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2013年6月11日 ;80 (24) 文章

视Aquaporin-4 antibody-negative neuromyelitis

不同的化验sensitivity-dependent实体

罗曼Marignier,拉斐尔Bernard-Valnet,帕斯卡尔Giraudon,尼古拉斯Collongues,卡洛琳Papeix,海琳Zephir,流行Cavillon,薇罗尼卡Rogemond,罗曼·凯西,伯纳德Frangoulis,杰罗姆·德·Seze,桑德拉Vukusic,杰罗姆Honnorat,基督教Confavreux,NOMADMUS研究小组
第一次出版2013年5月8日 DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e318296e917
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摘要目的:优化aquaporin-4 (AQP4)抗体(Ab)检测和评估的影响更加敏感试验的人口和一群AQP4-Ab-negative病人的疾病特征。

方法:血清样本从患者包括法国NOMADMUS数据库中获得一个明确的诊断neuromyelitis视(动)(n = 87),相比之下,控制(n = 54)。他们被间接免疫荧光法和基于单元测试化验(cba)在各种条件和几个质粒。

结果:我们确定了CBA与未加标签的活细胞转染AQP4-M23同种型的最佳方法,敏感性为74.4%,特异性为100%。我们演示了直接关系改善检测方法的敏感性和特殊性的特点AQP4-Ab-negative动组。而经典的间接免疫荧光法或当前AQP4-M1 CBA 2数量,我们发现只有轻微的差异使用AQP4-M23 CBA,我们表明,患者AQP4-Ab-negative动表达特定的人口和疾病相关的特性。他们以平等的男性/女性的比率(p< 0.001),一个白人种族(p= 0.029),一个群体中同时视神经炎和横向脊髓炎第一集(p= 0.015)。的残疾,他们经历了一个更好的视力最后随访与血清反应阳性的动(p= 0.007)。

结论:这就提出了一个问题:一个独特的生理病理学AQP4-Ab-negative动和他们的患者在疾病的频谱。

术语表

Ab=
抗体;
AQP4=
aquaporin-4;
CBA=
细胞试验;
EGFP=
增强型绿色荧光蛋白;
动=
视neuromyelitis;
EDMUS=
欧洲多发性硬化症的数据库;
搞笑=
免疫球蛋白;
女士=
多发性硬化症;
NOMADMUS=
欧洲多发性硬化症数据库适应视Neuromyelitis特异性

抗体(Ab) aquaporin-4 (AQP4)(或视neuromyelitis(动)免疫球蛋白(Ig) G)是基于高度特定的生物标志物,1,- - - - - -,4血清反应阳性的地位现在诊断标准的一部分。5AQP4-Ab的致病作用的发现在动导致更好的理解详细的动免疫病理反应6,7和细化相关的特定于基于新颖的治疗策略。8然而,一些病人AQP4-Ab保持血清反应阴性的,尽管一个明确的动根据公认的诊断标准。9它提出了一个问题的地方- AQP4-Ab动病人在光谱中,他们的亲密的生理病理学,最后在这种患者治疗策略的采用。

血清反应阴性的状态解释包括技术分析的局限性。事实上,一些血清反应阴性的患者可能有抗体滴度低于阈值的一些目前化验。NMO-specific自身抗体最初是通过间接免疫荧光法检测到成年小鼠小脑部分,即。NMO-IgG染色,非常具体而不是高度敏感。1细胞试验(CBA)使用重组人类AQP4表达了在高浓度细胞系是现在被认为是最可靠的方法。10,11最近的研究表明,使用AQP4-M23同种型能显著提高检测灵敏度。12

