文摘
摘要目的:探讨脊髓和脑萎缩neuromyelitis视(动),及其与其他核磁共振测量的关系和临床残疾,而多发性硬化(MS)患者和健康对照组(HC)。
方法:我们招募了35例正常时差,35 MS患者和35 HC,接受脊髓和大脑核磁共振。意味着上颈线区域(MUCCA)、脑实质分数(带通滤波器),灰质分数(GMF)白质分数(WMF)和脊髓和大脑损伤测量和组间进行比较。多变量之间的关联MUCCA和脑容量测量和临床变量评估部分的相关性和多元线性回归。
结果:动MUCCA显示小于HC患者(p= 0.004),MS患者相比小MUCCA HC的趋势(p= 0.07),与患者组之间无显著差异。动显示瘘低于HC患者,患者比患者更低的带通滤波器和GMF女士动。在动校正,MUCCA与扩大残疾状态量表评分(eds)复发,脊髓损伤和总长度,在女士,MUCCA与WMF, eds。MUCCA是唯一独立变量预测临床残疾用eds动(R2= 0.55,p< 0.001)和女士(R2= 0.17,p= 0.013)。
结论:动显示脊髓萎缩主要有轻度脑萎缩,而女士展示了更多的脑萎缩,尤其是在灰质。MUCCA主要MRI-derived参数解释临床残疾动和女士,并可能作为一种潜在的生物标志物进行进一步的临床试验,特别是在动。
术语表
- AQP4=
- aquaporin-4;
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- 带通滤波器=
- 脑实质分数;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 足总=
- 翻转角度;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 通用汽车=
- 灰质;
- GMF=
- 灰质分数;
- HC=
- 健康对照组;
- 国际刑事法庭=
- 组内相关系数;
- MPRAGE=
- magnetization-prepared迅速获得梯度回波;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- MUCCA=
- 意味着上颈线区域;
- 动=
- 视neuromyelitis;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化;
- T1BH=
- T1黑洞;
- T2LV=
- T2损伤卷;
- TIV=
- 颅内总额;
- TE=
- 回声的时间;
- TR=
- 重复的时间;
- WM=
- 白质;
- WMF=
- 白质分数
区分neuromyelitis视(动)从临床上多发性硬化症(MS)是必不可少的,因为这两种疾病的预后和治疗是不同的。1,- - - - - -,6几个动最近进行治疗试验结果基础上的临床信息,如扩大残疾状态量表(eds)或复发率。7,8
核磁共振等提供客观的量化措施T2损伤卷(T2LV)女士,因此广泛用于临床试验。9然而,由于大多数动没有脑损伤患者尤其是在疾病的早期阶段,1使用标准的MRI结果参数可能不适合女士的临床试验在动。至关重要的价值评估目前磁共振成像参数和发展客观定量核磁共振研究的预后和治疗措施试验动。
主要基于MRI的特点是脊髓病理萎缩和纵向等广泛的病变,1,3脑萎缩也被报道在动。10,- - - - - -,13然而,大脑和脊髓病理之间的关系在动,而这些测量是最丰富的生物标志物临床残疾和临床试验是未知的。
本研究旨在评估脊髓MRI测量,包括脊髓损伤和脊髓萎缩的意思上颈线区域(MUCCA),14连同大脑结构的MRI测量,患者动与MS患者和健康对照组相比(HC),并与大脑和脊髓病理障碍得分,疾病持续时间、复发率。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意。
宣武医院的机构审查委员会,首都医科大学,研究批准,和书面知情同意之前就从每个参与者获得参与。
科目。
