR (i = 6). Coefficients for models 1 to 4, 5, and 6 represent standardized regression, odds and hazard ratio coefficients, respectively. *p< 0.05;* *p< 0.01;* * *p< 0.001。CDR =临床痴呆评定;弗兰克-威廉姆斯=自由水;研究负责人。=白质高密度
同样,计算意味着FW NAWM体素不影响上述协会报告。基线弗兰克-威廉姆斯仍显著相关,EM和EF(β=−0.87,p= 0.37,β=−0.21,p分别为< 0.001)。弗兰克-威廉姆斯也仍显著相关,加速下降EM和EF(β=−0.13,p= 0.0046,β=−0.23,p分别为< 0.001),基线CDR严重性(χ= 16.23,p< 0.001),增加的风险转移到一个更严重的CDR状态随时间(或= 1.2,p= 0.0089,95% CI 1.05 - -1.38)。
仅供插图、地图的意思是弗兰克-威廉姆斯计算所有个体,以及根据意味着FW区别CDR阶段,所示图4。
讨论
这个大型纵向DTI研究的主要发现是,4核磁共振中整体WM微观结构的指标,包括英足总天哪和医学博士天哪弗兰克-威廉姆斯和负责人,弗兰克-威廉姆斯在WM特性内容认知和功能的最强预测轨迹在老年人中,即使占海马体积的影响,神经退化的常用措施。22第二个重要的发现是,弗兰克-威廉姆斯在认知和功能性能的影响高于负责人,在某种程度上,弗兰克-威廉姆斯措施充分协调负责人对认知。第三,WM弗兰克-威廉姆斯和负责人似乎衡量病理过程不同于神经退行性病变(即常规措施。,海马)。最后,我们分析并没有揭示FA的总体措施之间的联系天哪和医学博士天哪、认知和功能性能。下面我们将讨论这些结果的意义。
越来越多的DTI的研究报道,细胞外含水量提高灵敏度的修正传统的FA和MD,从而表明校正细胞外含水量是一种很有前途的方法来识别更微妙的WM微观结构的变化。7,10然而,感兴趣的结果提取的水含量,称为弗兰克-威廉姆斯,最近才收到关注作为一个独立的脑损伤,初步研究患有帕金森病,精神分裂症,或遗传和零星的小血管疾病。12,24,25基本病理过程发生细胞外的水,然而,是未知的,和没有研究到目前为止已经明确调查弗兰克-威廉姆斯的增加可能导致流程是否与神经退化、血管疾病,或两者兼而有之。虽然细胞外的水可能源自不同的生理机制,CSF扩散、灌注效果(信号来自等离子体),萎缩(信号来自CSF),水肿、神经炎症,和微观退化/细胞密度、核磁共振和组织学研究支持它的解释主要是年龄相关性间质水分数。26,27尽管这个问题并不构成我们的研究的目的,我们实验室之前发现支持血管疾病的假设与WM FW增加参与协会。例如,我们最近表明,健康的成年人,弗兰克-威廉姆斯与摄动血流动力学功能密切相关,是高血压和动脉硬化,增加表达的13除了年龄,排名为前2血管脑损伤的危险因素。这个发现在一群相对年轻的个人平均(51岁)在他脑萎缩和负责人可能有一个不太明显的影响在WM微观结构,我们提出了一个脑损伤生物力学模型中增加动脉硬化导致大脑血管压力波传播到高阻导致内皮损伤,微妙的血脑屏障的破坏,漏出的弗兰克-威廉姆斯介绍有毒血清细胞因子或减少间隙毒素导致的间隙击穿的WM微观结构,最终导致研究负责人和MCI和痴呆的风险增加。28还需要进一步的纵向研究来测试这个假说。
我们的研究还表明,基线FW内容和相关负责人的负担都伴随认知和功能在这个老年人的大样本。负责人和认知能力之间的联系被广泛报道在认知正常个体,29日,30.以及个人与MCI或广告。31日,- - - - - -,34我们的研究结果支持假设,在老年人中,大基线研究负责人负担与糟糕的认知和功能性能以及加速下降的认知和功能状态。我们没有找到一个关联的研究负责人和认知和功能变化轨迹,证实了以前的发现35与他人和对比,36强调需要确定新的敏感生物标记物早期和微妙的WM微观结构的变化。
值得注意的是,弗兰克-威廉姆斯被发现完全中介负责人的影响,该功能作为一种常见的血管疾病生物标志物。弗兰克-威廉姆斯的中介效应研究负责人,而不是生物的证据,表明2措施可能反映类似的生理过程。再次,需要进一步的研究来证实这样一个假设。
除了各种DTI措施,包括海马体积作为协变量占神经退化的模型。22弗兰克-威廉姆斯的有害影响认知和保存功能,支持我们的假设,弗雷德里克表明WM显微组织的病理变化,表明独立自主的弗兰克-威廉姆斯和添加剂作用的中介认知能力。
