文摘
摘要目的:评估脑萎缩的时间进程和不同临床亚型多发性硬化症(MS)。
方法:大脑体积变化百分比(PBVC)计算在现有的纵向时间(2分)从未经处理的t1加权磁共振成像(试验和nontrial)患者(n = 963)女士患者分为临床孤立综合征暗示女士(CIS, 16%)复发缓和(RR, 60%),次要进步(SP, 15%),和初级进步(9%),后续的平均长度是14个月(范围12 - 68)。
结果:有明显异质性的年度PBVC (PBVC / y)亚型(女士p= 0.003),高PBVC / y SP的CIS (p= 0.003)。然而,这种异质性消失当数据修正了基线规范化的脑容量。当人口分为审判和nontrial科目,女士PBVC / y的异质性亚型女士在场只有在第二组,由于高PBVC / y值试验数据中发现CIS (p= 0.01)和RR (p< 0.001)。展示所需的样本大小的估计减少脑萎缩患者的安慰剂对照试验显示,这是更大的患者早期女士比累进形式的疾病。
结论:在未经处理的第一个大型研究多发性硬化(MS)患者不同脑萎缩疾病亚型表明所得无情地在女士,女士的速度似乎很大程度上独立于亚型,当调整基线脑容量。
术语表
- 方差分析=
- 方差分析;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- 直接存储器存取=
- 疾病修饰剂;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 目前=
- FMRIB软件库;
- Gd=
- 钆;
- 先生=
- 核磁共振;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- NBV=
- 归一化脑容量;
- PBVC=
- 大脑体积变化百分比;
- 页=
- 主要的进步;
- RR=
- 复发缓和;
- SP=
- 次要的进步。
大量的mri脑容量估计计算的方法1、2促使脑萎缩的使用作为一个衡量疾病进展的多发性硬化症(MS)。然而,大脑体积变化测量的解释并不总是直截了当的女士和一些混杂因素如疾病阶段和疾病修饰剂(DMA)需要考虑。2、3
全球脑容量的自然进化变化在不同的阶段,没有女士DMA的影响一直在追究每个亚型患者属于安慰剂的临床试验。4-21进一步,研究对病人组部分DMA处理或执行有限数量的科目。22日至26日到目前为止,还没有研究评估颞脑容量大量未经处理的女士人口的变化,直接比较不同的亚型。
因此,我们收集了大量的现有的核磁共振数据在未经治疗的患者不同亚型女士和分析它们与一个完全自动化的方法估计全球脑容量的变化。27我们的目的是评估1)年度全球脑容量变化的差异;2)潜在患者脑萎缩率差异安慰剂的临床试验(试验数据)和那些依然未经治疗的随访期(nontrial数据);3)证明所需的样本量减少治疗相关的脑萎缩进展的安慰剂对照试验。
方法
研究人口。
这是一个欧洲多中心回顾性研究分析的基础上纵向磁共振(MR)数据集的时间(2分)不同亚型的MS患者都收集在不同成像实验室在不采取任何直接存储器存取或安慰剂的临床试验。最低之间的间隔12个月。没有限制的扩大残疾状态量表(eds)28分数在学习条目。主要包括标准是DMA的完全没有使用在研究期间。这并不包括使用类固醇,但所有的患者必须corticosteroid-free女士至少1个月前扫描。
共有1160对t1加权核磁共振成像收集从193年临床孤立综合征患者(CIS)暗示女士,642年复发缓和(RR), 192年与次要进步(SP),和133年主要进步(PP)。29日核磁共振成像是获得数据成像实验室(阿姆斯特丹、巴塞罗那、巴塞尔、伦敦、米兰、那不勒斯和帕多瓦)和安慰剂的临床试验(其中标识,30.珊瑚,12欧洲/加拿大Glatiramer乙酸的研究中,31日和ESIMS19)。
后续的平均长度是14个月(范围—42),除了3 RR患者第二MRI扫描在48个月和1 RR病人68个月。中位数是独联体24(范围夫人),14 (RR范围12 - 68),24(范围12-40)SP, 13(范围—42)为临床(即页。、疾病持续时间和eds分数)和人口(即。、年龄和性别)收集信息。
