线粒体疾病标准
儿童诊断应用
摘要
背景:在前期前瞻性临床和生化研究的基础上,建立了一个共识的线粒体疾病评分系统,以方便疑似线粒体疾病患者的诊断。
摘要目的:为了评估诊断系统的特异性,我们对61名患有多系统疾病和疑似氧化磷酸化障碍的儿童进行了线粒体疾病评分,这些儿童接受了肌肉活检,并连续被诊断为基因突变。
方法:我们评估了44名被诊断为氧化磷酸化障碍的儿童的数据,这些儿童携带线粒体或核DNA突变。我们将他们与17名儿童进行比较,这些儿童根据临床和代谢特征也进行了肌肉活检,但最终通过进一步的遗传分析被诊断为非线粒体多系统疾病。
结果:所有被遗传诊断为原发性氧化磷酸化障碍的儿童的线粒体疾病评分都在6分以上(可能的线粒体疾病),73%的儿童在肌肉活检评估中得分在8分以上(明确的线粒体疾病)。在非线粒体多系统疾病组中,得分明显较低,没有患者达到与明确的呼吸链疾病相当的得分。
结论:线粒体疾病标准系统具有区分线粒体和其他多系统疾病的高特异性。在进行肌肉活检之前,该方法也可以应用于怀疑患有线粒体疾病的儿童。
由于缺乏关于呼吸链功能继发性异常的最佳生化检测方法和临界值的一致意见,以及突变分析的低诊断成功率,因此很难确定儿童的原发性线粒体疾病。1 - 4我们使用共识线粒体疾病标准(MDC)评分系统(表格),5评估肌肉症状(IA;最高评分:2分),中枢神经系统异常(IB;最高得分:2分)和多系统参与(IC;最高分:3分),其中临床最高分(I)为4分,加上代谢异常和神经影像学(II;最高加分:4分)。组织学异常(III)可增加4分,最高可达12分(表格)。5到7分与“可能的线粒体紊乱”相当;8到12分可以确诊(“明确的线粒体疾病”)。该系统最初是为了实现最终诊断而建立的,无论是否存在已知突变。在肌肉活检之前应用评分可能有助于进一步诊断步骤的决策。
在过去4年应用MDC分类时,我们在患者的随访中使用最小MDC评分3作为进行肌肉活检的分界点。为了研究诊断系统的特异性,并区分原发性线粒体和其他多系统疾病,我们评估了在我们中心接受肌肉活检的具有已知遗传背景的不同多系统疾病儿童的MDC评分结果。
方法。
我们评估了44名儿童的数据,这些儿童在2001年至2005年期间接受了疑似线粒体疾病的肌肉活检,并连续诊断患有该疾病和线粒体或核DNA突变。我们将该组与17名同样因疑似线粒体疾病(活检前MDC评分≥3)而进行肌肉活检,但诊断为非线粒体核编码遗传疾病的儿童进行比较。为了评估MDC诊断系统在这些儿童中的特异性,我们重新评估了在可疑线粒体功能障碍儿童的标准检查期间收集的临床、生化和组织学数据。孩子们携带的数据mtt1, mtt6, mtt1, mttk,和Surf1, polg, pdha1, ndusf1,或NDUSF7突变(表E-1半岛投注体育官网网站[www.半岛投注体育官网neurology.org])与携带其他核DNA突变的患者(Sma1, xpd, mecp1, cog, galc, fshd1a)或常见的染色体改变(马赛克特纳综合征,del22q11.2, del9pter, del22q13, del18q22.1)。
作为疑似氧化磷酸化障碍的常规检查的一部分,所有儿童在肌肉活检前都接受了多项标准诊断方案的检查,包括心电图、胸片、脑电图、视觉诱发电位、声诱发电位、感觉诱发电位和颅脑MRI。分析所有儿童的血清乳酸(多次测量)、丙酮酸水平、血气、血清酰基肉碱、氨基酸和尿有机酸谱。并非所有患者都进行脑脊液检查。
根据临床症状、代谢改变和异常神经影像学结果,我们计算了MDC评分,5最低评分≥3分时,所有患儿在全麻下行外科肌肉活检。在常规免疫组织学和电镜分析的同时,根据上述方法测量新鲜肌肉样品中丙酮酸氧化产生的ATP以及PDHc和呼吸酶复合物I至V的活性。6肌肉活检1周后再次计算MDC评分。我们比较了两组患者的临床切片(I)评分,然后比较了肌肉活检前(MDC评分切片I + II)和肌肉活检后的MDC评分,包括组织学结果(MDC评分切片I + II + III)。
两组的MDC评分数据用mean±SEM表示。组间差异采用单因素方差分析进行统计评估,适当时采用scheff
结果。
原发性线粒体系统疾病的平均临床评分(I)为3.9(范围3至4),最高评分为4(包括多系统累及[IC],平均评分为1.83[范围0至3]);代谢和脑成像评分(II)为2.9(范围0 ~ 4),组织学评分(III)为0.5。(0 ~ 4)活检前MDC平均评分(I + II)为7.0 (SEM±0.4),最终评分(I + II + III)为7.6 (SEM±0.3)。所有患者的MDC总分(I + II + III)均高于6分,73%的儿童得分高于8分(范围6至12),与明确的线粒体疾病诊断相当(表E-1)。
非线粒体疾病组的平均临床评分(I)为3.75(范围3至4),最高评分为4(包括多系统累及[IC],平均评分为1.9[范围1至3]);代谢和脑成像评分(II)为1.7(范围0 ~ 2),组织学评分(III)为0。活检前后平均MDC评分(I + II + III)为5 (SEM±0.025),最高评分为6(范围4 ~ 6),显著低于原发性呼吸链疾病患者(表E-1和E-2)。
