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,2019年5月07 ;92 (19) 文章 开放获取

Erenumab在慢性偏头痛

Patient-reported结果在随机双盲研究

理查德·b·利普顿,斯图尔特·j·珀,乌维路透社,西尔伯斯坦斯蒂芬,沃尔特·f·斯图尔特,Jon流行病学,院长k . Leonardi,Pooja德赛,Sunfa程,丹尼尔·d·Mikol,罗伯特·伦茨
第一次出版2019年4月17日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007452
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文摘

客观的确定erenumab的影响,人类单克隆抗体针对降钙素相关基因肽受体,在健康相关的生活质量(HRQoL),慢性偏头痛患者的头痛的影响,和残疾(CM)。

方法在这个双盲,安慰剂对照研究中,667名成年人与CM随机(3:2:2)安慰剂或erenumab(每月70或140毫克)。探索性端点包括migraine-specific HRQoL (migraine-specific生活质量问卷(MSQ)),头痛的影响(头痛影响测试6 [HIT-6]), migraine-related残疾(偏头痛(MIDAS)残疾评估测试),和疼痛干扰(Patient-Reported结果测量信息系统(PROMIS)疼痛干预规模简式6 b)。

结果改进观察的所有端点erenumab集团在3月,有更大的变化相对于安慰剂组观察到1月对许多结果。所有3 MSQ域改进从基线差异治疗剂量超过最低限度的重要差异建立了MSQ-role function-restrictive(≥3.2)和MSQ-emotional功能(≥7.5)和MSQ-role function-preventive erenumab 140毫克(≥4.5)。从基线变化HIT-6得分在3月3.1 vs−−5.6两个剂量安慰剂。MIDAS得分在3月提高了−19.4天为70毫克和140毫克vs−−19.8天7.5天的安慰剂。个人需要最低限度的重要区别是通过更大比例的erenumab-treated MSQ域和HIT-6参与者比安慰剂。低比例的erenumab-treated参与者MIDAS的严重(≥21)或非常严重(≥41)或PROMIS分数≥60岁月3。

结论Erenumab-treated患者CM跨广泛的patient-reported经验丰富的临床相关的改进结果。

Clinicaltrials.gov标识符NCT02066415。

证据的分类这项研究提供了二类证据表明患者CM, erenumab治疗改善HRQoL,头痛的影响,和残疾。

术语表

CGRP怎样=
降钙素相关基因肽;
CI=
置信区间;
厘米=
慢性偏头痛;
英孚=
情感功能;
HIT-6=
头痛影响测试6;
HRQoL=
健康相关的生活质量;
中期=
最低限度重要的区别;
迈达斯=
偏头痛残疾评估;
多党民主运动=
每月偏头痛天;
MSQ=
Migraine-Specific生活质量调查问卷;
抢占=
第三阶段研究评估偏头痛的预防治疗;
箴=
patient-reported结果;
PROMIS=
Patient-Reported结果测量信息系统;
招标书=
角色function-preventive;
RFR=
角色function-restrictive

偏头痛是一种禁用神经紊乱影响了全球人口的15%。1,- - - - - -,5残疾的增加逐步增加偏头痛频率天;慢性偏头痛患者(CM),占大约10%的偏头痛总人口,最禁用。4,6偏头痛及其相关症状导致健康相关的生活质量下降(HRQoL),社会和心理影响,增加残疾。2,4,5,7除了减少频率、强度和持续时间的袭击,国际治疗指南,预防性治疗偏头痛应该恢复的能力。8Erenumab(在美国,erenumab-aooe)是一个完整的人anti-canonical降钙素相关基因肽(CGRP怎样)受体单克隆抗体在美国批准对偏头痛的预防、9与临床相关的功效在CM中。10erenumab的临床安全性和有效性评估的一个关键,随机,双盲,安慰剂对照研究的患者CM。Erenumab 70和140毫克显示,每月从基线显著减少偏头痛天与安慰剂比较(剂量和安慰剂4.2天6.6天)的安全性与安慰剂相似。10在此,我们提出一个二级这些临床试验数据的分析研究在多个patient-reported erenumab治疗结果的影响(优点)测量范围广泛的患者补充结果厘米后3个月的治疗。

方法

这个分析的目的是评估的有效性erenumab HRQoL,头痛的影响,患者和残疾厘米。这项研究提供了二类证据表明患者CM, erenumab治疗改善HRQoL,头痛的影响,和残疾。