在目前的工作,我们的目标是优化的CBA AQP4-Ab检测和评估的影响更加敏感试验的人口和一群AQP4-Ab-negative病人的疾病特征。

方法

患者和血清样本。

我们分析了患者血清样本和临床数据特征明确的动和控制。我们选择了动病人从法国NOMADMUS患者群动和相关的神经系统疾病,其中包括253名患者的研究(www.edmus.org)。它涉及的主要转诊中心神经炎症紊乱在法国法语观察站在硬化斑块。所有情况下都包含在NOMADMUS特设专家委员会评估。数据库中的数据记录和匿名使用EDMUS标准化语言和适应软件。13我们以下数据分析研究:性别、高加索种族,发病年龄、随访时间、发病症状,复发类型和频率,不可逆转的视觉残疾(最好的眼睛视力低于1/20持续超过6个月),不可逆电动机残疾(超过6个月),大脑核磁共振,脊髓MRI和CSF特性。动集团由87名患者(71名女性和16人,55白种人),满足国际标准的明确的动。5平均发病年龄为34.9岁的2 71年。脊髓MRI是用于所有患者和显示一个信号异常扩展/ 3或更多椎段80年87例。剩下的7例,MRI是不执行在脊髓的攻击。24患者脑部MRI异常发病和6核磁共振多发性硬化症(MS)的标准。结果脑脊液寡克隆乐队的76名患者和19是积极的。所有的病人经历了复发。

在这人口的正常时差,我们选择了一个小组12名患者的初步实验。他们是积极的(2)-(5),或模棱两可(5)评估我们经典的CBA AQP4-Ab检测方法。7“模棱两可”组中,染色AQP4-Ab很低,可能被认为是特异性的。

控制,我们测试了54血清包括31个病人(妇女和25日6人)承认与经典女士在我们部门按照麦当劳的标准。149名患者评估的场合第一次神经发作(临床孤立综合征),20后复发缓和课程,2例是次要进步课程根据公认的定义。15最初的脑部MRI是暗示所有女士和没有脊髓损伤椎段扩展/ 3或更多。所有患者的脑脊液寡克隆条带被检测到。我们还测试了9多种神经综合症患者,3与炎症性神经障碍(结节病、干燥综合症,neurolupus)和11个健康的捐赠者。

标准协议的审批、登记和病人同意。

法国数据保护机构批准了这项研究。所有患者把他们的知情同意参加研究。

自身抗体检测。

自身抗体检测,我们使用血清样本存储在我们的生物−80°C, Neurobiotec(济贫院土木里昂,法国)。他们以前所有评估的经典间接immunofluorescent NMO-IgG检测试验。3

然后,AQP4-Ab检测的优化,我们执行cba在几个条件(参见附录e 1半岛投注体育官网®网站www.半岛投注体育官网neurology.org)。

统计分析。

我们计算的敏感性、特异性、正面和负面预测值和接受者操作特征曲线进行分析检测方法。我们进行了描述性使用χ比较分析2测试分类变量和连续变量的Wilcoxon-Mann-Whitney。统计学意义截止了p< 0.05。我们执行计算使用SAS软件9.1版本(SAS研究所,Inc .,卡里,NC)。

结果

优化CBA与AQP4-M23同种型对活细胞更敏感比经典AQP4-M1固定细胞。

初步分析表明,该方法利用活细胞与未加标签的cotransfected AQP4-M23和增强绿色荧光蛋白(EGFP)质粒和后缀是最可靠的测试(见表e 1)。我们相比,“一对一”,几个条件和不同的质粒,每一次的小组所选动血清12。我们首先比较了CBA HEK细胞表达EGFP-tagged AQP4-M1同种型使用固定和活细胞并没有发现这两项技术之间的差异。然后我们将CBA与固定细胞表达AQP4-M1-EGFP与活细胞表达AQP4-M23同种型。我们发现了一个显著的差异,3模棱两可的样本发现积极的只有AQP4-M23化验。调查获得的敏感性,我们使用固定cba与活细胞相比,表达未加标签的AQP4-M23蛋白质。方法仍然使用活细胞更敏感。Cotransfection EGFP和AQP4-M23没有改变的敏感性的方法。最后,我们协议相比,利用活细胞cotransfected EGFP和未加标签的AQP4-M23与活细胞转染AQP4-M23 EGFP的n端标记。最后一个方法是较不敏感,没有模棱两可的血清中发现积极的。

