摘要
摘要目的:视神经脊髓炎及其谱系障碍(NMOSD)的表现与复发缓解型多发性硬化症(RRMS)相似。本研究采用定量病变映射方法，旨在识别水通道蛋白4抗体阳性NMOSD和RRMS之间MRI脑病变分布的差异，并测试其诊断潜力。
方法:对44例水通道蛋白4抗体阳性的NMOSD患者和50例RRMS患者的临床脑MRI序列进行了脑病变的分布和形态检查。为每个受试者创建T2病变图，通过病变概率和体素分析对两种情况进行定量比较。
结果:63%的NMOSD患者有脑损伤，其中27%诊断为多发性硬化症。与NMOSD患者相比，RRMS患者明显更容易出现侧脑室体附近的病变。直接比较各组病变的概率分布和形态属性，确定了“侧脑室体附近及颞下叶至少有1个病变”的标准;或存在皮质下u型纤维病变;或道森指型病变”，其敏感性为92%，特异性为96%，阳性预测值为98%，阴性预测值为86%，可区分多发性硬化症患者与NMOSD患者。
结论:仔细检查MRI脑病变的分布和形态，可以区分RRMS和NMOSD。
术语表
- AQP4＝
- aquaporin-4；
- AQP4-abs＝
- aquaporin-4抗体；
- 天赋＝
- 流体衰减反演采收率；
- FMRIB＝
- 脑功能磁共振成像；
- LETM＝
- 纵向广泛横切性脊髓炎；
- MNI＝
- 蒙特利尔神经学研究所；
- 女士＝
- 多发性硬化症；
- 动＝
- 视neuromyelitis；
- NMOSD＝
- 视神经脊髓炎谱系障碍；
- 名RRMS＝
- 复发缓解型多发性硬化症
视神经脊髓炎(NMO)是一种中枢神经系统的炎症性脱髓鞘疾病，主要累及视神经和脊髓。NMO谱系障碍(NMOSD)是一个术语，用于包括NMO(视神经炎和脊髓炎)1以及有限的表现型，如复发性视神经炎或脊髓炎。这是一种自身免疫性疾病，在大多数情况下由水通道蛋白-4 (AQP4)的抗体介导，2，3.大多数患者血清AQP4抗体(AQP4-abs)可以用免疫测定法检测。4对抗体阴性的NMOSD进行明确诊断可能具有挑战性，因为更常见的复发缓解型多发性硬化症(RRMS)可能表现类似(例如伴有视神经炎和脊髓炎发作)。1，5，6区分这两种情况是至关重要的:NMOSD患者需要长期的免疫抑制来防止毁灭性的复发，而对RRMS的疾病修饰治疗如β-干扰素会加重NMOSD。7，8因此，我们需要其他标志物来帮助及时识别那些需要进行抗体检测的人，并诊断血清阴性疾病。
MRI是我们所拥有的最好的非侵入性工具，用于在体内可视化神经炎症疾病的病理，并已被证明在识别纵向广泛的横切性脊髓炎(LETM)患者时特别有用，这是NMOSD的高度提示。1本研究的目的是检查脑MRI在NMOSD诊断中的应用，这与表现出空间有限表型的患者特别相关。9，10采用定量概率分析方法记录了aqp4 -ab阳性NMOSD患者相对较大队列的脑损伤分布，并与RRMS进行比较和对比。
方法
研究数据集包括常规MRI检查，本质上是横断面的。
标准方案批准，注册和病人同意。
MRI扫描和临床数据的收集符合英国国家研究伦理服务部的规定。所有患者均同意将其匿名MRI检查和临床细节用于研究目的。
科目。
本研究纳入的所有受试者年龄均在18岁以上，经神经放射学家评估，均有高质量的临床(常规)MRI脑检查(包括T1加权、T2加权和液体衰减反转恢复[FLAIR]序列)，在评估MRI扫描之前，不知道他们是否有任何其他可能导致T2/FLAIR序列上高强度病变的疾病。MRI数据来自牛津大学、锡耶纳大学、诺丁汉大学和卡迪夫大学。
NMOSD队列。
仅AQP4-ab阳性的受试者(均在牛津用基于细胞的检测技术进行测试)4，11，12被包括在内。28例同时伴有视神经炎和脊髓炎的NMO符合Wingerchuk标准，11例为复发性LETM, 1例为一期LETM, 4例为复发性视神经炎。在这44例患者中，29例在脑MRI上被确定为T2高强度病变。其中3例患者有血管样病变分布，由经验丰富的神经放射学家在不了解诊断或患者年龄的情况下确定。当解除盲法时，这些患者明显比其余NMOSD队列(年龄为72岁、76岁和77岁)年龄大，这与发现偶发血管病变的可能性相符。这些受试者被排除在用于创建病变概率分布的组之外。他们的扫描结果如图e-1所示半岛投注体育官网®网址:www.半岛投注体育官网neurology.org．