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究了当地伦理委员会的批准和书面知情同意是获得所有的研究的病人。
核磁共振数据和分析。
扫描先生都获得了在每个中心为每个病人使用相同的程序/序列和扫描仪先生这两个时间点。没有扫描仪被改变或在研究期间经历了重大升级。传统t1影像被送到大学的量化神经影像实验室锡耶纳进行集中分析。
全球脑容量会随着时间而改变量化使用锡耶纳的方法,32FMRIB软件库的一部分(目前;www.fmrib.ox.ac.uk目前/)。这个须就产权证方法使用图像2时间点评估脑容量变化通过直接估计当地的边缘在整个大脑的变化,然后将边缘位移转换成全球估计的脑容量百分比变化(PBVC)在两个时间点之间。
一个自动化过程的大脑提取能够改善眼球和剩余nonbrain组织切除33在锡耶纳实现更准确的估计脑萎缩。
获得的图像的扫描都是t1对之前或之后注入钆(pre-Gd和post-Gd)。切片厚度(范围1.2 - 5毫米)在每一对相同的图像。结果表明:使用不同的图像类型(pre-Gd和post-Gd t1影像)2,34和切片厚度32没有系统地影响锡耶纳的测量。然而,在t1加权图像类型和切片厚度的差异是在分析纠正。
统计分析。
eds得分的变化(ΔEDSS)和PBVC年度(即。,ΔEDSS/y and PBVC/y) to account for differences in the length of follow-up between the 2 scans.
单变量方差分析(方差分析)其次是成对事后比较被用来比较PBVC / y女士在不同亚型。多元方差分析是用于调整比较年龄、性别、疾病持续时间、数据源(试验/ nontrial), t1加权图像类型(pre-Gd和post-Gd)和切片厚度。此外,PBVC / y值比较整个疾病亚型为基线校正归一化脑容量(NBV)来衡量在锡耶纳的t1加权图像通过使用横断面版本(SIENAX),而且目前的一部分。
相关性(未经基线值)PBVC / y的人口(年龄和性别)和临床(疾病持续时间、eds得分在基线,ΔEDSS / y)使用斯皮尔曼等级相关系数特性进行了分析。
SPSS软件v11.0 (SPSS Inc .,芝加哥,IL)被用来进行统计计算。一个2-tailedp的0.05是用作截止值的意义。
演示所需的样本量减少治疗相关的脑萎缩进展在安慰剂对照试验女士估计使用PBVC / y作为主要结果为每个疾病亚型。这是估计有90%的功率在5%的置信水平为每个疾病亚型和检测治疗效果为30%,50%,70%。基于蒙特卡罗模拟的非参数方法使用。样本大小的估计的非参数Mann-WhitneyU测试比较PBVC / y 2之间的武器。
结果
临床和研究人口的人口统计信息以及MRI特征进行了总结表1。
1160对t1影像,197被排除在分析不满意质量(n = 143)或不完整的人口或临床信息(n = 54)。研究对象的最终数量是963,包括CIS (n = 157, 16%), RR (n = 579, 60%)、SP (n = 139, 15%), PP (n = 88, 9%)。
女士亚型间比较。
所有的病人。
有异质性的PBVC / y女士亚型(PBVC / y,平均数±标准差:独联体=−0.40%±0.47%,RR =−0.49%±0.65%, SP =−0.64%±0.68%, PP =−0.56%±0.55%,p= 0.003),两两比较显示PBVC / y SP患者高于CIS患者(p= 0.003)(图1一个)。群体间的差异保持在修正了年龄、性别、疾病持续时间、切片厚度、数据源(试验/ nontrial),和t1加权图像类型(pre-Gd和post-Gd) (p在多变量分析< 0.001)。
图1脑萎缩的措施在不同的多发性硬化症(MS)亚型
(A)的大脑体积变化百分比值(PBVC) / y(蓝色)和归一化脑容量(NBV)(表示在升,红色)在不同的亚型。(B)为基线NBV PBVC / y的值修正。列和误差表示方法和SDs萎缩的措施。注意类似PBVC / y女士在不同亚型当数据是基线NBV纠正。有关详细信息,请参阅结果。独联体=临床孤立综合征;页=主要进步;RR =复发缓和;SP =次要进步。
在CIS患者中,47个受试者临床转化为明确的显示女士PBVC / y高于110受试者没有(−0.51%±0.48% vs−0.35%±0.47%,p= 0.04)。