因此我们决定比较“优化测试”(活细胞cotransfected AQP4-M23和EGFP)与经典的方法(固定细胞转染AQP4-M1-EGFP) 87年总组患者动和54控制。使用经典的CBA,我们发现50 87患者样本AQP4-Ab积极和37消极。没有一个54控制样品是积极的。因此,参考方法的敏感性为57.4%,特异性为100%,阳性预测值100%,阴性预测值59.3%。使用优化的CBA,我们发现65的87患者样本正22负。没有一个正样本与经典的方法发现负与优化的CBA。没有一个54控制样品是积极的。因此,对于优化CBA,敏感性为74.4%,特异性为100%,阳性预测值100%,阴性预测值71%。这些结果显示显著增加敏感性和阴性预测价值优化的CBA与经典的CBA(分别为17%和11.7%)。他们也证实该方法的特异性很高(表1和飞行)。

正如上面提到的,所有的动以前样品测试通过间接免疫荧光和47是积极的。灵敏度是54%,完全相同的报道在我们以前的工作。3我们没有测试通过间接免疫荧光法控制样本,但特异性为95%在我们以前的工作。

把这个表:
表1

根据细胞测定血清反应阳性的患者中87例动和54控制一个

比较血清反应阴性的血清反应阳性的动病人根据所使用的检测方法。

使用经典的间接免疫荧光方法,我们没有发现任何差异根据血清学的地位除了少可怜的视觉结果AQP4-Ab-negative组。

与经典的AQP4-M1 CBA,我们还发现少可怜的视觉结果血清组(19.2% vs 62.5%,p= 0.009)和不同白种人的种族,与血清反应阴性的的传播集团(92.6% vs 71.4%,p= 0.03)。

相比之下,使用优化AQP4-M23 CBA,我们发现了几个统计上显著差异根据AQP4-Ab地位。这些差异包括性别和种族,一个明显的群体的白人男性血清反应阴性的集团(性别比例M / F: 1.2和9.8,p= 0.0002;白种人的种族:100% vs 73.6%,p= 0.0291)。病人第一症状的特点也有所不同,同时视神经炎和横向脊髓炎更频繁的血清反应阴性的组(27% vs 6%,p= 0.01)。残疾,我们又发现了一个少可怜的视觉结果最后随访血清组(12% vs 54%,p= 0.006)。对于其他临床和paraclinical功能,包括大脑和脊髓MRI和CSF分析,我们并没有发现任何差异(表2和3)。

把这个表:
表2

之间的人口和疾病特征比较血清反应阴性的血清反应阳性的动病人,根据所使用的检测方法

把这个表:
表3

比较paraclinical基线特征之间的血清反应阴性的血清反应阳性的动病人,根据所使用的检测方法

讨论

2本研究的主要结果是,优化AQP4-M23 CBA是最好的检测方法,增加敏感性没有特异性的损失,提高分析灵敏度导致更准确的识别和表征的AQP4-Ab-negative动组。事实上,血清反应阴性的动病人表现出不同的人口和疾病特征与血清反应阳性的患者相比。这就提出了一个问题:一个独特的生理病理学为这些病人和他们的疾病的临床表现。虽然在几个方面证实,我们的工作的主要优势和新奇,这是在大规模同构群专门明确的正常时差,我们使用一个标准化和优化Ab对所有样品检测方法,我们进行了化验所有样品在相同的实验过程。