35复发患者动从神经学部门招募,宣武医院。半岛投注体育官网基于诊断决心根据修订的诊断标准。2所有患者视神经炎和骨髓炎,遇到2的3支持标准,包括aquaporin-4 (AQP4)抗体阳性,大脑核磁共振-,或nondiagnostic女士,和脊髓病变涉及至少3椎段。直接与患者正常时差,我们选择了35岁患者复发缓和女士(名RRMS)满足麦当劳标准15通过匹配他们的年龄、性别、疾病持续时间和eds得分的动集团进行队列研究。排除水肿的混杂效应或药物治疗脊髓测量,所有参与的病人已经无复发,没有疾病修饰治疗药物或前两周内类固醇MRI扫描。的主要人口和临床特征患者评估2经验丰富的神经学家(收听距离和J.Y.) (表)。综述了所有的核磁共振扫描由有经验neuroradiologist (Y.L.)。二十动没有损伤识别患者的脑MRI和15有特异性的白质(WM)病变(小圆WM hyperintensities T2 / fluid-attenuated反转恢复(天赋),没有满足成像特征或标准MS)。动(74.2%)患者26 AQP4抗体阳性使用间接免疫荧光方法。16我们选择性别,年龄35 HC没有神经功能障碍的当前或以前的历史,没有MRI-visible异常(表)。
数据采集。
大脑和脊髓MRI扫描都是3.0 t磁共振成像系统上执行(西门子Magnetom三蒂姆系统,慕尼黑,德国)。
脑部核磁共振。
常规轴向片定位在运行前连合/后连合线平行,与平面分辨率1毫米2部分的数量= 35,截面厚度= 4毫米,用于损伤检测。轴向t2加权涡轮自旋回波:重复时间(TR) = 5000毫秒,回波时间(TE) = 87毫秒,回波列车长度= 15;轴向天赋:TR = 8500毫秒,TE = 87毫秒,反转时间(TI) = 2500毫秒。高分辨率解剖使用t1加权图像获得3 d体积magnetization-prepared迅速获得梯度回波序列(MPRAGE): 176轴向片;TR = 1600毫秒;TE = 2.13毫秒;翻转角度(FA) = 9°;TI = 1000毫秒;切片厚度= 1毫米;平面分辨率1毫米2用于脑容量和MUCCA测量。
脊髓磁共振成像。
整个脊髓成像包括3-mm-thick矢状部分和厚4毫米轴向部分使用涡轮旋转回声t2加权序列(TR / TE: 3000/130毫秒,平面分辨率1毫米2)。此外,验证使用的大脑MPRAGE MUCCA测量,高分辨率解剖脊髓图像获得30学科(10动校正、10 MS和10 HC)的同时,大脑MPRAGE扫描使用3 d MPRAGE t1序列:96矢状切片;TR = 2000毫秒;TE = 3.36毫秒;FA = 10°;TI = 1100毫秒;切片厚度= 1毫米;平面分辨率1毫米2。
图像分析。
标志和测量hyperintense(信号高于灰质(GM))脑损伤(T2LV) t2加权图像和hypointense和天赋(信号低于通用汽车)脑损伤(T1黑洞[T1BH])在T1影像是由一位经验丰富的neuroradiologist (Y.L.)使用MRIcro软件(http://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricro/mricro.html)。只动没有病变患者或非特异性WM异常,T2LV T1BH没有患者测量动。使用t2加权图像脊髓,脊髓病变的数量和总长度和清点所有的病人。总在每个患者病变长度动和MS患者通过添加所有的长度计算在矢状面MRI脊髓病变。
大脑通用、WM和CSF量计算使用SPM8 3 d MPRAGE图像。为了避免损伤分类作为通用,T2病灶面具被实施到MPRAGE图片,单独使用平均正常WM值分割之前。17脑实质分数(带通滤波器),灰质分数(GMF)和白质分数(WMF)计算如下:带通滤波器= (GMV + WMV) /颅内总额(TIV),在TIV = GMV + WMV +脑脊液体积。GMF = GMV / TIV和WMF = WMV / TIV分开计算。
MUCCA测量由同一neuroradiologist (Y.L.)在每个可用的矢状3 d t1大脑数据集,可见颈上的线有足够的图像质量。使用半自动的图像位容量分析方法在一个预定义的30毫米截面长度(NeuroQLab;弗劳恩霍夫Mevis、不来梅、德国)(图1)。颈脊髓损伤的影响最小化分割,我们测量MUCCA多个段,用3-compartment高斯混合模型来段脊髓。14描述的工作流程和软件的可靠性在以前的出版物。14,18,- - - - - -,20.Intrarater和评分者间信再现性评估在当前的研究中(附录e 1半岛投注体育官网®网站半岛投注体育官网Neurology.org)。
