文摘
摘要目的:评价利妥昔单抗治疗的疗效anti-muscle-specific激酶(麝香)重症肌无力(MG)。
方法:瞎了,这是一个多中心前瞻性评论,比较anti-MuSK-positive MG患者接受利妥昔单抗和那些不接受利妥昔单抗。主要的临床终点是重症肌无力的状态和治疗强度(MGSTI),小说的结果,结合美国重症肌无力基金会(MGFA) postintervention状态(π)和其他免疫抑制剂治疗的数量和剂量使用。先天,MGSTI等级≤2被用来定义一个有利的结果。二次结果包括修改MGFAπ的最小或更好的表现,平均/强的松的剂量,中值和平均/中等剂量的其他免疫抑制剂药物。
结果:七十七119 anti-MuSK MG患者的评估之间的1月1日2005年1月1日和2015年10个神经肌肉中心审查后被选为分析有限的临床数据由一个专家小组蒙蔽了。一个额外的22名患者被排除由于后续不足。之间的基线特征相似rituximab-treated病人(n = 24)和对照组(n = 31)。平均随访时间为> 3.5年。最后的访问中,58%(14/24)的rituximab-treated患者达到主要的结果相比,16%(5/31)的控制(p= 0.002)。数量需要治疗的主要结果是2.4。在最后一次访问,29%的rituximab-treated患者服用强的松(平均剂量4.5毫克/天),而74%的控制(平均剂量13毫克/天)(p =0.001和p= 0.005)。
证据的分类:这项研究提供了四级anti-MuSK MG患者的证据,美罗华的概率增加了一个有利的结果。
术语表
- IRB=
- 机构审查委员会;
- 丙种球蛋白=
- 静脉注射免疫球蛋白;
- 毫克=
- 重症肌无力;
- MGFA=
- 重症肌无力的基础;
- MGSTI=
- 重症肌无力的状态和治疗强度;
- 毫米=
- 最小的表现;
- 麝香=
- 阳性激酶;
- π=
- postintervention状态;
- 丛=
- 血浆置换;
- 个随机对照试验=
- 随机对照试验
Anti-muscle-specific激酶(麝香)抗体与严重的重症肌无力(MG)和早期的球,脖子,呼吸肌肉无力。1,- - - - - -,3多个大剂量免疫抑制剂治疗需要接触。1,- - - - - -,5接触anti-MuSK MG患者的治疗方案是昂贵的和高不良事件风险凸显了其他治疗策略的必要性。
例系列描述临床改善和免疫抑制剂的剂量减少后利妥昔单抗治疗anti-MuSK毫克。2,6,- - - - - -,18我们观察到类似的成功与利妥昔单抗anti-MuSK MG患者。许多保险公司继续否认覆盖利妥昔单抗类我由于缺乏,随机对照试验(RCT)数据和高成本的利妥昔单抗。anti-MuSK MG患者被排除在目前国家卫生研究院在MG试验评价利妥昔单抗(NCT02110706)。因为我们的临床经验和先前的案例系列数据,重要的是定义的作用利妥昔单抗在anti-MuSK毫克。
稀有anti-MuSK毫克限制行为相关的能力。替代试验设计有很大的价值推进知识和临床护理anti-MuSK毫克。19蒙蔽未来的评估是一个回顾性试验设计,模仿登记在一个随机对照试验的目的,减少混杂的迹象。20.,21用这种方法基于有用的结果在脑血管研究中,一个专家小组推荐这种方法试验设计在MG。19
从多中心前瞻性蒙蔽了我们提出数据审查利妥昔单抗在anti-MuSK MG利用10 anti-MuSK患者神经肌肉群体的中心。
方法
主要研究问题/水平的证据。
anti-MuSK MG患者利妥昔单抗治疗是否导致良好的临床结果相比anti-MuSK MG控制?这项研究旨在提供四级证据。
试验设计。
这是一个多中心前瞻性评论蒙蔽比较anti-MuSK-positive MG患者接受利妥昔单抗和那些不接受利妥昔单抗。19,- - - - - -,21在这种方法中,临床潜在参与者的信息是由一个专家小组审查蒙蔽实际治疗。小组决定是否同样适合分配参与者判断治疗武器之前,收集完整的临床资料进行分析。
标准协议的审批、登记和病人同意。
机构审查委员会(irb)合作机构批准该协议。IRB-approved之间数据共享协议建立了佛蒙特大学和合作网站。