在一小部分患者中检测到特定的神经影像学发现,特别是在患有MTATP6 MTTL1,和SURF1突变。非线粒体患者组未见特征性组织学改变。另一方面,只有三分之一(14/44)的氧化磷酸化紊乱患者发现组织学改变(mtt1, mttk, polg,和SURF1突变)。
两组患者的临床评分(包括多系统累及评分)无显著差异。在活检之前,由于无法将组织学评分纳入分类,所有原发性线粒体病例的MDC总分均在6分以上(可能的呼吸链障碍),13名儿童中有8名的MDC总分在8分以上(明确的呼吸链障碍)。由于代谢改变(慢性乳酸血症、血清丙氨酸水平升高、尿有机酸排泄增加)和神经影像学发现的异常,活检前的MDC总评分较高(p< 0.001)。纳入特定组织学改变后,最终MDC总分更高(p< 0.0001)。
讨论。
肌肉活检,特别是在全身麻醉下进行时,是一种侵入性手术,对氧化磷酸化功能障碍、严重肌肉张力过低、心脏症状和中枢神经系统异常的患者有额外的风险。在这一高危患者群体中,在决定进行肌肉活检之前,评估成功诊断的机会是很重要的。
使用61例遗传多系统疾病患者的数据,我们分析了MDC评分的特异性,并评估了在进行肌肉活检之前的决策中使用该分类是否也足够。比较原发性线粒体和非线粒体疾病的MDC评分的临床分类部分,我们没有发现两组患者之间有显著差异。在脑成像和代谢研究结果相加后,我们发现患者的总得分有显著差异。
生化标志物的使用对疑似呼吸链疾病患者的诊断具有重要意义。代谢改变,包括复发性/慢性乳酸血症、高血清丙氨酸水平和柠檬酸循环代谢物排泄增加,是线粒体功能障碍患者的特征。2乳酸血症和血清丙氨酸浓度的显著增加在其他情况下也有描述:与败血症有关,在不同的情况下与四部曲、高胰岛素血症、慢性硫胺素缺乏症有关,或作为某些药物的副作用,如丙戊酸或核苷类似物。7号到9号由于缺氧脑损伤引起的癫痫发作可能导致乳酸、丙氨酸和谷氨酸的反复升高,尤其是在肌阵挛性癫痫中。10、11应仔细评估继发性线粒体功能障碍的可能性。12
关于(功能性)脑成像研究在疾病分类中的应用,发现Leigh(样)综合征或在基底节区检测到异常信号强度或代谢改变非常提示原发性线粒体功能障碍。这种情况只发生在少数其他疾病(甲基丙二酸血症、戊二酸血症、威尔逊病和其他一些神经退行性疾病)中,它们具有不同的临床表现。13 - 15由于需要强镇静或麻醉,对疑似呼吸链紊乱的患者组进行脑MRI/MRS有时在技术上很困难,但本身可以诊断。在原来的MDC评分系统中,我们纳入了一个独特的特征列表,根据标准评分为双分(2分),包括Leigh病、进行性外眼肌麻痹、慢性乳酸血症、血清丙氨酸水平升高、CSF乳酸水平升高和肌肉MRS异常,强调这些特征在鉴别诊断中的重要性。这些特征出现在临床怀疑线粒体疾病的患者中,即使没有很高的MDC评分,也可能需要进一步的侵入性调查。在我们自己的线粒体疾病患者群体中,我们发现只有少数儿童具有已知的遗传改变和相对较低的MDC评分。
一些T8993C/G、A8993C/G或A3243G点突变的患者可能表现为孤立的MRI表现或血乳酸水平正常的肌肉无力;然而,除了家族病例外,很少在这一阶段做出诊断。在组织异质性水平较低的情况下,MDC评分也较低,使诊断困难。很难评估儿童神经生理学研究的诊断价值。根据我们的经验,听力损失或视力障碍经常发生在疾病的晚期,因此没有症状并不能作为“排除”的依据。除了年龄稍大的T8993C/G或A8344G突变患者外,感觉诱发电位很少提供信息。
我们应该注意到肌肉组织学的重要性。在我们最初的MDC系统中,我们为细胞色素的存在提供了高达4分的评分c氧化酶(COX)阴性纤维,COX染色减少,红色纤维粗糙,即使存在一个临床特征,也会导致大量MDC评分。
在我们的研究中,对儿童患者组的敏感性和特异性评估存在一定的偏倚。由于器官特异性表现,一些低MDC评分的病例可能会错过诊断。对所有接受肌肉活检的儿童患者进行数据评估,我们发现19%的患者在同一诊断期的生化和组织学结果完全正常。另一方面,我们确实在两个患有Leber遗传性视神经病变(LHON)和线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)综合征和正常肌肉生化的儿童中证实了经典的线粒体点突变。此外,我们还发现了一些其他的LHON患者,肌阵挛性癫痫伴不规则红纤维(MERRF)和MELAS综合征(低异质性),这些患者没有进行肌肉活检,并且通过直接突变分析证实了诊断。
脚注
与本文相关的其他材料可以在半岛投注体育官网网站。去www.半岛投注体育官网neurology.org并向下滚动11月28日的目录,找到这篇文章的标题链接。
得到了欧洲共同体第六个研究框架方案的支持,优先事项1 "生命科学、基因组学和生物技术促进健康"(合同编号:533)。利- ct - 2004 - 503116)。
披露:作者报告无利益冲突。
2006年3月6日收。2006年8月3日最终定稿。
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