正如预期的那样,基线NBV女士在不同亚型(NBV平均数±标准差:独联体= 1169±47厘米3,RR = 1140±53厘米3SP = 1089±50厘米3页= 1097±51厘米3,p< 0.001),两两间比较女士亚型显示差异(p< 0.001)(除了比较SP和PP) (图1一个)。有趣的是,当PBVC / y值修正了基线NBV, PBVC / y的异质性女士亚型消失了(p= 0.90)(图1 b)。应该注意的是,尽管有显著差异,有一定程度的重叠基线NBV女士亚型。图2说明了这个重叠对独联体和SP,代表两个极端情况。因此,控制基线NBV不应该导致主要外推跨亚型女士比较PBVC / y值。
审判vs nontrial数据。
PBVC / y的异质性女士亚型检测到整个人口仍然存在当nontrial数据分析(PBVC / y,平均数±标准差:独联体=−0.29%±0.43%,RR =−0.34%±0.45%, SP =−0.65%±0.65%, PP =−0.56%±0.55%,p< 0.001)。然而,有选择地对试验数据进行分析时,没有异质性的PBVC / y女士亚型(PBVC / y,平均数±标准差:独联体=−0.49%±0.50%,RR =−0.55%±0.71%, SP =−0.63%±0.69%,p= 0.28),所以一直在修正了年龄、疾病持续时间和基线NBV (p> 0.10)。这两个数据集之间的区别(试验/ nontrial)主要是由于PBVC / y值在试验发现高于nontrial数据在CIS患者(PBVC / y,意味着±SD:−0.49%±0.50% vs−0.29%±0.43%,p= 0.01)和RR病人(PBVC / y,意味着±SD:−0.55%±0.71% vs−0.34%±0.45%,p< 0.001)(图3)。这些差异坚持在控制PBCV / y值的年龄,疾病持续时间和基线NBV (p< 0.05)。
图3大脑体积变化百分比(PBVC)从nontrial / y值和试验数据在不同的多发性硬化症(MS)亚型
列和误差代表PBVC / y的均值和标准差。注意明显高于PBVC / y临床孤立综合征患者(CIS)和复发缓和女士(RR)患者的试验数据组。有关详细信息,请参阅结果。页=主要进步;SP =次要进步。
有趣的是,大多数(64%)的CIS患者临床转化为明确的女士从试验数据和显示PBVC / y高于从nontrial数据转换CIS (−0.58%±0.55% vs−0.38%±0.30%,p= 0.10)。
关系与clinical-demographic PBVC / y的特性。
总的来说,PBVC / y的相关性与人口和临床特征很弱或没有。
PBVC / y的值不与年龄、性别、或疾病持续时间在整个患者群体,而他们与基线eds得分(弱相关r=−0.15,p< 0.001)和ΔEDSS / y (r=−0.10,p= 0.003)。
不同亚型女士,微弱的相关性被发现在独联体PBVC / y和年龄(r= 0.20,p= 0.01)和疾病持续时间(r= 0.18,p= 0.02)。在RR, PBVC / y与年龄(r= 0.10,p= 0.04)和基线eds评分(r=−0.12,p= 0.003)。没有明显的相关性被发现在SP和PP。
当数据分组的源类型,数量的试验和nontrial数据显示弱PBVC / y之间的相关性和基线eds分数(r=−0.21和r=−0.12,p为p < 0.005)。所有其他相关性较弱或没有(数据没有显示)。
样本量估计PBVC / y。
所需的样本大小给统计的90%为不同的治疗效果在5%的显著性水平(30%、50%和70%)进行了总结表2。
自从clinical-demographic特征有差异(表上e 1半岛投注体育官网®网站www.半岛投注体育官网neurology.org)以及在疾病亚型PBVC / y值,当数据被分组为数据源(vs nontrial审判),样本量估计在这两个不同的数据集。降低样本量估计CIS患者被发现在试验(n = 70)比在nontrial (n = 170)的数据。相比之下,没有发现差异的RR病人和SP的病人。
讨论