统计分析。
分析使用SPSS软件(版本18;SPSS,芝加哥,IL)。Kolmogorov-Smirnov测试一起进行目视检查变量的直方图来评估常态。
对于MUCCA再现性措施,intrarater和评分者间信再现性决定了组内相关系数(ICC)。此外,我们还计算之间的国际刑事法庭MUCCA从大脑和脊髓的图像测量,并创建了Bland-Altman情节。
比较患者之间的人口数据和磁共振成像参数动,女士,和HC患者使用方差分析和图基进行诚实的显著差异测试是用于事后比较。部分相关性利用皮尔森相关系数是用来探索临床变量之间的关系和核磁共振的结果在女士与动措施,纠正了年龄和性别。
线性模型是否适合我们的测试数据,我们进行了残差分析,确定线性回归模型的残差正态分布的图形方法(qq情节)和数学方法(Kolmogorov-Smirnov测试p> 0.1)。然后向前逐步线性回归分析统计预测eds使用人口统计学和临床变量包括年龄、性别、疾病持续时间、复发,复发年率(ARR)和MRI测量包括MUCCA总脊髓病变长度、脊髓病变、WMF, GMF,和带通滤波器作为独立候选人变量在动,而T2LV和T1BH女士作为独立候选人添加在此外,类似的方法应用于预测MUCCA使用所有的人口,临床和MRI测量变量作为独立候选人。数量的独立变量,如脊髓损伤和疾病持续时间不是正态分布(Kolmogorov-Smirnov测试p< 0.05),因此我们对数转换之前添加到线性回归模型。
结果
人口统计学和临床和MRI特征。
所示的表,没有观察到显著差异在三组之间的年龄或性别(动校正、女士和HC)。动显示患者eds趋势高于MS患者(p= 0.08),加勒比海盗,复发和疾病持续时间显示MS患者和患者之间没有显著差异动。
动,患者脊髓病变出现在所有的病人表示;2例,他们解决当前的扫描。病变患者的数量正常时差中值为1(范围0 - 4)和平均总病变长度是4.4椎段(SD 2.8、范围划分的)。MS患者,脊髓病变出现在29例(82.9%),中位数的2每个病人病变(范围0 - 9),和平均总病变长度0.9椎段(SD 0.8,范围0 - 3)。大脑中位数T2LV和T1BH女士是472毫米3和32毫米3,分别。
脊髓和大脑萎缩。
动MUCCA显示小于HC患者(p= 0.004),MS患者相比小MUCCA HC的趋势(p= 0.07)。无显著差异被发现MS患者和患者之间基于p= 0.561)(表和图e 1)。优秀的协议(ICC > 0.9)被发现在一个组的受试者intrarater和评分者间信再现性(附录e 1)和测量之间的MUCCA在大脑和脊髓图像(ICC 0.947;动0.907;女士0.935;HC 0.968)。MUCCA从大脑的平均差图像相比,脊髓图像0.01−−1.3%)(动0.004 (0.6%);女士−0.027 (−3.6%);HC−0.006[−0.7%])中描述Bland-Altman地块(图飞行)。
对大脑体积测量、带通滤波器显著不同的患者正常时差,MS患者和HC (p< 0.001)。事后分析表明,MS患者明显低于患者动(带通滤波器p< 0.001)和HC (p< 0.001),而患者动明显低于HC(带通滤波器p= 0.002)。当你考虑WM和通用单独隔间,患者动呈现降低趋势WMF HC(相比p= 0.07),但在GMF无显著差异(p= 0.249)。WMF和GMF都显著降低患者相比,女士HC (p= 0.008;p分别为< 0.001)。比较病人群体,GMF MS患者表现出显著低于基于患者p< 0.001)(表和图e 1)。
决定因素的脊髓萎缩。