病人和数据源

这是一个探索性的分析专业数据从一个关键研究,评估患者的安全性和有效性的erenumab厘米(≥15头痛天/月,其中≥8例偏头痛天)。资格标准、设计和第二阶段研究的主要结果之前出版。10这项研究由69年的667名参与者在研究全球网站。参与者被随机分配到1的3治疗手臂3:2:2比率(70年erenumab安慰剂,或者erenumab每月140毫克)分层按地区(北美和其他)和药物滥用(是或否)三个月期双盲治疗阶段。

标准协议的审批、登记和病人同意

这项研究是通过一个独立的伦理委员会或地方机构审查委员会在每个参与的网站。从所有报名参与者获得书面知情同意。这项研究是按照国际会议上进行协调三方良好的临床实践指南。Clinicaltrials.gov标识符:NCT02066415。

结果测量

Migraine-Specific生活质量调查问卷

Migraine-Specific生活质量问卷(MSQ)是一个自行Migraine-Specific其一仪器评估生活质量,开发评估跨3域偏头痛对日常运作的影响。11,12角色function-restrictive (MSQ-RFR)域措施的影响偏头痛在日常社会和工作相关的活动,角色function-preventive (MSQ-RFP)域评估是否偏头痛阻止个人执行这些活动,情绪和情感功能(MSQ-EF)域措施与偏头痛有关。项评价6个规模(没有时间,有点时间,有些时候,很多时候,大多数时候,和所有的时间)。原始域分数总结和转换为100分制得分越高表明更好的生活质量和增加分数符合改进。群体间的最低限度的重要的区别(中期)MSQ-RFR是3.2,MSQ-RFP是4.6,MSQ-EF是7.5。13会分析每个参与者与应答器的变化分析,中期是MSQ-RFR 5.0, MSQ-RFP 5.0 - -7.9, 8.0 - -10.6 MSQ-EF。13在临床试验,完成了MSQ基线,然后每4周在研究过程中使用一个电子日记本。

头痛影响测试6

头痛影响测试6 (HIT-6)是一种短小精悍,自报问卷开发成一个全球的不利影响头痛头痛严重程度评估使用广泛的测量,功能上相关领域:痛苦,社会角色的局限性,认知功能、活力,和心理上的痛苦。14,156问题得分6、8、10、11、13分5基于响应类别评估经常头痛的干扰活动或造成痛苦(从不,很少,有时、经常或总是)。分数为所有6项总结生产HIT-6总分(范围:36 - 78),解释为很少或没有影响(49岁或更少),一些影响(50 - 55),产生重大影响(56-59)和严重影响(60 - 78)由于头痛分数越高表明更大的影响和降低分数符合改进。的群体间的中期HIT-6在CM是2.3分16和中期within-patient HIT-6减少5.0分。17三个问题的回忆期是1个月,另3没有特定的回忆期。每4周完成了HIT-6在研究过程中使用一个电子日记本。

偏头痛残疾评估测试

偏头痛残疾评估(MIDAS)测试是5-item自报问卷,总结生产天丢失的数量在过去3个月在工作场所和评估残疾在家庭,社会,和在家休闲活动(例如,在过去的3个月多少天病人至少50%的残疾人工作,家里,学校,还是娱乐活动由于偏头痛?)。18除了一个总分,有子域旷工(错过了天,由于头痛,从有偿工作,家务,和非工作活动)和现象(天带薪工作或家务生产力降低了至少一半)。MIDAS分数解释为年级我= 0 - 5(最小或罕见的残疾),二级= 6 - 10(轻度或罕见的残疾),三级= 11日至20日(中度残疾),年级IVa =意向和更高的(严重残疾),年级IVb = 41司长委任和更高的(非常严重残疾)得分越高表明更大的残疾和降低分数符合改进。虽然没有为MIDAS建立中期,初步分析基于锚月度变化25%头痛的日子估计5天的增加或减少migraine-related残疾每3个月代表意义的within-patient变化。19曾经完成的最后3个月的治疗期使用电子日记本。

疼痛干预规模简式6 b

Patient-Reported结果测量信息系统(PROMIS)疼痛干预规模简式6 b是一个6-item仪器测量水平的疼痛干扰对享受生活,集中注意力的能力,日常活动,享受娱乐活动,做活动离家,与他人交往。20.每个问题得分在5点量表,总结,翻译成一个t分数或标准化分数平均50(平均为美国一般人群)和SD 10。转换后的PROMIS疼痛干扰6 b短形式t分数范围从41 - 78.3分数越高表明更大的干扰和降低分数符合改进。没有建立中期PROMIS疼痛干预规模的偏头痛患者。回忆期使用过去的7天里,和参与者完成了PROMIS疼痛干预规模短形式每周在研究过程中使用电子日记本。