首先,我们证实了高灵敏度的优化AQP4-M23化验与AQP4-M1相比,已经报道,12在大群动和控制患者。NMO-IgG的初始试验检测显示,85%到99%的高特异性动但灵敏度相对较低(48% - -73%),1,- - - - - -,3,16,17潜在的需要更敏感的方法。自的目标识别NMO-IgG AQP4,几组开发了其他化验检测AQP4-Ab,包括cba,18,19radioimmunoprecipitation化验,20.fluoro-immunoprecipitation化验,4ELISA,21和免疫印迹。22敏感性和特异性的检测技术和研究团队之间的不同。这样的差异来解释变化的定义和选择情况下(动,opticospinal女士,有限形式的动),选择控制(MS,其他神经或自身免疫性疾病),以及使用的技术。然而,现在有越来越多的证据表明细胞技术可能是最好的,尤其是关于灵敏度。16第一研究AQP4-Ab与AQP4-M1使用HEK执行细胞转染23和大多数的化验报告后使用同种型。我们评估不同的协议清楚地表明,试验使用AQP4-M23同种型与EGFP cotransfected活细胞是最敏感的。各种因素可以解释这种改进。首先,AQP4-M23同种型是唯一一个可以形成正交阵列的粒子,也可能被AQP4-Ab构象网站。24,25此外,建议正交阵列的粒子的形成需要n端疏水相互作用。26因此,我们可以推测,AQP4与EGFP用于标记氨基端几个cba形成正交阵列的粒子降低了能力,从而被AQP4-Ab认可。这个假说是由我们的标记和未标记M23亚型之间的比较研究,显示较低的检测标记的AQP4-Ab M23同种型。使用后缀细胞与多聚甲醛代替前缀也改善了AQP4-Ab检测。潜伏期的病人血清对前缀细胞增加了特异性的绑定和背景。前缀法也可能改变蛋白质的构象在细胞膜。与其他研究相比,12我们选择postfixation保持Ab-antigen交互和限制补体激活的风险和接触AQP4-Ab后AQP4的内化。27

第二,我们展示了一种改善之间的直接关系检测方法的敏感性和特殊性的特点AQP4-Ab-negative动组。而经典的间接免疫荧光法或当前AQP4-M1 CBA 2数量,我们发现只有轻微的差异使用AQP4-M23 CBA,我们证明AQP4-Ab-negative动病人表达了特定的人口和疾病相关的特性。他们的特点是一个平等的男女比例,所有参与者的白人种族和群体同时视神经炎和横向脊髓炎的第一集。关于临床活动和残疾,他们终于有经验的更好的视力追踪与血清反应阳性的动的病人。虽然NMO-IgG和AQP4-Ab-positive状态与复发的风险更高,我们无法找到这样的差别。有一个较低的临床活动的负面趋势,但它并没有达到意义。主要的解释是,法国NOMADMUS队列开始作为一个自然但越来越接受治疗。我们不能确认一个群体中AQP4-Ab-negative病人单相动。28事实上,没有一个病人经历了单相课程。这可能是由于长时间的随访(平均8.9年)NOMADMUS队列,这自然减少了所谓的单相病例数。最后,我们并没有发现任何差异在大脑或脊髓MRI或脑脊液特点。

过去,很少有研究关注于定AQP4-Ab-negative或NMO-IgG-negative动病人。结果有利于男女比例大约可能更频繁的单相,和一个不太严重的复发率和残疾最后随访。29日,- - - - - -,32然而,这些研究大多是基于一个小群病人和使用低灵敏度抗体的方法,包括间接免疫荧光法。这是主要关心的,携带的风险合并一些假阴性血清反应阴性的组。最近,德国nemo集团证实这些发现有一大群人困难重重,但解释结果合并不同组的患者(动有限形式的动),由于AQP4-Ab检测方法没有标准化,而不是表现在同一实验和在同一个中心。33在任何情况下,这些差异提出疑问的理由包括血清反应阴性的患者的临床表现的疾病。在最近的英国/日本的一项研究中,患者只有AQP4-Ab-positive状态中,无论临床表现,排除,事实上,血清反应阴性的病人。34这个修改的公认定义动,从临床表型切换到一个生物和引进的概念“aquaporinopathy”或“自身免疫性AQP4 channelopathy。”