患者动,一个小MUCCA与长病变长度(总r=−0.552,p= 0.001)(图2一个和更多的复发r=−0.435,p= 0.011)(图2 b)。在MS患者,MUCCA WMF (r= 0.450,p= 0.009)(图2 c),但不是与脊髓损伤号码(r=−0.126,p= 0.532)或长度(r=−0.251,p= 0.207)。用逐步线性回归,MUCCA预测的eds(β=−0.518,t [34] =−4.052,p< 0.001),总病变长度(β=−0.274,t [34] =−2.301,p= 0.028),复发(β=−0.250,t [34] =−2.200,p= 0.035)在动,解释方差的66% (F2、32= 12.924,p< 0.001,R2= 0.66,R2调整= 0.63)。在女士,MUCCA预测的eds(β= 0.394,t [34] = 2.673,p= 0.012)和WMF(β=−0.350,t [34] =−2.374,p= 0.024),解释方差的32% (F2、32= 7.651,p= 0.002,R2= 0.32,R2调整= 0.28)。
决定因素的临床残疾。
eds与MUCCA (r=−0.751,p< 0.001)(图3一),复发的数量(r= 0.380,p= 0.029)(图3 b)和总损伤长度(r= 0.449,p= 0.009)(图3 c在动。在女士,eds只有与MUCCA (r=−0.455,p= 0.008)(图3 d)。用逐步线性回归模型中,仅存的独立变量的线性回归模型预测eds MUCCA,能够解释55%的方差的eds在动(β=−0.743,t [34] =−6.384,p< 0.001,R2= 0.55,R2调整= 0.54),和17%的方差的eds女士(β=−0.415,t [34] =−2.622,p= 013,R2= 0.17,R2调整= 0.15)。
讨论
在这项研究中,我们演示了不同模式之间的大脑和脊髓萎缩动和女士,在动显示主要脊髓萎缩主要在WM轻度脑萎缩,而女士展示了更多的脑萎缩特别是在通用汽车,但肯定不会比基于脊髓萎缩。
脊髓萎缩在动是一种常见的临床观察21,22;然而,它还没有定量测量。在这项研究中,我们使用一个健壮的半自动定量测量MUCCA脊髓测量方法,14,18暴露脊髓萎缩患者动(与HC相比减少7.6%)复发外,没有明显不同于女士(HC)相比减少5.1%。
轻度脑萎缩特别是WM在动,这与一些先前的研究是一致的,10,13支持WM萎缩作为通用动而不是萎缩的主要特征。这种减少在WM卷动可能通过变性解释由于视神经炎、骨髓炎或直接炎症发作的大脑WM。13虽然全球通用卷没有明显减少患者的正常时差在我们的研究中,萎缩的大脑区域(如视觉皮层和中央前回)报道了分布形态测量学10或皮质厚度11分析,提出温和的和有限的通用萎缩在动。WM和通用萎缩之间的差异表明可能有不同的大脑损伤机制这两个组件在动如AQP不同亚型的表达,或通用和WM之间的血脑屏障通透性差。23,24
相比之下,女士有显著减少患者的脑容量测量包括带通滤波器,WMF, GMF,但只有MUCCA减少的趋势,而HC。这一发现是一致的许多先前的研究揭示脑萎缩在不同临床表型的女士,19,25,26但主要在名RRMS脊髓萎缩。19,25有趣的是,当比较直接动和MS患者,患者MS患者显示出更多患者脑萎缩而动,尤其是在通用汽车。这不同的萎缩模式可能有助于理解不同的底层机制和改善这两种疾病之间的鉴别诊断。
当我们用大脑图像测量MUCCA,像在以前的研究中,19验证方法使用专用脊髓图像进行主题的一个子集。我们发现高一致性之间的脊髓和大脑图像测量MUCCA图像,表明可以可靠地使用大脑MRI评估上脊髓萎缩,而不是获得一个单独的脊髓扫描更多的成本和扫描时间,虽然与大样本多中心研究设置是必要的。
脊髓萎缩患者动和MS患者与不同MRI异常和临床变量。动,患者MUCCA被总脊髓病变长度预测,这意味着本地脊髓损伤导致脊髓萎缩。相比之下,MUCCA女士被大脑WMF预测,这表明大脑异常引起的继发性变化如沃勒变性的长纤维束,而不是当地的损害这些大片,导致组织损失是主要因素在我们发现女士的绳,病理和MRI的研究是一致的,这表明个人损伤脊髓萎缩中扮演次要角色。27,28此外,复发是另一个重要因素导致脊髓萎缩在动,而不是女士动往往会引起严重的炎性损伤和没有临床症状与进步的阶段。29日因此预期,脊髓萎缩主要是由炎症发生在动,但不是通过漫射正常WM损坏或进步改变复发外,在女士是萎缩的潜在因素。30.