病变概率图。
使用FMRIB工具软件库(牛津大学，英国)分析成像数据。14，15对于每个受试者，在原位空间，在轴向FLAIR图像上手动分割高强度T2病灶，同时参考T2扫描。该过程由2名研究人员独立进行，其中1名具有3年T2病变映射经验(L.M.)， 1名神经放射学家(R.M.)。然后，使用非线性转换方法(fnart [FMRIB的非线性图像配准工具])将FLAIR图像配准到蒙特利尔神经学研究所(MNI)的2mm标准空间模板。16然后将非线性变换矩阵应用于各自的病变分割掩模，将其变换到标准模板的空间中。变换后，病变面具阈值为50%，再次二值化，避免三线性插值导致的体积增加。然后对每个受试者组进行汇总和平均，以创建病变概率图。使用非参数排列检测工具随机化和基于聚类的阈值进行病变分布的组级比较，并对多次比较进行校正。14
NMOSD队列中病变分布的描述。
统计T2例病变，记录病变位置及特点。空间中MS病灶扩散的Barkhof标准仅应用于未增强的脑部扫描(脊髓扫描不可用)。17这些标准是:a) t2加权图像上至少有9个病变，b)至少有3个脑室周围病变，c)至少有1个近侧病变，d)至少有1个幕下病变。积极的界限是4个标准中的3个。NMOSD扫描还检查了MS典型的病变形态，即u型纤维旁的病变(具有弯曲/s型形态)和毗邻侧脑室体的卵形垂直病变，通常被描述为Dawson's指。
结果
对英国41例血清阳性NMOSD患者(不包括与脑血管疾病相一致的病变)的脑MRI扫描横断面检查显示，41例中有26例(63.4%)出现T2高信号病变。RRMS和NMOSD患者组的病变概率分布如图所示图1,A和B．与ms患者相比，NMOSD患者的大多数病变体积较小，数量较少。整个脑组织的分布也有很大的差异:这反映在2名以上患者的病变发生在同一空间位置的概率较低。NMOSD组病变发生概率最高的区域位于额叶深部白质内(MNI坐标−24 mm, 8 mm, 20 mm，概率为20%)。相反，RRMS病变最可能发生的位置是毗邻侧脑室体后部的顶叶白质(MNI坐标为30 mm，−50 mm, 14 mm)，高概率为54%，表明RRMS组患者的病变负荷更大，病变位置更一致。图1 c显示了一个减法图，其中平均NMOSD病变图已从平均RRMS病变图中减去，以便直接比较分布。NMOSD和RRMS的病变遍及幕上和幕下白质和灰质。然而，值得注意的显著特征是延髓中更多的NMOSD病变，而在RRMS组中，更多的病变出现在小脑内、侧脑室体的外侧(包括脑室周围灰质内)和颞叶。这两种情况都与胼胝体病变有关。图1 d显示各组病变分布的体素置换试验比较。RRMS病变明显比NMOSD病变更靠近侧脑室体(修正后)p< 0.05)。NMOSD而不是RRMS组中最有可能发生病变的区域是毗邻脑桥内第四脑室的区域。这没有达到统计学意义(更正p= 0.35)，因为NMOSD的病变负荷较低。
(A) 50例RRMS患者的病变概率分布。颜色范围(从0%到55%)表示病变发生在特定空间位置的最小到最大概率。蒙特利尔神经学研究所(MNI)标准空间模板Z坐标以毫米表示。(B) 26例水通道蛋白4抗体阳性NMOSD患者的病变概率分布。颜色范围(从0%到20%)表示病变发生在特定空间位置的最小到最大概率。MNI标准空间Z坐标以毫米为单位。(C)减法图，将平均NMOSD病变图从平均RRMS病变图中减去，以便直接比较病变分布。红色到黄色表示RRMS病变比NMOSD更容易发生，浅蓝色到深蓝色表示NMOSD病变比RRMS更容易发生。(D)病变概率图的体素比较显示，RRMS病变明显比NMOSD病变更靠近侧脑室体，如图中红色部分所示(校正后)p< 0.05)。多发性硬化症;视神经脊髓炎。
NMOSD T2病变发生在大脑特定空间位置的比例如图所示表2．中显示了这些模式的示例图2．值得注意的是，NMOSD患者最常见的分布是幕上深部白质病变。
NMOSD病例(均为水通道蛋白-4抗体阳性)液体衰减反转恢复扫描显示病变位置对应表2．(A)侧脑室相邻。(B)非特异性白质。(C)经活检的大半球病变。(D)丘脑。Juxtacortical (E)。(F)桥的。(G)延髓。小脑(H)。(I)毗邻第四脑室。