第三,识别特定的人口和疾病相关特性AQP4-Ab-seronegative与血清反应阳性的动病人不同的机制提出了一个问题,AQP4没有直接关系,协调这类患者的病理生理学。虽然目前缺乏坚实的证据,来自体外和体内研究模型的数据已经表明,这组患者表现出一些特定的病理生理机制。AQP-Ab-positive病人相比,免疫球蛋白制剂从2 AQP4-Ab-negative动病人没有加重或修改转移到老鼠时体内病理T-cell-mediated自身免疫性脑脊髓炎。6此外,我们表明,免疫球蛋白制剂从AQP4-Ab-negative动病人并没有产生直接的星形胶质细胞和少突胶质细胞功能障碍或损坏,损失与血清反应阳性的血清。7其他体外研究表明,血清血清反应阴性的患者有显著降低细胞毒性影响星形胶质细胞比血清反应阳性的和高于女士控制。35然而,只有少数患者的血清进行了分析到目前为止,还不清楚是否这些发现适用于所有AQP4-Ab-negative动情况下,是否这个人口是病理生理均匀。详细研究的初始损伤的病理患者动积极或消极AQP4-Ab给线索是否这两个类型的动致病性相似背景或完全不同的疾病。的确,不同的免疫上下文,包括主要细胞自身免疫在体液反应和/或多个目标抗原的存在,是应该调查的主题。最近,anti-myelin少突细胞糖蛋白Ab与血清反应阴性的有关动,表明病理生理学可能接近急性播散性脑脊髓炎。36因此,负动很可能包含许多不同的疾病。这是主要的兴趣在考虑治疗选择和持续时间。事实上,如果和病理生理学是不同的,长期治疗治疗旨在减少Ab生产和/或补体的激活可能不是适合AQP4-Ab-negative动。这也凸显出的问题包含这样的病人在未来治疗试验动及相关疾病,与异质性的治疗反应的风险。

通过改善AQP4-Ab检测方法的敏感性,我们证明了负动展览一些特定的人口和疾病相关的特性。这强调了选择试验的重要性AQP4-Ab检测。一个重要的问题是一个具有高敏感性和特异性的需求要求的分析,应该可以在所有实验室执行AQP4-Ab诊断化验。

作者的贡献

罗曼Marignier:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释。拉斐尔Bernard-Valnet:获取数据,关键的修订手稿的重要知识内容。帕斯卡尔Giraudon:分析和解释,重要的修订手稿的重要知识内容。卡洛琳Papeix尼古拉•Collongues和海伦Zephir:采集的数据。流行Cavillon:采集的数据,分析和解释。薇罗尼卡Rogemond,罗曼·凯西,伯纳德Frangoulis:采集的数据。杰罗姆·德·Seze:采集的数据,关键的修订手稿的重要知识内容。桑德拉Vukusic:重要的修订手稿的重要知识内容。杰罗姆Honnorat和基督教Confavreux:监督学习,分析和解释。

研究资金

这项工作得到了协会倒说是苏尔身材为硬化斑块(ARSEP)和法国国家公共拨款的上下文中de la矫揉造作的未来的投资计划,参考anr - 10 -银- 002。

信息披露

r . Marignier r . Bernard-Valnet、p . Giraudon和n Collongues报告没有披露。c . Papeix是拜耳先灵葆雅制药科学顾问委员会,诺华,和梯瓦。h . Zephir g . Cavillon诉Rogemond, r·凯西和b Frangoulis报告没有披露。j . De Seze曾在科学顾问委员会Idec,局部反馈,默克公司Serono,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和拜耳先灵葆雅制药公司,并已收到Idec,研究支持局部反馈,默克公司Serono,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和拜耳先灵葆雅制药公司。美国Vukusic是科学顾问委员会Idec,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦,已经收到资金从默克公司Serono旅行,并接收从拜耳先灵葆雅制药研究支持,Idec,默克公司Serono,诺华,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦。j . Honnorat报告没有披露。c . Confavreux是科学顾问委员会Idec, Genzyme,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Teva,和药;已经收到拜耳先灵葆雅制药公司发言人谢礼,Idec,默克公司Serono,诺华赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦;收到出版版税麦艾尔派恩的多发性硬化症,4日ed(爱思唯尔,2005年);作为顾问Dompe, Idec, Gemacbio, Genzyme, Hertie基金会,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Teva, UCB制药;和接收从拜耳先灵葆雅制药研究支持,Idec,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Teva, AFFSAPS,法国卫生部(PHRC计划),ARSEP, LFSEP, ELA基金会和髓鞘的项目。去半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。

承认

作者感谢娜塔莉Dufay NeuroBioTec-Banques(济贫院土木里昂,法国)存储的样品,和马里昂杜福尔初步统计分析。

脚注

  • 收到了2012年10月9日。
  • 接受的最终形式2013年2月12日。

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