目前的研究表明,弗兰克-威廉姆斯可能构成一个新的和有前途的候选人量化WM领土损伤与认知和功能的结果。报告使用弗兰克-威廉姆斯度量作为标记WM领土的损伤研究广告和其它痴呆是罕见的。这个横断面研究发现,弗兰克-威廉姆斯与痴呆严重程度与混合的样本115人血管和神经退行性痴呆,11患者包括广告,广告+ CeVD,血管性痴呆(VaD)。他们的研究结果表明,广告+ CeVD和VaD患者有更高的弗兰克-威廉姆斯比患者广告内容,反过来有弗兰克-威廉姆斯高于控制。此外,个体与广告+ CeVD VaD,和广告,增加了弗兰克-威廉姆斯也发现被关联到一个更严重的CDR阶段和贫穷的执行功能,视觉建设,visuomotor性能。这些结果表明,旋翼机的措施,而通常不同于认知正常个体,也可能是能够区分血管疾病和神经退行性过程和他们也强化了这一观念:WM细胞外的水是一个敏感的病理生理的过程。我们的研究证实了这一假设通过扩展这些发现认知正常个体和那些在认知和功能障碍的早期阶段。事实上,即使在对子样本的224名患者纵向核磁共振数据,增加了弗兰克-威廉姆斯在EM和EF与减少性能相关,也与更严重的CDR。我们还强调,纵向分析措施的弗兰克-威廉姆斯预测未来的认知能力下降。除了这些发现的临床意义,我们的发现呼吁立即努力决定的因素,除了血流动力学改变,13促进正常细胞外的水在WM领土内个人。
另一个重要发现是,常规DTI指标修正细胞外的水,包括英足总天哪和医学博士天哪,没有出现认知和功能性能的重要预测因子。以前的研究报道认知和功能性能之间的关联(即局部措施。在体素-或ROI-based级别)足总或MD混合的结果。11,37,- - - - - -,42应该注意的是,大多数研究DTI指标没有纠正用于细胞外的水。大最近的研究,包括个人与遗传和零星的小血管疾病表明,(1)减少和增加传统FA和医学博士,FW-uncorrected FA和MD,大多是由弗兰克-威廉姆斯增加,(2)与弗兰克-威廉姆斯相比,改变组织间,足总天哪和医学博士天哪相对温和,(3)在所有成像标记,弗兰克-威廉姆斯显示最严重的临床赤字。12我们的研究的目的不是要调查的合法性FW-corrected FW-uncorrected FA和MD,如上述多点纵向研究提供了强有力的证据改进的两次试验法的FA的再现性天哪和医学博士天哪相比传统的FA和MD。11我们相信,而不是无效的结果从先前的DTI研究,纠正细胞外的水的概念提供了一个深入了解潜在的病理过程。它表明WM微观结构,包括轴突的髓磷脂和鞘膜表达的天哪和医学博士天哪比最初猜测,可能不受损,间质环境可能会优先受到影响。虽然没有完全理解,增加间隙液体舱可能会级联的一部分与心血管疾病相关的事件,13在今后的生活中导致认知功能减退和老年痴呆症。此外,虽然研究负责人开发这种级联的最后病理生理的表现之一,可能反映了永久性的伤害,43,- - - - - -,45还不知道增加了弗兰克-威廉姆斯可能潜在的修改的内容。
本研究的优势包括大型横向和纵向的样本主要以社区为基础的个人,与定量和敏感的测量WM微观结构和认知和功能性能。然而,有局限性包括我们关注全球认知和功能之间的关联结果与MRI总体措施,排斥潜在的局部关联,特别是与足总天哪或医学博士天哪在分布的水平。其次,本研究的设计不会使识别组件的弗兰克-威廉姆斯可能涉及退化过程中导致认知和功能下降。研究采集序列致力于解决这个问题是必要的。最后,我们报告结果使用意味着弗兰克-威廉姆斯,足总天哪医学博士,天哪措施内计算像素点覆盖整个WM面具,独立存在的负责人。额外的分析通过计算这些措施的体素内正常WM,即排除区域负责人,结果没有不同于那些报道在目前的工作(数据未显示)。第三,错误配准和未能占可变心室大小可能导致偏差的体素内个人WM面具CSF-filled地区,在这种情况下,数量的CSF在大脑而不是间隙水的变化可能会影响结果。最后,我们并没有完全研究神经退化对认知和功能性能的影响。我们仅仅使用海马体积占神经退化的影响,发现它也重要,但独立影响认知和功能性能,广泛报道的文献。46尽管海马体积和弗兰克-威廉姆斯内容是彼此独立的在这项研究中,还需要更多的研究,以更好地描述这两个措施之间的相互作用的程度。
本研究发现脑弗兰克-威廉姆斯之间横向和纵向关联内容和轨迹的认知和功能性能,包括新兴市场,英孚,CDR分数在一个大型的多元化的个体样本。我们工作支持DTI研究需要正确的DTI指标为细胞外的内容和调查的病理生理的过程体现在WM通过增加弗兰克-威廉姆斯,可能导致更严重的WM受伤,可能导致后续加速认知和功能下降。
作者的贡献
p·拉德起草了手稿,参与研究的概念和设计,分析和解释数据。e·弗莱彻修订后的手稿,参与研究的概念和设计,分析和解释数据。b·辛格分析数据。o·马丁内斯分析数据。位约翰逊参与研究和设计概念。J.M. Olichney参与研究和设计概念。法瑞斯s.t。参与研究的概念和设计。c . DeCarli修订后的手稿,参与研究的概念和设计,分析和解释数据。
研究资金
赠款支持P30 AG010129 R01 AG047827。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2018年7月10日。
- 接受的最终形式2019年1月8日。
- ©2019美国神经病学学会的半岛投注体育官网