26例有脑损伤的NMOSD患者中有7例(占所有NMOSD患者的15.9%)符合Barkhof关于RRMS病变在空间传播的标准，17仅仅是基于未经增强的大脑MRI。然而，在病变的形态上有重要的区别。与RRMS队列不同的是，NMOSD患者中没有一例伴有伴有形态提示位于u型纤维位置的近位T2高强度。同样值得注意的是，NMOSD侧脑室附近的病变倾向于位于前角和后角(图2一个)，并且没有患者出现垂直排列的卵形病变(Dawson的手指)。
34例NMOSD患者进行了脑脊液检查。其中9例检测为低克隆条带阳性。在符合Barkhof标准的7例患者中，1例检测出寡克隆带阳性;因此，在这个亚组内，没有增加的可能性。根据2006年Wingerchuk标准，该组患者的临床表型为5例NMO，12例为复发LETM。
在NMOSD队列中，在0%至83.3%的T2病变中发现了共定位的T1低信号(占所有T2病变的38%)。相比之下，MS病变为25%至95%(所有T2病变为53.4%)。
制定rms和NMOSD分离标准。
根据以上总结的结果，我们可以假设根据T2脑病变分布，RRMS可以与NMOSD区分开来。我们测试了至少有一个毗邻侧脑室体的病变和至少有一个下颞叶病变的标准，以确定RRMS。该方法能够以78%的敏感性、96.2%的特异性、97.5%的阳性预测值和69.4%的阴性预测值来识别RRMS (表3)。在不符合这两个标准的RRMS患者中，11人中有7人有垂直于侧脑室的卵形病变或形态提示位于u型纤维的皮质下病变(这些病变的例子如图e-2所示)。将其作为进一步的标准，其敏感性为92%，特异性为96.2%，阳性预测值为97.9%，阴性预测值为86.2%。文中给出了一个流程图，概括了应如何应用这些标准图3．
NMO典型脑损伤的定义(例如，发生在室管膜周围脑组织或下丘脑的损伤)18是相对主观的，RRMS病变也可能发生在这些位置。这些标准旨在供非专家客观使用，因此在本研究中避免使用“典型的NMO”一词。然而，我们研究了毗邻第四脑室的病变是否有助于正确识别NMOSD。这并没有提高标准的准确性——事实上，在这项研究中，AQP4-ab阳性的NMOSD患者中只有9%的病变可能被认为是典型的NMO，这与以往的文献一致。19
讨论
通过对aqp4 -ab阳性NMOSD患者和RRMS患者的大队列应用定量病变概率映射方法，我们已经能够确定脑病变分布的重要差异。因此，我们提出了帮助RRMS和NMOSD诊断分离的标准。在颞下叶和侧脑室体相邻的T2加权扫描(可以是T2自旋回波或液体衰减成像)上至少有1个病变，或者是u型纤维形态的皮层下病变(s形或弯曲)或垂直于侧脑室的卵形病变(Dawson’s指)。该方法识别RRMS的敏感性为92%，特异性为96.2%。因此，当面对具有边缘性临床表现的患者时，这些标准对于做出RRMS的明确诊断非常有用。如果患者不符合标准，这是提示性的，但不能诊断NMOSD，可以与临床评估和脑脊液检查等其他调查的证据结合使用。
标准由大约2:1的RRMS:NMOSD队列形成。根据我们的临床经验，这与那些诊断为RRMS/NMOSD重叠综合征的患者相似。增加NMOSD患者的比例将提高准确性，反之亦然。因此，这些不适合筛查未被选择的ms患者群体。值得注意的是，尽管仅使用T2病变的NMOSD患者，但标准分离这两种疾病的能力很强——如先前报道的那样，正常的脑部扫描(在该队列中发现34%的受试者)非常有利于诊断NMOSD而不是RRMS。1，5，19
我们已经证明，在伴有脑损伤的NMOSD患者中，其分布是可变的，可以在整个大脑灰质和白质中弥散，就像在MS患者中发现的那样。因此，27%的伴有脑损伤的NMOSD患者符合Barkhof关于MS病灶在空间中弥散的标准。17而且，钆增强扫描和脊髓成像可能会进一步增加这一比例，所以仔细定位和考虑形态是很重要的。NMOSD患者均无垂直于侧脑室的卵形病变，且均无u型皮质下病变。
我们的RRMS患者队列的概率分布图显示病变最可能发生在侧脑室附近，这与先前的发现一致。20.，21与之前的病例研究一致的是，我们观察到NMOSD病变最常见的位置是深部白质。19，22，23我们还表明，髓质病变在NMOSD中比RRMS更常见。这些病变可能与颈脊髓高位病变相邻。
