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2013年4月09年, ;80 (15) 观点和评论

PML诊断标准

共识声明河畔Neuroinfectious疾病部分

约瑟夫·r·伯杰,艾伦·j·Aksamit,David b .克利福德,拉里•戴维斯,伊戈尔·j·Koralnik,James j . Sejvar,罗素Bartt,尤金·o·主要,Avindra纳
第一次出版2013年4月8日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31828c2fa1
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摘要目的:建立标准的诊断渐进多焦点的脑白质病(PML)。

方法:我们回顾了现有文献识别不同的诊断标准。一些搜索策略使用术语“渐进多焦点的脑白质病”有或没有“JC病毒”进行PubMed,斯高帕斯和EMBASE搜索引擎。文章综述了由一个委员会的专业知识障碍的个体为了确定最有效的适用标准。

结果:共识声明是采用临床开发的,成像,病理,病毒学证据支持PML的诊断。两个独立的途径,提出了PML病理和临床诊断。诊断分类包括确定,可能,可能,而不是PML。

结论:PML的确诊需要neuropathologic示范典型的病理三合会(髓鞘脱失,奇异的星形胶质细胞,扩大oligodendroglial核)加上技术给JC病毒的存在。临床和影像学表现符合诊断而不是更好的解释为其他障碍加上JC病毒的示范在脑脊液PCR也被认为是诊断。算法建立诊断建议。

术语表

醉酒驾车=
diffusion-weighted成像;
天赋=
fluid-attenuated反转恢复;
鸡尾酒疗法=
高活性抗逆转录病毒疗法;
女士=
多发性硬化症;
PML=
渐进多焦点的脑白质病

兴趣渐进多焦点的脑白质病以来观察(PML)大大增加与natalizumab 2005年治疗克罗恩病和多发性硬化症。1,- - - - - -,3出版物的PML已经翻了30年从1980年到2010年。其他单克隆疗法和其他药物也被报道与PML的风险增加有关4和预后有了较大的改善。因此,建立PML的诊断认为比当它被认为是一个更大的重要性普遍致命的并发症通常底层淋巴组织的恶性肿瘤。

PML的方法来诊断已经演变自1958年首次描述。5最初,PML的诊断是基于大脑组织病理学没有临床、实验室、影像学特征,明确确立诊断。组织病理学的特点是脱髓鞘的经典三和弦,奇异的星形胶质细胞,oligodendroglial核内含物。的独特性的赞同这些病理发现提醒Astrom et al。5新奇的障碍。随后展示的多瘤病毒,JC病毒,1971年,6允许使用电子显微镜和免疫组织化学技术来证明病毒在组织标本。7,e1接下来的推进发生与建立PCR扩增从大脑和CSF JC病毒DNA。8、e2

PML的病因是一个无处不在的多瘤病毒,感染了全世界50%以上的成年人。PML仍然是一个非常罕见的并发症感染其他正常的人,几乎总是发生在诱发免疫抑制的设置条件。在最近的过去,它已认识到,PML不是唯一JC病毒引起的大脑功能紊乱。其他疾病,包括小脑颗粒细胞neuronopathy描述9和重型JC病毒脑病包括皮质锥体神经元。10有时,患者的病理发现PML包括功能区别这两个障碍,11表明可能存在一些重叠,可能是病毒变异的结果。12病毒也被发现在正常个体的大脑(白色和哈利利的审查13)。因此,病毒的简单的演示,在组织或脑脊液,不足以建立PML的诊断。

没有单一的标准建立了PML的诊断;相反,它需要临床、影像和病毒学证据。最近,德国的一个工作组调查人员与专业知识在神经学、病毒学、血液学和药物警戒提出病例定义PML发展与单克隆抗体。半岛投注体育官网14缺陷在这个提议模式包括1)限制设置的PML单克隆抗体;2)严重依赖JC病毒DNA的示范在脑脊液PCR解决检测的敏感性和特异性;3)价值的重视不足脑MRI异常发生前临床症状变得明显;和4)自由标准扣除PML未能占患者与此同时拥有多个神经疾病。

