文摘
摘要目的:在纵向研究评估是否主观认知能力下降(SCD)和大脑β-amyloid (Aβ)提供独特的信息认知能力下降。
方法:伯克利分校的一百三十六名健康老年人衰老队列研究随访平均4年了。SCD和情感产生的措施是老年抑郁量表(GDS)与因子分析数据从一个更大的组347名健康,不消沉(GDS < 11)老年人。总结了认知与之前验证因子得分。匹兹堡化合物B(加以pet扫描是确定(加以+)存在与否(加以−)Aβ病理学。混合模型被用来评估SCD的独立和互动效应,情感特征,加以状态、认知和时间,调整人口结构变量。
结果:SCD分数证明良好的结构效度相比,现有的主观记忆和部分解释了几个低阶测量。混合模型显示,SCD与加以认知状态预测情景记忆和全球变化随着时间的推移,情感特性的调整。加以+更严重的SCD患者证明认知衰退幅度最大的一次。糟糕的SCD预测更快的独立工作记忆加以地位的下降。没有这样的效果被认为情感分数调整后的化合物。
结论:加以+ SCD患者认知能力下降的风险最大。淀粉样蛋白的证据本身并不足以表明风险的快速健康的老年人认知能力的下降。GDS对认知的影响下降不抑郁人群可能由SCD而不是亚综合征抑郁。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 方差分析=
- 方差分析;
- •巴=
- 伯克利老化的队列研究;
- GDS=
- 老年抑郁量表;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- 镜头分割=
- 主观认知能力下降
阿尔茨海默病(AD)是之前长期临床神经病理学没有伴随症状的特征1,2和β-amyloid的积累(Aβ)斑块在大脑皮层。1,3因为Aβ-lowering疗法的临床试验一直没有症状的人,几家大型临床试验招募认知的完整的证据的人大脑Aβ治疗临床前阶段的广告。4因为这个临床前和临床试验不能阶段可以持续几十年,有一个关键需要识别标记,表明高转换的症状阶段广告的风险。
Aβ斑块,可以测量与宠物体内,5和主观认知能力下降(SCD)的主观报告自己的认知下降随着时间的推移,6纵向的认知变化是高度相关的。大脑Aβ的存在和程度1,3,7和SCD8,- - - - - -,11在基线与认知能力下降随着时间的推移,虽然对后者有时困惑的定义之间的差距6和神经赤字的存在,12自己可以独立与认知能力下降有关。13而大脑Aβ和SCD经常并发现象,14,- - - - - -,16对这些因素是如何彼此相关的和纵向的认知变化。例如,目前尚不清楚SCD和Aβ施加独立添加剂影响认知结果或者1因素是预测认知变化的最主要因素。此外,评估Aβ和SCD可能比单独测量信息;SCD患者但是没有Aβ可能经历的认知或情感变化,并非由于临床前的广告,尽管Aβ但没有SCD患者可能即将衰退的风险较小。测量这两个因素可能会增加功率检测认知的完整个体早期痴呆的风险最大。
在这个纵向研究中,我们测量了大脑Aβ和SCD的136名健康老年人随访4年,并接受定期的认知评估。我们使用混合模型来确定独立和交互式分割和Aβ对认知的影响。鉴于抑郁症状的潜在作用在广告和认知能力下降,13我们还测试了模型检查这两个变量之间的关系。我们假设SCD, Aβ施加等添加剂对认知的影响,个人展示的证据都标记将展示最陡的认知能力下降。
方法
参与者的特征。
参与者组成的样本346认知正常的老年人伯克利老化队列研究()。招聘信息和入选标准报告。17所有参与者展示了完整的认知在基线,通过分数≥25细微精神状态检查18和> 1.5岁以下SDs -性-,education-adjusted总体均值2延迟回忆记忆测试(加州言语学习测试长延迟自由回忆和韦氏三世视觉回忆延迟自由回忆)。最后,所有的参与者被要求分数≤10对老年抑郁量表(GDS)19因此被认为是不消沉。每个参与者接受至少1标准化面试和神经心理学测试过程评估健康和人口统计信息、生活方式因素,广告的家族史,和多个认知域。
整个队列被用来开发测量SCD的变量和其他措施的认知功能。136名参与者的子样品11月13日或之前的数据,2015年,用于所有后续分析。从这个示例可以在人口表1。参与者跟踪从1到10年(表1),总计共有519个观察所有参与者。
标准协议的审批、登记和病人同意。
获得知情同意在每个评估在所有扫描协议之前,和所有程序的机构审查委员会批准的加州大学伯克利分校和劳伦斯伯克利国家实验室。
测量镜头分割和情感变量。
先前的文学不定地证明认知GDS的投诉是一个主要组成部分。20.,21我们提取潜在的测量SCD的执行直接oblimin旋转主轴因子分析在四分相关矩阵2229是/否的问题产生GDS在基线使用心理包从R (http://cran.r-project.org/package=psych)。一个问题:“你觉得你的情况是绝望吗?,” was excluded from the analysis because 0% of the sample endorsed this statement. Each yes/no question was dummy coded so that the “depressed” answer was equal to 1. Parallel analysis23建议4-factor解决方案,其中包括一个因素分组问题评估认知投诉和被称为SCD (图1一个)。因子载荷和重量为每个问题可以在表格e 1和飞行半岛投注体育官网Neurology.org,分别。由此产生的SCD因素分数为每个参与者生成与回归。因子得分从剩下的3因素(解释为烦躁不安的情绪、焦虑和冷漠/绝望)平均创建1变量,情感得分,代表消极的影响。在基线访分数计算。一个简单的命令行执行函数GDS分数转换成可以发现这些因素分数https://github.com/illdopejake/半岛投注体育官网Neurology_2017_SCD_score。