病人。
所有实验室确诊anti-MuSK MG患者治疗1月1日之间的合作机构,2005年1月1日,2015年,列入本研究评估。利用蒙蔽未来的审查方法,一组5以下6盲神经肌肉从多个临床中心(M.K.H.专家,T.M.B.,N.J.S.,C.B.,l。D。H。- - - - - -W。J.F.H.)回顾了临床数据对每个病人在治疗的第一年或直到第一剂量的利妥昔单抗。19,20.保护致盲,评论家并没有从自己的机构和评估潜在的参与者并不知道如果患者接受利妥昔单抗。面板提供了与病人年龄、最大MG严重性(重症肌无力基金会美国[MGFA]状态),修改MGFA postintervention状态(π),以前所有和当前免疫治疗(不含利妥昔单抗),MG住院,MG呼吸危机,从所有访问和医学并存病在治疗的第一年anti-MuSK毫克。基于这些数据,评论者临床专业知识作为MG专家来回答这个问题,“会不会合理招收这anti-MuSK MG患者美罗华对安慰剂的临床试验?“先验我们要求≥4/5的专家回答是的为了招收患者进入研究。我们选择这个严格的入学标准,以反映强烈的共识的各种面板和减少偏见1或2的这些专家在任何一种情况。我们还要求患者至少有一个后续访问基线后6个月以上的访问。
登记病人分配到rituximab-treated组或对照组。先天的,我们建立了一个共同的时间0允许两组之间的纵向比较。时间0利妥昔单抗组被定义为第一利妥昔单抗输液的时间。时间在控制被设置为0 MG百分比持续时间的中位数开始之前利妥昔单抗治疗手臂(MG发病总平均40%)。因此,控制时间0被设定为每个主题的总量的40%毫克疾病过程(例如,时间0被设定为14个月总疾病患者提供3年的课程)。选择中位数百分比持续时间超过绝对时间的MG可变性输液,因为之前在输液前MG的绝对时间和频率和持续时间的可变性后续在双臂。数据收集由所有诊所访问图表回顾:前24个月时间0直到最终随访1月1日,2015年。
基线数据包括性别、年龄在MG发病,年龄在最后一次访问,医学并存病,胸腺切除术地位,最差MGFA临床分类,22和持续时间的疾病起初美罗华输液。在访问前时间达24个月和后时间0我们收集修改MGFAπ得分,免疫抑制剂的剂量在开始访问(包括强的松,霉酚酸酯、咪唑硫嘌呤环孢霉素、甲氨蝶呤),静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)或血浆置换(丛)自去年访问代理MG恶化,住院治疗MG自去年访问,上次访问以来机械通风,任何副作用。基于MGFAπ定义,患者分为最小的类别表现(毫米),药物缓解,完整稳定的缓解,症状。22MGFAπ应用程序被修改以允许得分基于图审查。
试验的结果。
保健毫克的目标是达到最大临床效益低剂量免疫抑制剂。23在这项研究中,我们设计了一个主要临床端点重症肌无力的状态和治疗强度(MGSTI)得分。MGSTI结合修改MGFAπ和免疫抑制剂的剂量(图1)。先天的,我们定义一个理想的临床结果的MGSTI 2级或更好。这一点被定义为πMM或更好的状态同时服用低剂量的免疫抑制药物。次要结果措施包括MGSTI 1级或更好,修改MGFAπ的MM或更好,意味着/中等剂量强的松,意味着/中等剂量的其他免疫抑制剂。
统计方法。
特征的利妥昔单抗和控制参与者相比基线和最终的访问。统计分析的百分比都使用了Fisher精确检验。意味着与2-tailed进行了分析t测试和中位数Wilcoxon等级进行了分析和测试。
生存分析与相关kaplan meier的患者的比例没有达到主要结果测量指标(MGSTI 2级或更好)两组。−24个月之间的时间和时间0,最后观察对患者进行了缺失数据在特定的时间点。后时间0,最后观察是结转的生存分析直到主体的最后一次访问的时间由于倾向对MG患者复发需要药物治疗调整。
结果
基线数据。
失明的一部分潜在的审查,专家小组评估蒙蔽,有限的数据集,在治疗的第一年119 anti-MuSK MG患者从10神经肌肉中心。根据本文,77/119的病人被认为适合招生≥4专家小组的成员。额外的22名患者被排除在外后面板检查由于后续数据不足。24例中利妥昔单抗治疗手臂和31名患者中控制臂(图2)。