PML的病理、临床和影像学特征

病理变化。

PML的基本特征是髓鞘脱失,这是明显的宏观和微观。髓鞘脱失,在极少数情况下,单聚焦的,但它通常是一个多焦点的过程,表明血液病毒的传播。这些病变可能发生在任何位置的白质和范围大小从1毫米到几厘米5,e3;较大的病变并不经常合并多个较小的病变的结果。15髓鞘损失可能非常广泛,涉及整个半球,15并可能导致萎缩的影响结构。PML是一个三位一体的病理特征5,e3多病灶的髓鞘脱失(图1一个)、深染、扩大oligodendroglial核(图1 b),并扩大与分成小叶的细胞核浓染怪异的星形胶质细胞(图1 c)。后者可能进行有丝分裂,出现恶性,这导致了错误的神经胶质瘤的诊断。3电子显微镜检查或免疫组织化学显示oligodendroglial JC病毒的细胞。这些病毒粒子测量28-45 nm直径和单独出现或致密结晶数组(图1 e)。5,e3次数少,检测到病毒粒子在反应性星形胶质细胞和非同寻常的巨噬细胞中删除受影响的少突胶质细胞。16,e4JC病毒抗原可以检测到免疫染色少突胶质细胞和星形胶质细胞,很少在小脑颗粒细胞,神经元17和皮质锥体神经元。18原位杂交和原位PCR JC病毒DNA或疣状JC病毒抗原(图1 d)允许检测formalin-fixed病毒在感染细胞的组织。19从历史上看,PML被视为缺乏淋巴细胞和浆细胞浸润,15但炎症细胞的存在有关,甚至艾滋病大流行前,罕见的PML患者预后的改善。20.炎症浸润的存在通常是相对免疫保护或免疫重建的一个特色PML的设置。

图1
图1 病理学的渐进多焦点的脑白质病

(A) Luxol快蓝染色与苏木精复染色渐进多焦点的病人的大脑额叶脑白质病(PML)显示广泛的多焦点的和汇合的髓鞘脱失。小岛的髓鞘脱失联合生产大支流区域导致“毛玻璃”光明出现在t2加权MRI扫描。(B)扩大少突细胞和一个大型inclusion-bearing核PML的特征。没有离散在细胞核内的夹杂物。(C)一个大奇怪的星形胶质细胞被描述。(D)与多克隆抗体免疫染色,JC病毒从Abcam inc .)深棕色染色显示几个少突胶质细胞的细胞核。(E)晶体阵列的电子显微图组装JC病毒感染少突细胞的细胞核PML脑部病变。病毒粒子测量直径40 nm。

临床特征。

涉及任何的大脑区域PML,临床表现有很大的不同。一些临床特征的频率的变化似乎依赖于底层的诱发原因PML -表1)。行为和认知异常有1/3到1/2的所有病人。其中常见的临床表现是电动机的弱点,步态异常,视野赤字,语言和语言的障碍,和不协调。感觉丧失、癫痫、头痛、和复视发生的频率更低。PML的诱发条件并不排除任何临床异常。尽管多个赤字可能观察到,尤其是在先进的疾病,这种疾病可能会出现,但一个突出的目标神经异常发病和可能仍然单聚焦的临床和放射学。

把这个表:
表1

PML的临床症状和体征与不同的诱发原因

视神经疾病与PML尚未报道;视觉上的缺陷通常是由于光学辐射的参与。虽然脊髓PML报道参与的病理标本,这非常罕见和脊髓病临床特征尚未被描述。21,e5-e8未能认识到脊髓症状和体征可能是压倒性的大脑参与这些不寻常的病人的结果。PML不涉及外围神经系统。