测量的认知。
认知因素的得分来自基线示例如前所述24和验证。25认知因素包括情景记忆、执行功能、加工速度(表e - 3)。计算因子得分为每个参与者在每个时间点通过应用因素权重来自整个样本z分数认知测试成绩。全球认知分数产生的认知因素的得分平均3。
成像。
PET扫描获得的平均1.02年(SD = 1.61年)后认知基线。结构性MRI扫描获得西门子1.5 t Magnetom Avanto系统(西门子医疗系统、Iselin新泽西)使用一个12通道头圈在三重模式下运行。收购过程的细节被记录在其他地方。17所有(11C]匹兹堡化合物B(加以PET扫描在劳伦斯伯克利国家实验室获得西门子ECAT准确的人力资源PET扫描仪或西门子放映机Truepoint 6扫描仪(西门子医疗系统、莫尔文PA)三维采集模式和一个90分钟的动态扫描之前报道。17数据分析意味着分布体积比之前报道,加以积极的阈值为1.08。17,26
统计分析。
验证因子analysis-derived SCD的分数,我们比较了分数2独立主观记忆测量。16如下的问题:“你如何评价你的记忆力比其他同龄吗?”和“你如何评价你的记忆自己20年前相比呢?“参与者可以自己是更好的,相同的,更糟糕的是,或者更糟。类别与< 4受访者合并相邻的类别(例如,更糟/更糟)。单向方差分析(方差分析)被用来评估SCD和每个主观内存测量之间的关系。
SCD分数之间的关系,加以状态、情感得分,和人口统计变量(年龄、性别、教育、PET扫描仪和随访时间)与相关性进行评估,t测试和费舍尔准确测试。线性模型调整年龄、性别、教育、情感得分被用来评估横断面SCD得分和认知之间的关系。为了更好地理解一些潜在的结构导致了SCD得分,一个单一的线性模型是符合SCD因变量,年龄,性别,教育,加以地位,广告的家族史,全球认知,情感得分作为独立的变量。横断面加以状态和认知之间的联系建立了线性模型调整年龄、性别、教育和PET扫描仪。
混合模型进行评估的主要影响和之间的相互作用加以状态、南加利福尼亚和时间在每个认知变量。这些模型是健壮的数据缺失的认知和不同随访时间。限制极大似然方法和使用的所有模型都符合一个AR(1)协方差结构和类型III的平方和。分母的自由度与Satterthwaite近似计算。置信区间与瓦尔德统计计算。对于每个模式,1认知域输入作为因变量。基线(时间)以来,谈到加以状态和每一个人作为独立变量之间的相互作用。所有的模型包括年龄、性别、教育、PET扫描仪,情感得分不不感兴趣。额外的模型包括这些变量之间的相互作用和时间并不影响结果。一个模型是为每一个认知域总共4模型。 Later, models were further adjusted for family history of AD and baseline cognitive scores specific to the dependent variable. All models first were fit with a random effect of participant and then were fit with random slopes (time|participant) if ANOVAs comparing the likelihood ratio suggested a significant improvement in model fit (all models except those with processing speed as a dependent variable and those adjusted for baseline cognition). Effects are reported only for covariates of interest. The 4 primary models were repeated, substituting affective score for SCD and adding SCD as a covariate of no interest. To interpret significant interactions, effects were plotted with JMP version 11.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC, 2013). All statistical analyses were performed with R version 3.1.3.