而脑萎缩率指标被用作一个端点在许多女士治疗试验,很少有人了解的复杂结构和时序机制导致脑萎缩在不同亚型女士。特别是,脑萎缩率不同的估计研究直接比较不同亚型女士。这些显示更高25日,26日或类似的22、23萎缩进展SP的病人相比,那些在疾病早期阶段。此外,萎缩率在不同亚型女士显示高可变性安慰剂的临床试验。因此,我们收集了大量的纵向核磁共振数据与平均随访14个月从未经处理的MS患者不同疾病亚型和测试不同的年化脑萎缩率在这样一个庞大的人口。我们发现异质性在亚型女士PBVC / y时尤为明显比较患者与后疾病的早期阶段。有趣的是,然而,这种异质性消失当PBVC / y值是基线NBV纠正。这表明,调零差异处于萎缩状态,萎缩进展率在不同亚型女士非常相似,在疾病的晚期阶段,似乎并没有显示任何先前猜测的非线性过程1、22或一个真正的加速。25日,26日进一步支持了这一假设是发现绝对(厘米3)未经调整的变化类似疾病亚型在估计时,一阶近似,利用脑容量在2个时间点记录在锡耶纳的所谓的一半空间的方法32(数据没有显示)。
因为众所周知,脑容量变化的措施与DMA可以显著影响治疗,2、3我们只包括在这项研究的患者,在整个随访期间,要么是安慰剂的临床试验或未经处理的自然历史的研究。有趣的是,在这些患者群体的分析,我们发现,年化脑萎缩率显著高于试验比nontrial CIS患者和RR患者数据。因此,这些数据提供了直接证据对不同病人的招聘可以显著影响的措施,如脑萎缩速率可能即使在齐次患者人群。假设女士参加临床试验的患者比患者更积极的临床决定继续治疗,这些结果也表明,在脑萎缩进展显著差异可能未经治疗的患者的数量之间存在一个类似的亚型女士和疾病严重程度不同。这似乎尤其CIS患者临床转换成明确的女士,他们展示了几乎两倍比nontrial脑萎缩率试验数据。
许多先前的研究调查脑萎缩之间的关系和临床残疾。1、35CIS患者如前所述,之前在许多研究证明女士在不同的阶段,脑萎缩率更大的临床恶化的病人比那些不。1、25日36而这表明措施脑萎缩应该有相关性的临床进展,全球措施的相关临床残疾的脑萎缩速率通常是远非严格。1、35本研究的结果是一致的这一概念,表明,即使是在一个非常大的人口跨越整个光谱的阶段和严重性,女士之间的相关性临床和萎缩的措施往往是薄弱。选择性的灰质体积损失措施或许可以改善这种相关性,尤其是当结合认知障碍的措施37或与之相关的残疾状态从长远来看。38然而,它也确实在一种复杂的疾病,如女士其他因素(例如,脊髓损伤,皮质适应损伤、损伤修复遗传倾向,eds分数显示疾病进展的限制)都可以导致削弱这种关系时,应考虑解释这一指标的临床意义。
作为脑萎缩估计已经作为一个结果测量女士在众多临床试验,重要的是要建立足够的权力来检测治疗效果。因此,我们估计在所有亚型女士展示所需的样本量减少脑萎缩患者安慰剂对照试验。这是从来没有做过对独联体和PP病人和患者评估最近在少数患者未经治疗的RR (n = 33)39和安慰剂组SP病人(n = 43)。17在这两个研究中,也测量PBVC利用锡耶纳,样本大小需要90%的力量和50%的治疗效果在一年试验中非常类似于SP我们估计病人(63 vs 58岁的比较数据时从他们接受安慰剂的患者我们的试验数据),但低于我们估计在RR病人(69年和110年,当比较数据未经治疗的患者我们nontrial数据)。较低的样本量估计在前面研究RR病人符合更高的萎缩率超过1年估计研究39萎缩率相比我们发现更大的RR病人。无论如何,我们的总体数据显示,证明所需的样本量减少脑萎缩患者安慰剂对照试验是独联体和RR患者患者超过患者的进步女士形式。女士似乎也低得多的人口纳入治疗试验比未经治疗的患者在临床实践中。应该注意的是,报道的数字会更高,如果生理萎缩率检测健康对照组(大约0.1%在先前的研究中39)和不可用扫描双的百分比(12%在目前的研究中,因此产生的样本大小除以0.882)考虑在内。