神经影像。

在适当的临床背景下,大脑成像可能强烈支持PML的诊断。CT PML揭示大脑的白质hypodense病变的影响。病变的CT扫描,PML展览没有质量效应,很少对比增强。“贝壳”外表下的皮质是指出当参与皮层下弓状纤维。22头颅MRI更敏感的存在比CT扫描PML的白质病变。22磁共振t2加权像显示hyperintense病变和fluid-attenuated反转恢复(天赋)受影响地区的图像(图2)。在t1影像,这些病变是hypointense。通常与CT扫描、微弱的外围,对比度增强可能在5% - -10%的情况下观察到。22,23多达15%的艾滋病患者PML可能表现出钆增强磁共振成像,23和钆增强已经观察到40%的natalizumab-associated PML的诊断。24,- - - - - -,26PML的损伤可能发生在大脑中,尽管典型多病灶的任何地方,他们不需要。事实上,natalizumab-associated PML通常是单聚焦的,额叶病灶心态占据主导地位。27在审查前40例natalizumab-associated PML,病变是最常见的大型(> 3厘米),皮层下,表现出一把锋利的边界对皮层和模糊边界对t2加权图像上的白色物质。26建议在2006年区分PML病变的多发性硬化症(MS)28最近修改。26在每一个射线一系列PML,额叶和parieto-occipital地区似乎是最常受影响的地区,可能由于他们的体积。然而,孤立或基底神经节的参与有关,外部胶囊和颅后窝结构(小脑和脑干)可能被视为好。22,e9

图2
图2 在渐进多焦点的MRI脑白质病

(一)Fluid-attenuated反转恢复图像与大右额叶皮层下病变。一个较小的病变是观察后病变。(B) t1加权图像显示hypointense病变(箭头所指)正确的额叶。从另一个病人(C) t2加权图像保留广泛的白质高信号强度损伤大脑皮层。面积hyperintensity类似CSF表明空化的一个领域。

在艾滋病毒感染,其他疾病可能影响白质以类似的方式,包括艾滋病痴呆。射线照相区别艾滋病痴呆和PML包括更倾向后者涉及到皮层下白质,hypointensity t1加权成像,和偶尔的对比度增强。22巨细胞病毒病变通常位于室周的白质和中枢semiovale。29日,e10汽油室增强有时观察为巨细胞病毒感染的结果29日虽然不是经常在成像检测。30.其他潜在的艾滋病毒相关疾病,可能导致hyperintense信号类似PML的白质的异常包括水痘带状leukoencephalitis,31日一个MS-like疾病,32急性播散性脑脊髓炎,33,e11中枢神经系统血管炎,34一个可逆脑白质病与核苷类似物的抗逆转录病毒药物,35和大脑白质水肿与原发性或转移性肿瘤。几乎总是,临床特征、实验室发现,和相关的影像学特征使正确的诊断。

区分白质病变的PML的女士也可以是困难的。MRI天赋图像是最敏感的探测PML的病变,甚至在颅后窝,相较于女士与女士,PML通常发生在灰白色结,通常是单聚焦的影响额叶(通常),和可能很大,而女士病变通常占主导地位的室周的和更小。道森的手指模式(面向腊肠形hyperintensity peripendicular心室表面)是典型的女士,但不是在PML。Diffusion-weighted成像(驾车)可能有助于确定病变的相对年龄和醉酒驾车病变与PML经常被观察到。这些病变可能被误认为是一种急性脑血管的侮辱。在t2加权成像,影响组织的PML“毛玻璃”外观。大约50%的PML与natalizumab有关,炎症与PML,展品钆增强微弱边缘的增强或斑点内部增强。

其他神经影像技术的作用,如磁化传递MRI、磁共振光谱学,SPECT、PET,是有限的。磁化传递MRI研究已经提出了监控的髓鞘脱失程度PML。36核磁共振光谱揭示了下降N-acetylaspartate和肌酸和胆碱产品,myo -肌醇、乳酸PML的病变。37,e12-13这些变化可能反映了神经元损失和细胞膜和髓鞘崩溃。37脑血管造影术是不经常执行,但展出动静脉分流和缺乏实质脸红对比度增强MRI在4 6例在一项研究中。38病理研究显示小血管增生和血管周的炎症解释这些意想不到的血管造影特征。38铊- 201 SPECT (Tl201年SPECT)通常显示没有吸收PML的病变,39但不总是。充当患者MRI病灶和积极的Tl201年SPECT40患者和2两个积极的Tl201年和镓SPECT错误地诊断为中枢神经系统淋巴瘤41已报告。PET成像与18F氟脱氧葡萄糖通常表明觉的病变。42在一个实例中,18F宠物在传统注射后(60分钟)和延迟(300分钟后注入)无法区分恶性脑损伤病理证实PML。43