在动,临床残疾的eds是与几个临床和MRI参数包括MUCCA,复发,和总损伤长度;然而,最主要的一个是MUCCA。在回归模型中,MUCCA是唯一幸存的变量,并解释了eds的方差的55%。女士,尽管整个大脑萎缩之间的相关性和eds报道了许多先前的研究,30.我们没有找到类似的协会,这可能是由于小样本大小,病程短,相对较低的eds的MS患者在当前的研究中。MUCCA女士eds的主要因素,这与一些先前的研究是一致的。19,31日,- - - - - -,33考虑到可能的混杂eds得分高的离群值,我们还进行了非参数相关系数和证实了协会(枪兵ρ=−0.374,p= 0.027)。考虑到临床试验主要结果测量通常临床残疾,我们的发现相关联的脊髓萎缩和残疾在动校正和女士认为这测量可以被包括在未来临床试验,特别是在动在早期阶段没有大脑异常。
然而,为了进一步提高临床相关性或将来的临床试验在动校正和女士,其他核磁共振测量应该探索和集成,如扩散指标,34,35功能磁共振成像36在大脑和脊髓,结构和扩散的测量视神经。37
几个限制适用于这项工作。首先,为脊髓体积作为优化参数归一化仍有争议,38,39我们没有正常化上颈脊髓萎缩的措施。其次,本研究是一个初步研究,相对比较小的样本大小和多个大脑和脊髓的比较测量;因此,有大量的样本进一步研究是必要的确认我们的结果。最后,这是一个使用结构性MRI测量横断面研究。纵向研究的多峰性测量是有效的,包括结构、扩散、和功能磁共振成像来验证当前的发现和检测疾病会随着时间而改变。
不同的脊髓和大脑萎缩模式被确定在动校正和女士之间,这可能显示不同的潜在的病理生理机制在这两种疾病。脊髓萎缩衡量MUCCA被确认为一个重要的行列式临床残疾在动校正和女士,和可以作为生物标志物进行进一步的临床试验尤其是在动。
作者的贡献
保证整个研究的完整性:Yaou Liu Kuncheng李。研究概念:Yaou Liu金惠Wang雨果Vrenken,迈克·p·Wattjes弗雷德里克Barkhof。研究设计:Yaou Liu金惠Wang Fu-Dong史。知识内容的定义:Yaou Liu金惠王。文献研究:Yaou Liu Yunyun段,玛丽塔金惠Wang Daams。临床研究:Huiqing董静叶Yunyun段。实验研究:静叶Yaou Liu Yunyun段。数据采集:Yunyun段、Yaou刘、黄精、Zhuoqiong任。数据分析:Yaou Liu金惠,玛丽塔Daams, Florian维勒,霍斯特•k•哈恩。统计分析:Yaou刘、王金辉。 Manuscript preparation: Yaou Liu, Jinhui Wang. Manuscript editing: Yaou Liu, Jinhui Wang, Marita Daams, Hugo Vrenken, Mike P. Wattjes, Frederik Barkhof. Manuscript review: Fu-Dong Shi, Hugo Vrenken, Mike P. Wattjes, Frederik Barkhof.
研究资金
ECTRIMS-MAGNMIS奖学金支持的从ECTRIMS (Y.L.),中国的国家科学基金会(81101038和81101038号),北京自然科学基金(没有。7133244),北京新星计划(xx2013045)。
信息披露
j . y . Liu, m . Daams f·维勒,h·哈恩y段,j .黄董任z, j .你们,h .报告没有披露相关的手稿。h . Vrenken已经收到了诺华公司资助,辉瑞和默克公司Serono合作研究项目。m . Wattjes作为顾问生原体Idec和罗氏。迈克博士Wattjes作为顾问生原体Idec和罗氏。f·史和李k .报告没有披露相关的手稿。f . Barkhof作为Bayer-Schering制药公司的顾问,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Idec, Teva,默克公司Serono,诺华,罗氏,合成纤维,詹森研究。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2014年6月26日。
- 接受的最终形式2014年12月16日。
- ©2015美国神经病学学会的半岛投注体育官网