结果
检查SCD测量和情感得分。
1路的方差分析,SCD显著相关的每个2主观内存分段的方式测量(图1 b)的意思是SCD得分显著增加每一步的逐步恶化的主观记忆评级(其他:F2136年= 8.39,p< 0.0001;自我:F2136年= 9.56,p< 0.0001)。参与者得分更高的SCD(更严重的SCD)展示了更糟糕的是情景记忆(t136年=−2.80,p< 0.01),工作记忆(t136年=−3.03,p< 0.005)和全球认知(t136年=−3.35,p= 0.001)和稍差处理速度(t136年=−1.66,p在基线= 0.099)。
几个独立变量的多变量模型评估贡献的SCD分数显示,患有更严重的SCD还演示了更严重的情感特性(t136年= 5.78,p全球认知(< 0.0001),更糟的是t136年=−3.48,p< 0.001),更大的可能性家族史的广告(t136年= 2.92,p< 0.005),31%的方差解释化合物。没有镜头分割和年龄之间的关系,性,和教育。
较高的个人情感分数平均年龄较大(t136年= 2.02,p< 0.05)。加以+个人往往受教育程度较低(t136年=−2.65,p< 0.01),平均少1年随访时间(t136年=−2.23,p< 0.05)。无论是SCD分数还是情感得分之间的不同加以组织。没有代表性的淀粉样蛋白之间的关联和任何认知得分。
的贡献SCD、情感特征和大脑Aβ认知衰退。
混合模型被用来评估分割的影响,大脑Aβ,及其对认知的相互作用随着时间的推移,调整人口结构和情感变量。结果可以找到感兴趣的影响表2。相当我家的时间×加以地位×SCD交互情景记忆和全球认知被发现。策划这些效果显示,加以+个人表现出陡峭的认知能力下降,因为他们表现出更严重的SCD (图2)。没有观察到我家的交互工作记忆和加工速度;然而,双向交互观察SCD×时间的工作记忆,这样糟糕的SCD患者拒绝在工作记忆随着时间的推移,独立的加以状态(图2)。最后,处理速度下降随着时间的推移,独立于其他因素。调整模型家族史的广告和基线认知下降三通与全球认知交互趋势水平,尽管相当SCD×时间相互作用对全球认知出现(表)的军医。模型只包括与≥3认知测试会话参与者并没有改变结果(数据未显示)。
(一)情景记忆、工作记忆(B), (C)处理速度,全球认知(D)。每个情节的轴代表了认知因素值的预测模型;从基线x轴代表时间。我家的可视化交互,认知在时间分别提出了加以−(蓝色)和加以+(红色)组。这些关系是进一步分割在不同级别的SCD得分(板)。因为SCD population-normalized变量,电池板代表分裂意味着和SD的引用。这意味着只有帮助解释的结果。在实际的模型,SCD输入标量变量。主要的兴趣有影响和交互表2。GDS =老年抑郁量表;加以=匹兹堡化合物B;SCD =主观认知能力下降。
最后,运行相同的线性混合模型,用情感得分代替SCD,而是调整了SCD得分。没有明显的2 -或3路交互观察,尽管趋势水平情感得分×时间全球认知互动(表2)。所有认知变量显著下降。在所有观察,个人得分更糟(高)情感倾向于展示更好的认知。
讨论
我们的结果添加到先前的研究发现,镜头分割和Aβ都与认知能力下降有关1,7,8,11表明大脑Aβ和SCD贡献互补的价值认知能力下降的预测措施都是礼物。来自我们的示例结果表明认知正常老年人与大脑Aβ和SCD的证据进行客观认知能力下降以更高的速度比个人Aβ或SCD单独或不。尽管如此,更严重的SCD患者显示更多的认知障碍在基线的证据,表明主观评估客观认知措施增加有价值的信息。结果也是特定领域:个人与工作记忆更严重的SCD证明重要的认知能力下降和全球认知Aβ独立,但是观察情景记忆下降只有当镜头分割和Aβ在场。
情景记忆通常是第一步,也是最深刻的认知域广告过程中,受损1和个人SCD后来痴呆症在情景记忆随着时间的推移显示选择性障碍。27需要更长时间随访评估转换痴呆BACS队列,大脑Aβ,SCD,情景记忆下降这些个体是临床前广告符合一个概要文件。事实上,我们的模型预测,加以+个人SCD前80%的成绩证明平均下降率为0.18 SD一年全球认知情景记忆和0.12 SD,建议减少一个完整的SD只有5到8年。相比之下,加以−个人排在前80%的SCD分数证明认知分数随时间变化不大(0.1 SD / y)。这些结果与研究发现SCD收敛的认知较差APOE4航空公司相比,非9和专门研究SCD amyloid-positive参与者。28大脑Aβ孤独的存在并不是平均与认知能力下降有关。在某些情况下,加以+个人甚至显示,认知测试的得分增加。这些结果暗示大脑Aβ和SCD的评估可以使临床试验样品的浓缩速度在短时间内下降。