实验室研究。

绝大多数感染艾滋病毒的患者PML CD4淋巴细胞计数< 200细胞/毫米3。在3个单独的一系列艾滋病PML,23,44,e7平均CD4细胞计数范围从84到104个细胞/毫米3。然而,在最大的艾滋病PML系列,23超过10%的患者CD4淋巴细胞计数超过200细胞/毫米3。在高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的时代,艾滋病PML的百分比与CD4计数超过200细胞/毫米3可能更高。

脑脊液检查排除其他诊断很有帮助。细胞计数通常小于20细胞/毫米3。23在一个大型研究,细胞计数中值为2细胞/毫米3和细胞平均是7.7 /毫米3。23在相同的研究中,55%的人异常升高脑脊液蛋白质23价值最高的记录是208 mg / dL (2.08 g / L);然而,均值为66.5 mg / dL。Hypoglycorrhachia观察不到15%。这些异常不一致与之前报道的发生与艾滋病毒感染45,e14-e15,不一定是归因于PML。

CSF的最大价值由PCR表明JC病毒的存在。几项研究44,46,47展示了高敏感性和特异性的脑脊液PCR在PML JC病毒。许多政府认为JC病毒DNA的演示加上适当的临床和影像学特征足以诊断PML,因而无需大脑切片。48JC病毒定量PCR技术在生物体液继续完善。49之前超灵敏JC病毒PCR技术的发展,这个测试的敏感性的75%。44然而,新的超灵敏技术的灵敏度是> 95%。虽然扩增病毒的CSF的缺乏PML被认为是不太可能的情况下,低拷贝数的JC病毒报告515年2患者的脑脊液样本没有使用这些超灵敏的PML技术。50因为JC病毒病毒血症可以发生在健康个体,CSF与血液的任何污染的潜力提供了一个假阳性结果。尽管PCR检测的高灵敏度,PML - PCR并不排除,在某些情况下活检的大脑与PCR扩增的脑组织被用来建立诊断51;然而,依赖JC病毒PCR单独证明病毒在组织的存在仍然是临床实验,应该谨慎考虑。

大多数诊断实验室都能够发现> 200份JC病毒DNA /毫升的CSF。在艾滋病病毒感染者中,病毒载量通常是高的,这是足够的诊断;然而,检测JC病毒的能力大幅下降后接触鸡尾酒疗法和在更高的CD4计数,52并可能使实验室确认诊断困难。这是特别有问题的病人开始鸡尾酒疗法发展PML-immune调整炎症综合征作为第一个PML的表现。女士和其他自体免疫疾病,患者的病毒载量往往较低的灵敏度分析可以建立诊断的关键。在美国国立卫生研究院的实验室能够可靠地检测出10拷贝/毫升的JC病毒使用N端子的引物大T抗原,这是一个保守地区的病毒。53提取的DNA从至少200μL CSF放大之前帮助增加灵敏度。的罕见的低数量病毒复制的JC病毒检测脑脊液中PML的缺席,50这个发现在隔离,即。,without clinical or imaging findings to suggest PML, must be interpreted cautiously.

诊断措施。

许多政府的示范JC病毒DNA加上适当的临床和影像特征是PML的诊断,因此无需大脑切片。48偶尔,临床或成像特性没有说服力或脑脊液PCR是负面的或者还没有被执行。一个矩阵,协助确定诊断确定在这种情况下没有脑活检提供(表2)。

把这个表:
表2

建立诊断与临床、影像学和实验室数据一个

病理学三合会5相当令人信服的证据的障碍这一独特的集群不是观察到其他神经系统疾病。尽管如此,有一些例子PML被误诊的活检作为一个神经胶质瘤。3此外,虽然历史上PML病变并不与炎症有关,炎症反应可能会观察到,尤其是在个人natalizumab-associated PML54,e16天越来越多在其他情况下,55,e17包括艾滋病毒感染后鸡尾酒疗法。56,e18PML的发生在女士的设置增加了诊断的复杂性由于底层的髓鞘脱失观察每个,导致放射和病理结果可能重叠。