统计分析

进行了描述性分析报告从基线和比例的患者达到临床相关的变化从基线。描述性对比erenumab组和安慰剂组报告从基线或优势比变化的差异,分别。从基线变化专业分数预先计划的探索性的端点。一分为二的端点是事后探索性端点。MSQ差异、HIT-6 PROMIS分数评估基于广义线性混合模型包括治疗、访问,访问交互处理,分层因素(地区和药物滥用),基线值作为协变量和协方差假设一阶自回归结构。没有归责缺失的数据。MIDAS差异分数评估基于协方差分析模型包括治疗、分层因素(地区和药物滥用),基线值作为协变量。基于各自的MIDs MSQ子域和HIT-6一分为二(MSQ-RFR≥5 MSQ-RFP≥5 MSQ-EF≥8日HIT-6≥5), PROMIS一分为二是基于1 SD比平均美国一般人群(≥60岁),并根据严重曾经一分为二(≥21)和非常严重(≥41)的评级。随机分析集包括所有参与者随机研究中。功效分析集包括参与者收到≥1剂量的随机治疗和每月完成至少一个postbaseline电子日记本测量。 No formal hypothesis was tested. Thep值之间的差别erenumab剂量组和安慰剂没有调整的多重比较。

数据可用性

合格的人员可以请求安进公司临床研究的数据。完整的可查看详情amgen.com/datasharing。

结果

参与者和基线

667名参与者随机分配,83%是女性平均42岁(SD)(11)年(表1)。意味着第一次偏头痛诊断是22日以来持续时间(12)年,参与者每月平均18.0(4.6)偏头痛的日子和20.8(3.9)月头痛的日子在基线期(表1)。基线专业分数,类似的治疗组中,偏头痛是严重的反射效应(表1)。

把这个表:
表1

人口统计数据和基线疾病特征

PRO分数随时间的变化

MSQ分数

MSQ治疗组之间的基础分数相似,表明实质性限制日常社会和工作活动的大约45岁,60岁和53 MSQ-RFR MSQ-RFP和MSQ-EF (表1)。在3月,增加从基线(改进)在所有3 MSQ域分数erenumab组与安慰剂比较大(图1)。最小二乘均值(95%可信区间[CI])改变从基线MSQ-RFR 17.7 70毫克(14.9,20.6)和19.1(16.3,22.0)140毫克vs 11.8(9.4, 14.1)安慰剂。各自的变化MSQ-RFP分别为13.0(10.5,15.6)和13.8(11.3,16.4)和8.9(6.8,11.0)和MSQ-EF分别为18.2(15.0,21.3)和18.8(15.6,21.9)和9.9 (7.3,12.5)。这些差异从最早安慰剂观察时间点进行评估,月1,观察整个双盲时期(图1)。在3月,erenumab组和安慰剂之间的差异超过了建立两个剂量组级别中所有MSQ领域除了MSQ-RFP erenumab 70毫克组(图1)。在3月,更大比例的参与者erenumab组比安慰剂组的变化MSQ分数超过了within-patient中期3子域(表2)。有中度负线性关系变化MSQ分数和改变每月偏头痛天(MMD)(相关系数r值的范围从0.61−−0.45积极治疗组),明显不同于零(p< 0.001)(图4、得了)。

图1
图1 改变Migraine-Specific生活质量问卷(MSQ)分数从基线超过3个月

最小二乘(LS)意味着基线的变化(A) MSQ-role function-restrictive (MSQ-RFR), (B) MSQ-role function-preventive (MSQ-RFP)和(C) MSQ-emotional功能(MSQ-EF)分数参与者患有慢性偏头痛的人分配给接收erenumab 70毫克,每月erenumab 140毫克或安慰剂。误差线代表95%置信区间(CIs)。图基于功效分析集。p值≤0.05,除了MSQ-RFP在月2:erenumab 70毫克,p= 0.051,erenumab 140毫克,p= 0.061。中期=最低限度重要的区别。

