文摘
目标确定一组blood-based生物标志物可以区分疑似轻度创伤性脑损伤患者(mTBI)和没有神经影像学(CT和MRI)结果。
方法研究参与者提供给急诊室疑似mTBI (n = 277)与CT和MRI扫描和健康对照组(n = 49)。等离子体浓度的τ,胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、泛素羧基末端水解酶L1,和神经丝轻链(NFL)测量使用单分子阵列技术。
结果浓度的GFAP、τ和NFL mTBI患者较高,相比与控制(p< 0.01)。GFAP收益率曲线下面积(AUC)为0.93(95%可信区间[CI] 0.90 - -0.96),确认其歧视性区分mTBI和控制。GFAP、τ,NFL高创伤相关患者颅内发现CT与正常组相比,唯一重要的预测是GFAP (AUC 0.77, 95%可信区间0.70 - -0.84)。mTBI患者当中,τ,NFL和GFAP差异化的主题有或没有MRI异常的AUC 0.83, GFAP是最强的预测。结合τ,NFL, GFAP显示良好的歧视性的权力(AUC 0.80, 95%可信区间0.69 - -0.90)检测MRI异常,即使在mTBI患者正常CT。
结论我们的研究证实了GFAP作为一个有前途的脑损伤患者的急性mTBI的标志。结合各种生物标志物与不同的病理生理机制增加诊断小组准确性。这种multimarker策略可引导医疗决策,便于使用MRI扫描,并证明有价值的分层的脑损伤患者在未来临床试验。
证据的分类类我证据GFAP的血药浓度,τ,NFL歧视mTBI患者和没有神经成像研究。
术语表
- AUC=
- 曲线下的面积;
- CI=
- 置信区间;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- GCS=
- Glascow昏迷评分;
- GFAP=
- 胶质原纤维酸性蛋白;
- mTBI=
- 轻度创伤性脑损伤;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝轻链;
- 中华民国=
- 接收机操作曲线;
- 创伤性脑损伤=
- 创伤性脑损伤;
- UCH-L1=
- 泛素羧基末端水解酶L1
数以百万计的患者寻求治疗创伤性脑损伤(脑外伤)每年,1超过90%的伤害分为轻度创伤性脑损伤(mTBI),是由Glascow昏迷评分(GCS)分数在13和15之间,报告短或没有意识丧失和创伤后的短暂失忆。2CT用于常规临床护理检测更严重颅内损伤和急性管理决策帮助。MRI可能允许的检测更微妙的损伤CT未见,包括脑弥漫性轴索损伤,增加神经症状的风险3,4;然而,不是创伤性脑损伤的护理标准。因此,blood-based生物标记,提高伤害和指导的评估和特征的诊断途径将巨大的临床益处。
生物标志物包括胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和泛素羧基末端水解酶L1 (UCH-L1)与创伤性脑损伤和相关发现在中度到重度脑外伤的CT。5,- - - - - -,10τ,轴突损伤的标志,已被证明与CT结果与所有severites创伤性脑损伤的患者,11和神经丝轻链(NFL)与轴突损伤的程度严重的创伤性脑损伤的患者。12更少的研究相比,这些生物标志物候选人mTBI患者13和影像学表现。我们使用超灵敏检测测试周围生物标记轴突和astroglial损伤患者mTBI和神经影像学研究检查了他们的关系。目的是要确定这些生物标记物能辨别细微的损伤,患者通过核磁共振,谁可能是可怜的复苏的风险。
方法
这个分析是创伤性脑损伤的一部分神经影像分类研究(NCT01132937),一个大的和正在进行的自然历史研究创伤性脑损伤。病人寻求照顾疑似脑损伤,18 - 85岁,和GCS 13 -包括在分析中。招生、血液采集和成像(临床CT和研究MRI)受伤的48小时内进行。使用一个标准化的磁共振成像协议,其中包括发表,T2 *三成像,T2-fluid-attenuated反转恢复(天赋),高分辨率3 d-t1动态敏感性对比perfusion-weighted成像,post-contrast T1和T2-FLAIR。健康对照组(n = 49)没有历史的创伤性脑损伤或神经系统疾病都来自国家健康研究所的协议:NCT01762475和09 - nr - 0131。所有协议都得到各自的机构审查委员会批准,和之前获得知情同意任何数据收集。
血液样本被收集到乙二胺四乙酸管,离心机,为等离子体整除,储存在−80°C。血浆样本进行了分析使用Simoa(单分子阵列)神经病学4-plex分析工具包(Quanterix,列克星敦,MA)同时测量NFL,τ,GF半岛投注体育官网AP和UCH-L1 HD-1分析仪。实验室是盲的临床和影像数据。NFL的平均变异系数的测量,τ,GFAP、和UCH-L1测试样本为5%,9%,4%,29%。这里我们UCLH-1但不显示数据报告发现,大约有三分之一不符合质量控制规范。
克鲁斯卡尔-沃利斯和Mann-Whitney测试是用来比较组之间的生物标记物,并使用斯皮尔曼秩相关分析测试,p值调整为多个比较Benjamini-Hochberg过程。生物标志物与年龄显著相关,年龄调整接收机操作曲线(roc)用于计算生物标志物的诊断准确性。所有的测试是2-tailed;p< 0.05被认为是显著的。统计分析进行了使用SAS 9.4 (SAS研究所,Inc .,卡里,NC)。
数据可用性
任何数据没有发表文章内可用请求在神经科学和再生医学信息学中心的核心。数据集将共享请求从任何合格的调查员。
结果