依靠组织诊断(表3)需要大脑切片,这并非没有潜在的抽样误差和并发症。大脑局部病变活检的艾滋病人口93%57-96%58敏感性,围手术期的发病率为12%,死亡率为2%。57单单光学显微镜和免疫组织化学技术是不够的在建立PCR病因和提高收益率nondiagnostic组织通过立体定向活检时。59

把这个表:
表3

建立与组织病理学诊断

因此,有两个方法来建立PML的诊断:即确保诊断与组织,或者更常见的实践,建立与临床或影像学诊断标准加上展示CSF舱中的病毒的存在。

讨论

我们提供一个框架,用于诊断PML -表2和3)。该算法在图3表明一个安全诊断PML可以成立于2时尚。在一个,PML的病理特征特性加上证据存在的JC病毒通过电子显微镜,免疫组织化学,或PCR。另外,典型的影像学和临床特征符合诊断加上积极的CSF JC病毒PCR也足以PML的明确诊断。明确的PML的诊断是基于无可辩驳的证据。PML降级可能是基于一个失踪的关键特性,要么未能证明JC病毒当病理标准雇佣或缺乏临床或成像特性尽管CSF JC病毒PCR诊断是根据临床特征时积极性。患者可能PML应该作为PML进行管理。PML的诊断仍不确定可能的PML类别;然而,这一类是特别有用,当试图评估高危患者团体PML的机会。管理可能的PML是一个临床决策。

图3
图3 诊断算法渐进多焦点的脑白质病

天赋= fluid-attenuated反转恢复;JCV = JC病毒;PML =渐进多焦点的脑白质病;总统=后部可逆性脑病综合征;带状疱疹=水痘一带状疱疹病毒。

作者的贡献

所有作者都PML指导委员会成员,导致研究的概念和设计。伯格尔博士起草了第一个也是最后一个版本的手稿。Drs。Aksamit,克利福德,戴维斯Koralnik、Sejvar Bartt,专业,和纳提供了重要的修正的手稿。

研究资金

没有针对性的资金报告。

信息披露

j·伯杰是数据安全董事会年和安进公司;曾在科学顾问委员会或作为安进公司的顾问,拜耳,BiogenIdec,卫材,Genzyme,葛兰素史克公司基因泰克,诺华公司和辉瑞公司;有收到CMSC演讲费,河畔,拜耳,BiogenIdec;和接收研究PML财团的支持。答:Aksamit报告没有披露。d·克利福德是由国家卫生研究院的基金U10 NS077384, MH22005 AI25903,阿尔茨海默协会。他是数据安全董事会,葛兰素史克,千禧年,Genzyme,基因泰克,辉瑞公司;安进公司顾问,Brinker,比德尔,Reath (PML财团),基因泰克,Genzyme,百时美施贵宝,千禧年,Idec,辉瑞公司;已经收到Idec,研究支持NeurogesX, Tibotec的,和辉瑞公司;已经收到了肯塔基大学的演讲费和CMSC / ACTRIMS和ECTRIMS。 L. Davis reports no disclosures. I. Koralnik is funded by NIH grants R56-NS041198, R01-NS047029, R01-NS074995, and K24-NS060950; has received a research grant from Biogen Idec and the National MS Society; served on scientific advisory boards for Hoffmann La-Roche, GlaxoSmithKline, and Merck Serono; received consulting fees from Bristol-Myers Squibb, Ono Pharmaceuticals, Merck Serono, Hoffmann La Roche, GlaxoSmithKline, Perseid Therapeutics, Vertex Pharmaceutical, and Johnson & Johnson; and receives royalties from Up-To-Date for topics on the management of HIV and CNS mass lesions and on PML. J. Sejvar, R. Bartt, E. Major, and A. Nath report no disclosures. Go to半岛投注体育官网Neurology.org为充分披露。

承认

作者感谢玛丽亚barham, MHSA NHLBI提供一个全面的搜索相关医学文献的河畔Neuroinfectious疾病委员会。

脚注

  • 收到了2012年9月26日。
  • 接受的最终形式2012年12月26日。

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