美罗华的手臂的基线特征和控制是相似的(表1)。大多数的年轻女性患者(平均发病年龄< 40年)。两组平均随访时间大于3.5年。使用免疫抑制药物,收到胸腺切除术的患者,也类似。疾病严重程度以MGFA类(MGFA最差得分中值(四)组之间的相似,反映了经常严重anti-MuSK毫克表型。然而,更多的患者用丙种球蛋白治疗或丛和住院时间0之前由于毫克利妥昔单抗组,可能反映出更严重的基线表型。百分之八十的两组服用强的松平均每日剂量为20毫克;50%的两组治疗多种免疫系统的药物。
专家小组的患者排除有稍微不那么严重的MG表型(中位数MGFA最差分数三世,p= 0.001,Wilcoxon等级总和)。排除患者相似的年龄(平均34年,p= 0.95,2-tailedt测试)和性(85%女性,p= 0.89,Fisher精确)相比,集团包括进行分析。百分之七十的排除患者服用强的松在时间的裁决意味着每天13毫克的剂量。排除患者接受利妥昔单抗的百分之二十六。
主要结果的分析。
百分之五十八的病人在利妥昔单抗的手臂达到主要结果(MGSTI 2级或更好)在最后访问控制的16%(相比p= 0.002)(表2)。观察1的平均MGSTI利妥昔单抗的手臂相比MGSTI 4中值控制(p= 0.02)。kaplan meier生存分析确定平均时间达到一个MGSTI 2级或更好的54个月的利妥昔单抗的手臂(p= 0.005);中位数时间取得主要结果控制无法计算,因为只有不到50%的患者达到这个端点(图3)。需要治疗人数达到2.4最后的访问是主要的结果。
二次结果。
百分之六十七的病人在利妥昔单抗arm实现了MGFAπMM或更好的分数最后访问控件(26%相比p= 0.003)(表2)。利妥昔单抗组中百分之五十四的患者达到一个更严格的MGSTI得分为1级或更好的最后访问控制的6.5%(相比p= 0.001)反映良好的临床结果很低剂量免疫抑制剂。在最后一次访问,只有29%的病人在利妥昔单抗的手臂服用强的松(平均每日剂量为4.5毫克);只有8%的患者在多个免疫系统的药物。控件,用强的松治疗(74%)和服用多种免疫抑制剂药物(58%)相似最后访问与基线相比。而最终的平均剂量的强的松(13毫克每天)并减少基线(20毫克每天)的控制,最后剂量明显高于利妥昔单抗arm(4.5毫克每天)(p= 0.005)。
美罗华剂量。
初始剂量的利妥昔单抗在治疗患者375毫克/米2每周总共4剂量。15个患者接受多个课程期间的观察。十三是再与标准375毫克/米2每周×4剂量。另2例服用1000毫克每周×2当撤退;其中一个病人在最后遇到主要结果的访问。
百分之七十三(11/15)的患者接受美罗华的多个课程取得的主要结果和33%(3/9),他收到了一个疗程。这对应于一个需要治疗的2.5。这些结果在统计学上没有显著意义(p= 0.092,Fisher精确检验)。四个病人重复课程利妥昔单抗治疗每6个月(2 - 4课程)和进入长时间的临床缓解期(30、72、76和78个月)。其中两个患者接受3课程利妥昔单抗在实现主要终点之前,1 2课程后,最后在第一次课程。另一个4个病人在一个疗程后取得了良好的临床反应然后复发(96年12、18、24个月);所有返回有利反应后第二次的利妥昔单抗。一个应答器收到额外的课程在3个月前实现MGSTI级别2。最后一个病人需要重复剂量在24到30个月之前取得的主要结果。在4 nonresponders美罗华的多个课程,一收到在基线和7个月。另3例没有回应美罗华尽管间歇多次课程(3、4和9课程)6 - 48个月。
3中回应了一个疗程的利妥昔单抗的患者,有利的反应,由MGSTI定义,观察直到17岁最后的访问,24和48个月。另一个病人没有实现主要结果最后访问(6个月)由于免疫抑制剂的剂量,并达成MGFAπ毫米。额外的病人取得主要结果,12个月后利妥昔单抗,但在无需处理72个月复发;这个病人被编码为失败。三个病人显示没有改善最终访问(18、24和42个月);不追求第二个课程的理由是未知的。一个nonresponder有副作用后第一个剂量的利妥昔单抗;这门课没有完成。
讨论