对我们的研究有一定的局限性。首先,大脑萎缩率应用回顾性的分析现有的t1加权磁共振成像数据集。其中包括核磁共振成像,得到不同的收购协议,之前或之后注入钆和不同切片厚度。已经考虑到所有这些变量在统计分析和先前的研究表明,获得的测量与锡耶纳相对不敏感。2、32、34然而,必须要强调,锡耶纳的方法,类似于其他基于注册的方法,2需要对图像相同的主题有相同的采集参数和一个适当的后续扫描的重新定位。这些重要的要求是确保这解释了相对较高的数量(12%)先生的考试被排除在分析之外。第二,我们提供全球PBVC措施,没有执行组织类型(例如,白质病变,正常灰质和白质)分析。几种分割算法能够提供准确的措施灰质和白质卷。然而,它们严重依赖于图像特征(如强度,对比,和切片厚度),这是不同的在我们的研究人群中,相比之下,而锡耶纳的方法(通过评估边缘位移之间2大脑)很不敏感图像强度的变化,它不允许白色/灰色分割问题。32最后,研究后续的长度相对较短(平均14个月),没有类似的大小在不同亚型女士。年化措施的使用,然而,应该纠正。
尽管限制,本研究的结果表明,脑萎缩收益不断在女士的过程中,与速度似乎很大程度上独立于女士的亚型。没有一个简单的临床残疾和萎缩进展之间的关系,至少在短期内。此外,女士之间的萎缩率显著不同人口招募临床试验和那些未治疗的标准设置。因此,脑萎缩率确实有一些潜在的临床相关性和异质性MS患者甚至在同一亚型,在某种程度上,通过测量披露萎缩进展率。
作者的贡献
N.D.S.协调研究和写的手稿,从A.G.贡献,核磁共振,议员S., F.B., C.E., F.F., A.T., and M.F. M.B. and A.G. were responsible for MRI data analysis. A.G. and M.P.S. did statistical analysis. A.G. was responsible for data collection. M.R., F.B., T.K., C.E., F.F., M.C., D.D., G.T., A.G., X.M., A.R., A.T., G.C., D.H.M., and M.F. provided MRI data.
信息披露
德斯蒂法诺教授曾在科学顾问委员会梯瓦制药产业有限公司BioMS医疗、Biogen-Dompe AG)和默克公司Serono;已收到资金从梯瓦制药产业公司,默克公司Serono;已经收到梯瓦制药产业有限公司发言人谢礼BioMS医疗、Biogen-Dompe AG)、默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药;并从意大利女士收到了研究支持的社会。乔治博士和Battaglini先生报告没有披露。Rovaris博士已经收到资金从梯瓦制药产业公司和Biogen-Dompe AG);已经收到梯瓦制药产业有限公司发言人谢礼Biogen-Dompe AG)、赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和拜耳先灵葆雅制药;并从意大利女士收到了研究支持的社会。索尔博士收到Idec,议长谢礼默克公司Serono,梯瓦制药产业有限公司和Biogen-Dompe AG);并作为顾问默克公司Serono, Actelion股价制药有限公司Eidetica,生原体Idec。 Dr. Barkhof serves on scientific advisory boards for Lundbeck Inc., Roche, Bayer Schering Pharma, sanofi-aventis, UCB, and Novartis; serves on the editorial boards of大脑,《神经学、神经外科、精半岛投注体育官网神病学,欧洲放射学,神经学期刊半岛投注体育官网,神经放射学;已收到赔偿咨询公司委员会成员和演讲费从拜耳先灵葆雅制药公司,默克公司Serono SA,赛诺菲-安万特,阿斯利康,基因泰克,Inc .)、诺华、Idec,活跃的生物技术,欧洲夏科基金会Lundbeck公司公司,它是一家Talecris Biotherapeutics,罗氏公司的联合,惠氏,MediciNova公司Korteweg博士和Enzinger报告没有披露。法泽卡斯是教授科学顾问委员会Idec,梯瓦制药产业有限公司和赛诺菲-安万特;是编辑顾问委员会脑血管疾病,神经学期刊半岛投注体育官网,波兰的神经病学与神经外科杂志》上半岛投注体育官网,中风,瑞士《神经病学和精神病学档案》半岛投注体育官网;已经收到了从默克公司和拜耳先灵葆雅制药公司Serono谢礼;已经收到了研究支持Idec,默克公司Serono,梯瓦制药产业有限公司和赛诺菲-安万特。