病人(n = 277)和对照组(n = 49)是相配的关于人口统计学特征(表)。患者影像学表现比那些没有老。此外,生物标志物水平与年龄有关;因此,年龄控制在所有比较。与健康对照组相比,mTBI人群有更高浓度的τ,NFL和GFAP (图1中,模拟和表)。年龄调整roc比较整体mTBI队列控制导致曲线下面积(AUC)值GFAP的非常好(0.93,95%可信区间(CI) 0.90 - -0.96),和其他所有的生物标志物提高了诊断的准确性(图2一个图e 1,links.lww.com/WNL/A694)。
黑色的水平线在每个盒子代表中间,盒子代表四分位范围。显著差异,*表示p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001。GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;NFL =神经丝轻链;和UCH-L1 =泛素羧基末端水解酶L1。
(A)中华民国作为分层控制vs mTBI患者,(B)中华民国作为分层mTBI患者没有CT影像学表现,(C)中华民国作为分层mTBI患者没有核磁共振的发现,(D)中华民国作为分层mTBI患者CT负面结果,都有和没有核磁共振的发现。GFAP =胶质原纤维酸性蛋白;mTBI =轻度创伤性脑损伤;NFL =神经丝轻链;和中华民国=接收机操作曲线。
在分层mTBI患者和没有CT发现,有更高浓度的τ,NFL, GFAP在发现患者(p的< 0.01),一个公平的AUC值,唯一重要的预测是GFAP (AUC 0.77, 95% CI 0.70 - -0.84) (图2 b)。同样,作为分层基于核磁共振发现,更高浓度的所有生物标记(p在那些< 0.05)被发现。整个模型显示良好的歧视性的权力(AUC 0.83, 95% CI 0.77 - -0.88);GFAP是最强的预测(p< 0.001),但τ和NFL也贡献了独立预测结果在核磁共振成像(p= 0.03,p分别为= 0.02)(图2 c)。正常患者CT,但发现在MRI GFAP的重要地区,τ,NFL的患者相比mTBI缺乏神经成像研究(p< 0.05)。与前面的模型一致,AUC值很好(0.80,95% CI 0.69 - -0.90),与GFAP的主要预测指标(p= 0.0003)和τ(p= 0.017)和NFL (p= 0.015)的独立预测因子的存在MRI异常(图2 d)。
讨论
目前的研究证实,GFAP区分mTBI患者与控制,以及区分mTBI患者积极的CT和mTBI患者CT是负面的。5,- - - - - -,8我们也报告,GFAP区分mTBI患者CT阴性,但MRI阳性mTBI患者的CT和MRI负,τ和NFL结合GFAP提高诊断准确性。因此,GFAP显示承诺在确定病人可能需要更多的密切监测和临床护理,以及τ和橄榄球联盟可能会增加预测能力。这是重要的,因为大约25% -40%的CT阴性患者MRI阳性发现,与更长期的神经认知和神经精神障碍。14MRI扫描不是普遍可用的和昂贵的,但可能有价值mTBI病人的临床护理。因此,blood-based生物标志物识别这些患者将提供一个机会来检测更微妙的伤害和最终改善患者照顾mTBI通过识别那些可能保证增加监控和改善未来的预防干预措施。这些发现表明,需要额外的研究,包括多个生物标志物的生物标记来确定组合可以提高识别mTBI患者更微妙的损伤检测到核磁共振。
我们的结论仅限于样本量相对较小,主要的子组。此外,UCH-L1察觉在很大一部分的样本,限制与其他标记和可比性,可以得出的结论。总之,本文提供的研究提供重要的见解如何GFAP可能用作诊断生物标记,与可能的效用决定mTBI患者微妙的伤害只有通过核磁共振检测,这不是在急诊室广泛可用的设置。
作者的贡献
j·吉尔和l .拉图:监督学习,研究概念和设计,分析和解释数据,起草或修订手稿知识内容。r . Diaz-Arrastia:知识内容的起草或修订手稿。诉Motamedi:分析和解释数据,起草或修订手稿知识内容。c . Turtzo P Shahim, s . Mondello和c DeVoto:分析和解释数据,起草或修订手稿知识内容。e·维拉·d·Hanlon, l .歌曲:实验室分析和解释数据,起草或修订手稿知识内容。吉:监督学习,研究和设计概念,实验室分析和解释数据,起草或修订手稿知识内容。所有作者导致手稿修改和阅读和批准提交的版本。
研究资金
国家护理研究所(NINR)校内研究项目、国家神经疾病和中风研究所(研究所)的团队,神经科学和再生医学中心急性研究和生物标志物的核心,国家足球联盟和通用电气,格兰特。
信息披露
l . j .吉尔拉图,r . Diaz-Arrastia诉Motamedi, c . Turtzo p . Shahim s Mondello和c DeVoto报告没有披露相关的手稿。e·维拉·d·Hanlon l .歌曲和a·吉:受雇于Quanterix公司去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。
出版的历史
收到的半岛投注体育官网2018年1月19日。2018年6月29日接受的最终形式。
承认
我们也承认米歇尔·沃尔夫,协助实验室化验。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
类的证据:NPub.org/coe
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2018年1月19日。
- 接受的最终形式2018年6月29日。
- ©2018美国神经病学学会的半岛投注体育官网