把这个表:
表2

Patient-reported结果应答率在3月

HIT-6分数

意味着HIT-6总分基线,在治疗组相似,大约是63 (表1),反光严重的头痛(> 60岁)的影响。在3月,意味着(SE) HIT-6分数为57.6(0.5)70毫克140毫克vs 60.2和57.0(0.6)(0.4)从基线安慰剂,反映了更大的变化。基线的改变总HIT-6分数erenumab组比安慰剂早在月1,并持续整个双盲时期(图2)。最小二乘均值(95% CI)从基线在HIT-6−5.6月3(−6.5−4.6)70毫克和140毫克vs−3.1(−3.9−2.3)安慰剂。群体间的中期HIT-6(≥1.5点)实现在月2和3剂量和月1 140毫克erenumab。比安慰剂更大比例的erenumab-treated参与者实现的中期within-patient HIT-6(减少≥5分)3月,表明改进(表2)。有一个适度积极HIT-6分数之间的线性关系变化而变化的多党民主运动(相关系数r值的范围从0.53到0.62的积极治疗组)明显远离零(p< 0.001)(图4 d)。

图2
图2 头痛的变化影响测试6 (HIT-6)总分从基线超过3个月

最小二乘(LS)的意思是改变从基线HIT-6分数参与者患有慢性偏头痛的人分配给接收erenumab 70毫克,每月erenumab 140毫克或安慰剂。误差线代表95%置信区间(CIs)。图基于功效分析集。p值≤0.05。中期=最低限度重要的区别。

大富翁的分数

在基线表示严重残疾MIDAS分数;在基线,81.9%的参与者MIDAS分数≥21(严重残疾)和61.4%的分数≥41(非常严重残疾)。减少从基线到月3大富翁,旷工,和出勤主义分数大erenumab组与安慰剂比较,表明更好的改善(图3)。最小二乘均值(95% CI)从基线变化大富翁总分数−19.4(−25.2−13.6)70毫克和−19.8(−25.6−14.0)140毫克vs−7.5(−12.4−2.7)安慰剂。各自的变化为旷工−10.3(−13.6−6.9)和−10.2 (−13.6−6.8)vs−5.2(−8.0−2.4)和现象−9.3(−12.6−6.1)和−9.9 (−13.2−6.7)vs−1.9 (−4.7, 0.8)。在3月,较低比例的参与者erenumab组MIDAS分数≥21与安慰剂比较(表2)。同样的,参与者的比例和MIDAS分数≥41 erenumab组低于安慰剂组(表2)。有一个适度积极的MIDAS得分之间的线性关系变化和改变总偏头痛天超过12周的双盲治疗期(相关系数r值的范围从0.34到0.44的积极治疗组)明显远离零(p< 0.001)(图4 e)。

图3
图3 改变偏头痛残疾评估(MIDAS)分数从基线到月3

最小二乘(LS)意味着基线的变化(A)大富翁,(B)旷工,和(C)出勤主义分数与慢性偏头痛的人分配给参与者收到erenumab 70毫克,每月erenumab 140毫克或安慰剂。误差线代表95%置信区间(CIs)。图基于功效分析集。p值≤0.05。

图4
图4 散点图的变化之间的相关性偏头痛天patient-reported结果分数的变化

(一)Migraine-Specific生活质量Questionnaire-role function-restrictive (MSQ-RFR), (B) Migraine-Specific生活质量Questionnaire-role function-preventive (MSQ-RFP), (C) Migraine-Specific生活质量Questionnaire-emotional功能(MSQ-EF), (D)头痛影响测试6 (HIT-6)和(E)偏头痛残疾评估(大富翁)。

PROMIS分数

PROMIS分数在基线(平均63.4)建议参与者疼痛干扰> 1 SD比平均美国一般人群。在3月,减少PROMIS分数更大的(更好的)erenumab组与安慰剂比较(图5)。最小二乘均值(95% CI)变化从基线PROMIS分数−6.5(−7.4−5.6)70毫克和−7.1(−8.0−6.2)140毫克vs−4.5(−5.2−3.8)安慰剂。应对erenumab 140毫克剂量观察早在1月。在3月,有50.0%的参与者在安慰剂组,32.5%和34.2%的erenumab 70和140毫克,PROMIS分数≥60岁(表2)。

图5
图5 改变Patient-Reported结果测量信息系统(PROMIS)分数从基线超过3个月

最小二乘(LS)的意思是改变从基线PROMIS分数参与者患有慢性偏头痛的人分配给接收erenumab 70毫克,每月erenumab 140毫克或安慰剂。误差线代表95%置信区间(CIs)。图基于功效分析集。p值≤0.01,除了erenumab 70毫克月1,p= 0.082。