3例NMOSD患者被排除在外，因为他们的脑部病变与血管病理相符。本报告承认(图e-1)强调必须意识到脑MRI异常可能的共病原因，因为NMOSD可能首次出现在老年人中。在我们的病变分布分析中使用的26例NMOSD患者中记录的深部白质病变在患者的年龄范围为19至66岁，这表明它们不太可能是由非aqp4 -ab介导的血管原因引起的。
为了真实地描述NMOSD患者的病变分布，我们的研究队列中有必要只纳入aqp4 -ab阳性的患者，即使诊断不存在疑问。所包括的RRMS患者数据是回顾性收集的，因此不可能对所有患者进行AQP4-abs检测。50例RRMS患者中有16例使用牛津细胞法进行了检测，结果为阴性。在该试验之前的验证中，没有发现MS患者有AQP4-abs。4，12
这项工作的下一阶段是在一个独立队列中验证我们提出的标准，并前瞻性地测试它们在治疗表现为光脊髓综合征的抗体阴性患者中的效用。
作者的贡献
马修斯博士:研究概念和设计，数据的获取和分析，包括数字在内的手稿的准备。Marasco博士，Jenkinson博士和Küker博士:数据分析和解释。Luppe博士:数据的获取和准备。雷特博士:资料的获取，对手稿的解读和批判性修订。Giorgio博士:数据的获取和准备，数据分析，关键修订。De Stefano教授:数据的获取和准备，数据分析，手稿的批判性修订。罗伯逊教授:数据的获取。Johansen-Berg教授:数据分析和解释，批判性修订。Evangelou教授:研究概念和设计，数据采集和解释，批判性修订。Palace博士:研究概念和设计，数据采集和解释，批判性修订，研究监督。
研究资金
这项工作得到了英国医学研究委员会(G0901996 to L.M.)、威康信托基金(h.j.b)和牛津NIHR生物医学研究中心(h.j.b)的支持。作者承认国家委托小组为招募患者的英国NMO服务提供资金。
信息披露
L. Matthews和R. Marasco报告没有披露与手稿相关的信息。M. Jenkinson从ISIS创新的FMRIB软件库(FSL)获得版税。W. Küker和S. Luppe报告没有披露与手稿相关的信息。M.I. Leite接受了哈雷·斯图尔特爵士信托基金的资助，以及百健爱德公司(Biogen Idec)、日本和英国的讲座和差旅费。A.乔治报告说没有披露与手稿有关的信息。N. De Stefano是默克雪兰诺(Merck Serono)科学顾问委员会成员，并接受意大利多发性硬症协会的研究支持。他曾获得梯瓦制药工业有限公司、BioMS医疗、Biogen-Dompe, AG、拜耳先灵制药和默克雪兰诺的演讲荣誉，并获得梯瓦制药工业有限公司和默克雪兰诺的旅行资助。罗伯逊报告说，没有披露与手稿有关的信息。H. Johansen-Berg由Wellcome Trust的奖学金资助，也得到了NIHR的拨款支持。她从爱思唯尔获得编辑卷的版税扩散磁共振成像．N. Evangelou是健赞、诺华和拜耳的顾问委员会成员。他获得了英国MS协会的资助，并支持参加默克雪兰诺和诺华的会议。J. Palace是Biogen Idec、Merck Serono、Teva Aventis、Bayer Schering和Novartis的顾问委员会成员。她获得了英国多发性硬化症协会和英国医学研究委员会的资助。她拥有ISIS创新(牛津大学)的专利申请。她得到了默克雪兰诺和诺华公司的会议支持。去半岛投注体育官网Neurology.org全面披露。
鸣谢
作者承认国家委托小组为英国NMO服务提供资金，其中一些患者是从该服务中招募的。作者感谢Angela Vincent教授、Paddy Waters博士和Mark Woodhall博士在开发和验证AQP4-ab检测和测试研究队列方面所做的工作。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
- 收到了2012年6月12日。
- 接受2012年12月12日。
- ©2013美国神经病学学会半岛投注体育官网
参考文献
信件:快速在线通信
-
道森的手指和视神经脊髓炎
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