盲前瞻性多中心,对利妥昔单抗anti-MuSK MG患者群体的四级提供证据证明与利妥昔单抗治疗的概率增加anti-MuSK毫克有利的结果。先前的报道受益美罗华一直局限于案例报告病例系列,和临床经验。2,6,- - - - - -,18更多的病人接受利妥昔单抗在我们组(58%)相比,取得了良好的临床结果在低剂量的免疫抑制药物来控制(16%)。良好的临床结果在许多rituximab-treated患者耐用。只有29%的利妥昔单抗的患者服用强的松和8%与多个免疫抑制剂在最后访问相比,74%和58%,分别控制。这种差异可能反映了一个更激进的逐渐减少免疫抑制剂的利妥昔单抗组的实际治疗医生。然而,更好的临床状态相比,在利妥昔单抗的手臂控制(67% vs 26%毫米或更好的π)在最后的访问表明药物逐渐减少了为了应对临床改善。低剂量免疫抑制剂和更少的免疫抑制剂药物相关不良事件的风险较小。
所有患者接受利妥昔单抗收到最初的375毫克/米2每周×4剂量。最利妥昔单抗反应需要多个疗程的治疗。而这种差异没有统计学意义,比较小的子集治疗手臂(n = 24)可能导致2型错误。四个病人实现长时间缓解了常规课程的利妥昔单抗每6个月(2 - 4课程)。循环细胞通常达到最低点4周内完成利妥昔单抗周期。淋巴球计数通常开始增加24至31周postrituximab输液。18根据我们的观察在这学习和知识美罗华对免疫系统的影响,是合理的考虑其与利妥昔单抗淋巴细胞计数恢复如果没有回应第一道菜。
百分之四十二的rituximab-treated患者没有实现的主要结果。Nonresponse可能部分解释不一致的利妥昔单抗治疗方案和严格的主要结果测量。然而,至少3 rituximab-treated病人(12.5%)没有显示出临床改善尽管3、4和9的利妥昔单抗和可能代表医学耐火材料的病人。在此前的一项研究,80%的患者immunosuppressant-treated anti-MuSK MG,排除利妥昔单抗,满足耐火毫克的标准。24,25在患者不回应一个适当的过程中利妥昔单抗(例如,包括redosing 6个月),我们的数据表明,它可能是审慎的考虑替代治疗策略。
它是在逻辑上具有挑战性的进行相关的罕见疾病像anti-MuSK毫克。我们利用蒙蔽前瞻性评估试验设计和招募了10个神经肌肉中心的患者资料,获得可能的最佳数据的潜在个随机对照试验。蒙蔽前瞻性评估方法模拟注册到一个随机对照试验,以减少偏见与回顾性研究。20.此外,我们利用一个严格,临床端点,MGSTI,联合免疫抑制剂的剂量和MGFAπ。虽然没有之前验证,MGSTI反映了终极MG治疗的目标实现最大与最小剂量的免疫抑制剂临床益处。MGSTI跟踪,但没有完全与MGFAπ由于合并药物剂量。MGSTI和目标分数为有利的结果应该在其他毫克组和未来潜在毫克试验验证。也可以使用类似的方法在其他罕见的神经系统疾病的研究。
我们的群是大多数的基线特征匹配。更高比例的rituximab-treated患者由于MG和丙种球蛋白治疗或住院丛前时间0。这些基线差异可能反映了一个更严重的基线表型利妥昔单抗组即使基线MGFA状态之间的相似组。保险状况并没有记录在这个研究。虽然这丙种球蛋白/丛管理基线差异可能反映了保险在控制,降低住院率较高的基线在利妥昔单抗的胳膊,相似性在丙种球蛋白/丛管理最终访问两组反对这种可能性。
我们承认,这项研究是有限的,因为数据获得的回顾性分析。我们试图减少偏见利用蒙蔽未来的评估。我们也归一化时间0两组允许随着时间的比较。最后,我们采用严格的临床端点测量临床相关性,同时限制1型错误。虽然我们的样本量太小,我们观察到一个健壮的、强烈的统计学意义,临床受益利妥昔单抗在这个队列。
这项研究提供了四级anti-MuSK MG患者的证据,美罗华的概率增加了一个有利的结果。使用创新的试验设计和协作在多个机构允许我们评估治疗策略在这种罕见的疾病。这种方法适用于其他罕见的神经系统疾病。在我们的群体中,多个美罗华是必要的课程达到良好的临床结果。在患者不回应一个初始的利妥昔单抗,我们建议考虑重复课程利妥昔单抗375毫克/米2×4周之前分类患者美罗华的医学耐火材料。虽然未来个随机对照试验可能不是在逻辑上可行的罕见anti-MuSK MG,本研究为设计这样一个研究提供基线数据。观察到的健壮的临床反应表明,一个更小的样本容量将提供足够的电力来检测不同利妥昔单抗和其他治疗方法在一个随机对照试验。