讨论

厘米是一种严重致残性疾病与贫穷有关HRQoL由于头痛、症状和并发症有关。1,4,6目前,很少有有时治疗方案,患者可以使用管理厘米。

Erenumab是有效减少每月的偏头痛患者CM。10erenumab 70和140毫克月度偏头痛天减少了4.2天6.6天而安慰剂治疗(平均差异−2.5)。10优点是为了捕捉偏头痛的效果除了简单项偏头痛天,完全可以用来更代表了病人的角度和经验。优点更充分地描述提供上下文的影响疾病和治疗的好处。

HIT-6和大富翁,最常用的专业仪器在头痛的研究中,测量头痛的影响和migraine-specific残疾。HIT-6评估头痛程度通过确定头痛频率干扰活动或造成痛苦,而MIDAS措施的数量生产天丢失,和MSQ评估偏头痛在日常运作的影响。大约63的平均HIT-6总分是反光的严重影响头痛(> 60岁),符合患者的61% MIDAS分数≥41(非常严重残疾)。同样,基线MSQ分数反映migraine-specific生活质量的重大障碍。headache-specific措施相比,PROMIS更通用的工具,衡量疼痛干扰和允许与其他疾病和一般人群进行比较。PROMIS分数在基线(平均63.4)表明,参与者疼痛干扰> 1 SD比平均美国一般人群。尽管每个病人的不同方面的专业措施幸福,结果的收敛性表示严重厘米如何影响这些患者,类似于CM之前研究的结果。16,21

PRO的结果从这个关键的研究显示一致的好处erenumab与改进,在广泛优点测量一系列互补的结果。观察治疗对这些结果的影响超过了建立临床有意义的措施,建立了MIDs群体间的最小差异。此外,有一个例外(即。,MSQ- - - - - -RFP), significantly larger percentages of participants achieved clinically meaningful improvements in all measures.16与患者报告没有变化相比,病人感觉“更好”HIT-6分数不同的2.3点,被认为是证据的临床有意义的改进。16在2和3个月时达到这个阈值剂量和为140毫克erenumab月1。同样,从基线差异在MIDAS总分> 5天,表明临床有意义的改变。19这些治疗的好处出现早,发现在第一个月治疗后评估(最早的时间点测量)。通过三个月双盲阶段持续治疗好处。

虽然改善专业分数与减少偏头痛频率erenumab治疗,患者的比例达到一个中期分析的优点是高于患者实现减少≥50%的比例多党民主运动。50%的阈值(例如,减少偏头痛或头痛天)是一个任意的方法对分临床反应/ nonresponse,尽管在实践中广泛使用的临床试验端点,它已经表明,反应以30%的阈值可以为厘米患者临床上有意义。22成就50%的响应没有直接关系的MIDs优点,建立了识别的特定属性的偏头痛临床有意义的改变。onabotulinum毒素所示数据在抢占(阶段3研究评估偏头痛的预防治疗)的研究中,只有27%的患者治疗减少HIT-6分数≥5和减少≥50%头痛的日子。此外,不同的优点有完全不同的尺度,衡量不同领域相关的偏头痛患者,和MIDs特定于给定的职业;即。,clinical relevance for the domain(s) tested is independent of other PROs, such that for an individual patient it is not surprising that the relative change on one PRO might be different than the change on a second or third PRO, which measure different facets of relevance to patients. In addition, the within-patient differences for the PROs were estimated based on a variety of methods (e.g., anchor and distribution-based analyses). Therefore, one would not expect a direct relationship between MMD ≥50% responder rates and PRO MIDs. In a preliminary assessment of the relationship between change in PRO score and change in MMD, we found that there was a moderate correlation between change in MMD for each PRO with correlation coefficientr值约为+ 0.5−0.5的所有优点。然而,主客体之间的变化也是根据散点图。任何比较的专业“响应”百分比减少偏头痛患者个体将取决于什么是最有意义的一个病人。因此,偏头痛的水平的变化之间的定量关系变化的频率和程度优点需要一个更详细的和细致的分析。总的来说,这些数据表明erenumab收益率减少偏头痛频率都伴随着改善日常活动能力和减少绝望和/或沮丧的感觉从CM的效果。还需要进一步的研究来确定水平的变化之间的关系偏头痛频率和水平变化的优点来确认是否改善优点是由一种减少头痛的日子。

肠外疼痛治疗的临床试验报告安慰剂率高。类似于高安慰剂反应看到中小学端点的主要研究,职业的安慰剂反应率端点在这个分析高。然而,即使这些大型安慰剂反应,差异仍是临床相关。