个人报告更严重的全球SCD认知呈下降趋势,工作记忆中最明显。工作记忆缺陷老化很好地描述,29日在情况下当Aβ不存在,这背后的生物学认知能力下降不太可能与广告有关。30.相反,白质异常31日和额叶完整32一直被报道工作记忆与年龄相关的变化,导致猜测血管功能障碍32可能导致其病因。显示出突出的另一个因素与工作记忆老化是老年抑郁症。33这是一个重要的和相关的考虑,因为在我们的研究中,许多先前的研究报道科学之间的联系和存在的微妙的心理症状,如焦虑和亚综合征抑郁。12,34这是不太可能解释我们的发现,然而,由于模型具体看情感得分的贡献认知能力下降调整SCD时未能找到一个效果。我们的研究结果表明,GDS分数之间的关联和认知下降的健康,不消沉老年参与者实际上可能是由这些GDS问题评估认知症状,而不是抑郁症状。
分割是一个困难的构造来衡量,因为它非常主观。我们的研究使用了一种无监督数据驱动的方法,确定了一系列共线GDS问题涉及主观认知状态和相关功能的投诉,总结成一个加权SCD的分数。我们的分析表明,这些投诉可能由几个独立因素,包括亚综合征抑郁或焦虑的症状,当前客观认知状态,知识的家族史的广告。最后功能可能与焦虑有关的知识,家庭历史增加广告的风险35或甚至可以在这些高危个体临床前期广告的表现症状。然而,这些特性在一起解释说只有31%的方差分割和几乎没有影响我们的纵向研究模型进行调整。这表明个人可以沟通上下文感知的认知状态,超越认知测量横断面显示什么。换句话说,当镜头分割和基线认知有些共线,他们不是冗余对预测未来的认知能力下降。
这项研究有一些局限性。SCD目前的主要兴趣在衰老和广告研究中,但直到最近有努力标准化测量。6因此,先前的研究已经广泛的使用仪器描述SCD,和我们的研究也不例外。GDS不特定SCD,我们认识到的问题在我们的镜头分割因子不特定的记忆丧失。但是,先前的研究已经表明,SCD问卷项目最好区分临床组或amyloid-positive不仅仅和负组织特定的记忆。22此外,我们的SCD分数之间的关系和独立的主观记忆的措施增加信心构建我们测量。同样重要的是要注意,我们的参与者不消沉,健康的人没有记忆诊所报告进行评估。36最后,PET扫描记录平均一年之后认知基线。大脑Aβ积累缓慢,预计不会有太大变化在仅仅几年,1虽然可能有些人归类为加以−在这个研究经历了足够的淀粉积累的后续加以+过渡。
我们的研究结果提供的证据表明,认知正常老年人大脑Aβ和明显的SCD的风险最大的下降和临床障碍。这提供了一个潜在的丰富参与者样本Aβ-lowering疗法的临床试验。的互补性和域特异性SCD Aβ预测认知能力下降表明,他们是两个独立的实体。而研究正在进行中,以更好地理解Aβ发广告的关系,未来的研究需要阐明SCD的神经生物学基础的体现以及如何根据淀粉样状态可能会有所不同。
作者的贡献
雅各布·w·沃格尔:研究概念和设计、分析和解释数据,统计分析,手稿准备,数据收集。莫妮卡巴尔加Doležalova:研究概念和设计、分析和解释数据,关键的修订手稿。Renaud La乐趣:解释的数据,重要的修订手稿。肖恩·m .标志:数据收集、分析和解释数据,关键的修订手稿。亨利·d·施维默:数据收集和预处理,重要的修订手稿。苏珊·m·兰道:分析和解释数据,关键的修订手稿。威廉·j·Jagust:研究和设计概念,解释数据,手稿准备、监督学习。
研究资金
这项研究是由国立卫生研究院授予AG034570。
信息披露
j·沃格尔,m·巴尔加Doležalova r . La乐趣,标记,和h .施维默报告没有披露相关的手稿。美国朗道是Cortexyme咨询,Inc . w . Jagust Bioclinica咨询,诺华公司基因泰克,生原体。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
雷切尔·贝尔,泰勒悟道,Kaitlin Swinnerton(加州大学伯克利分校)协助数据收集和参与者招募。克丽丝诺顿(加州大学伯克利分校)帮助进行PET扫描。苏珊娜贝克(劳伦斯伯克利国家实验室)宠物数据处理。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2017年3月7日。
- 接受的最终形式2017年8月23日。
- ©2017美国神经病学学会的半岛投注体育官网