作者的贡献
Hehir博士:研究设计、专家小组、数据收集、数据分析、统计分析和手稿组成。Hobson-Webb博士:研究设计,专家小组,数据收集,数据分析,和关键的修订手稿。贝纳塔尔博士:研究设计、数据收集、数据分析和批判性的修订手稿。Barnett博士:研究设计,专家小组,数据收集,数据分析,和关键的修订手稿。Silvestri博士:专家小组,数据分析,和重要的修订手稿。霍华德Jr。医生:专家小组,数据分析,和关键的修订手稿。d·霍华德:统计分析和批判性的修订手稿。维瑟博士:数据收集、数据分析和关键的修订手稿。床医生:数据收集、数据分析和关键的修订手稿。诺瓦克博士:数据收集、数据分析和关键的修订手稿。 Dr. Beekman: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Kumar: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Ruzhansky: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Chen: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Pulley: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Laboy: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Fellman: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Greene: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Pasnoor: data collection, data analysis, and critical revision of manuscript. Dr. Burns: study design, expert panel, data collection, data analysis, and manuscript composition.
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
m . Hehir支持美国神经病学学会美国大脑基金会、美国和重症肌无力基金会临床科学家开发奖。半岛投注体育官网Hehir博士也收到UVM神经科学部门的支持这个项目。l . Hobson-Webb m·贝纳塔尔,c . Barnett报告没有披露相关的手稿。n Silvestri咨询Alexion和OptionCare重症肌无力无关的项目。j·霍华德·Jr . d .霍华德,a·维瑟,b .床报告没有披露相关的手稿。r·诺瓦克支持,部分国家神经疾病和中风研究所(研究所)的美国国立卫生研究院在U01NS084495奖号码。诺瓦克博士也报告支持通过一个研究者发起的审判协议从Genentech安慰剂/药物正在进行临床试验(clincialtrials.gov,NCT02110706)。这个资金/支持本文分开研究,但相关的。r·比克曼a·库马尔k . Ruzhansky陈,m .滑轮,s . Laboy m·费尔曼格林,m . Pasnoor, t·伯恩斯报告没有披露相关的手稿。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
承认
米歇尔·特纳(副临床研究协调员,罗切斯特的梅奥诊所):协助数据收集和协调在梅奥诊所。卡罗尔·丹尼(副临床研究协调员,罗切斯特的梅奥诊所):协助数据收集和协调在梅奥诊所。
脚注
↵*资深作者。
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
编辑、页面988年
- 收到了2017年3月7日。
- 接受的最终形式2017年5月22日。
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