花茎甘蓝博士和Dinacci报告没有披露。泰德斯教授的编辑委员会神经系统科学;已经收到了从默克公司Serono议长谢礼,拜耳先灵葆雅制药,梯瓦制药产业有限公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和Biogen-Dompe AG);和接收研究支持从那不勒斯第二大学和意大利卫生部。盖斯博士的编辑委员会脑血管疾病;收到拜耳先灵葆雅制药公司发言人谢礼,Idec,梯瓦制药产业公司,默克公司Serono。好吃的博士是诺华公司的科学顾问委员会,梯瓦制药产业有限公司,默克公司Serono, Idec,拜耳先灵葆雅制药;已收到资助旅行和议长诺华谢礼,梯瓦制药产业有限公司,默克公司Serono, Idec,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和拜耳先灵葆雅制药;在编辑的董事会多发性硬化症,神经学期刊半岛投注体育官网,国际期刊女士,航空杂志上Neurologia,治疗神经系统疾病的发展;作为顾问拜耳先灵葆雅制药、Idec,默克公司Serono,梯瓦制药产业公司,赛诺菲-安万特,诺华,Almirall,和礼来公司;和已经收到了研究支持临床试验从基因泰克,Inc ., Genzyme公司,惠氏,和前面列出的,收到的研究支持Fundacio Esclerosi多个(FEM)。·罗维拉博士的编辑委员会美国神经放射学杂志》;并已收到拜耳先灵葆雅制药公司发言人酬金和生原体Idec。汤普森教授已经收到酬金和资金为旅游服务科学卫材公司董事会,诺华梯瓦制药工业有限公司Weleda,作为社会的英国女士的医学顾问和高级调查员NIHR;已收到资金为旅游服务的研究咨询委员会国家社会女士(美国);已经收到了议长酬金和资金从默克公司Serono和赛诺菲-安万特;,并担任主编多发性硬化症和编辑的董事会《柳叶刀神经病学半岛投注体育官网和当前医疗Literature-MS。Comi博士是扬声器的分社梯瓦制药产业有限公司,赛诺菲-安万特,默克公司Serono,拜耳先灵葆雅制药,勃林格殷格翰集团意大利,和诺华;从赛诺菲-安万特和已经收到了议长谢礼,默克公司Serono SA Serono座谈会国际基金会,拜耳先灵葆雅制药,诺华、Biogen-Dompe AG)和梅尔兹制药GmbH是一家。米勒教授是科学顾问委员会Idec,诺华,葛兰素史克公司,拜耳先灵葆雅制药公司,和美国国立卫生研究院;已收到资金从Idec,葛兰素史克公司,诺华公司和拜耳先灵葆雅制药;收到出版版税从麦艾尔派恩的多发性硬化症,4日。(爱思唯尔,2006年);已经收到拜耳先灵葆雅制药公司发言人酬金和梯瓦制药产业有限公司;葛兰素史克公司作为顾问;和接收研究支持Idec,诺华,葛兰素史克,NIHR UCLH全面的生物医学研究中心,女士大不列颠及北爱尔兰的社会。菲利皮主持教授是科学顾问委员会梯瓦制药产业公司和公司/ S;已收到资金从拜耳先灵葆雅制药,Biogen-Dompe AG)公司/ S,默克公司Serono,和梯瓦制药产业有限公司;是编辑的董事会美国神经放射学杂志》,BMC肌肉骨骼疾病,临床神经病学和神经半岛投注体育官网外科,Erciyes医学杂志,神经影像学杂志》,神经学神经外科、精神病半岛投注体育官网学杂志》上,Neurovirology杂志,磁共振成像,多发性硬化症,神经系统科学;作为顾问拜耳先灵葆雅制药,Biogen-Dompe AG)公司/ S,默克公司Serono, Pepgen公司和梯瓦制药产业有限公司;是演讲者的拜耳先灵葆雅制药部门,Biogen-Dompe AG)公司/ S,默克公司Serono,和梯瓦制药产业有限公司;和接收从拜耳先灵葆雅制药研究支持,Biogen-Dompe AG)公司/ S,默克公司Serono,梯瓦制药产业有限公司、基金会Italiana Sclerosi Multipla,和基金会马里安尼。
脚注
研究经费:量化神经成像实验室的部分支持由意大利女士的基础。VU大学医学研究中心(05 - 358 - c)和t . Korteweg (00 - 425 MS)受到荷兰女士研究基金会的支持。
披露:作者披露提供的文章。
收到2009年9月26日。2010年2月22日接受的最终形式。