在先前的研究预防治疗厘米,托吡酯一直表现出显著减少多党民主运动,但对HRQoL的影响不一。在一项研究中,大富翁得分没有显著改善。最初MSQ分数提高,但收益减少。23的另一项研究托吡酯MSQ或HIT-6没有发现差异。24抢占和抢占2研究表明,onabotulinumtoxinA减少头痛的日子在24周和8.4天的偏头痛天8.2天6.6和6.2天相比,分别在安慰剂组。25头痛频率的变化被平行的临床意义治疗HIT-6总分数的差异(约2.5−)和3 MSQ域(MSQ-RFR: 17.0 vs 8.6;MSQ-RFP: 13.1 vs 6.4;MSQ-EF: 17.9和9.5)。25,26从这些不同的研究结果显示,改善临床结果(例如,减少MMD)并不一定与改善患者功能或HRQoL。一些药物可以减少多党民主运动而产生副作用,抵消了利益衡量的优点。

这个大跨多个措施安慰剂对照研究显示一致的治疗效果。结合这些影响可能占的疗效和耐受性erenumab交付。然而,结果可能会受到短期的研究相对于时间,患者仍将在现实世界中治疗。还需要进一步的试验来确定erenumab的长期安全性和耐久性的影响。承诺的预期升温引起CGRP怎样靶向治疗和临床试验中注意,增加可能导致过高的治疗效果与现实世界相比治疗。这些结果不太可能不同影响反应活性药物和安慰剂,然而。

总的来说,这些结果说明erenumab导致持续、显著改善跨多个HRQoL的措施是一致的,社会和心理效应,和残疾患者CM。这个数字的比较专业仪器还没有完成在这样的细节在其他偏头痛预防试验。

本研究二类提供证据证明erenumab改善HRQoL,头痛的影响,患者和残疾厘米。

作者的贡献

R.B.L.,年代。J。T., U.R., S.S., W.F.S., D.K.L., P.D., S.C., D.D.M., R.A.L. interpreted the data and revised the manuscript for content; J.N. wrote the first draft of the manuscript based on an outline developed with all co-authors and revised the manuscript for content.

研究资金

本研究充分安进公司资助的。Erenumab与安进和诺华合作伙伴。

信息披露

r·利普顿宣布顾问费用,谢礼,和/或研究经费从桤木,爱力根,Inc .,安进,Avanir, Biohaven, Reddy博士的实验室,eNeura, electroCore,莉莉,诺华,Teva, Trigemina。他在eNeura股票期权和Biohaven。美国路透社宣布从爱力根咨询费,安进,自主技术,礼来公司和有限公司诺华CoLucid, Teva;从安进说话/教学费用,诺华,CoLucid;安进制药爱力根,TEVA顾问委员会,自主技术,诺华制药爱力根,TEVA。美国珀宣布从桤木研究经费(没有个人补偿),爱力根,安进,ATI, Avanir, Reddy博士的,electroCore, eNeura,接穗NeuroStim, Teva, Zosano;Acorda顾问和/或顾问委员会,桤木Alexza,爱力根,安进,ATI, Avanir, Axsome,查尔斯顿实验室Reddy博士的,electroCore, eNeura,礼来,格里,Guidepoint全球,金佰利,诺华,Pernix,辉瑞,接穗NeuroStim, Supernus, Teva, Zosano;从ATI股票期权;工资从Dartmouth-Hitchcock医疗中心,美国头痛学会;从Springer版税。 S. Silberstein declared consultant/ad board fees from Alder Biopharmaceuticals, Allergan, Inc., Amgen, Avanir Pharmaceuticals, Inc., Curelator, Inc., Dr. Reddy's Laboratories, eNeura Inc., electroCore Medical, LLC, Lilly USA, LLC, Medscape, LLC, NINDS, Supernus Pharmaceuticals, Inc., Teva Pharmaceuticals, Theranica, and Trigemina, Inc. W. Stewart declared consultant fees from Allergan and Amgen Inc. J. Nilsen is an employee and stockholder of Amgen Inc. D. Leonardi was an employee of and held stock/stock options in Amgen Inc. at the time of the study. P. Desai is an employee and stockholder of Amgen Inc. S. Cheng is an employee and stockholder of Amgen Inc. D. Mikol is an employee and stockholder of Amgen Inc. R. Lenz is an employee and stockholder of Amgen Inc. Go to半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。

脚注

  • 收到了2018年3月15日。
  • 接受的最终形式2019年1月10日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

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