摘要
背景:作者先前提出了视神经脊髓炎(NMO)的诊断标准，以促进其与原型多发性硬化症(MS)的区别。然而，一些典型的NMO患者有非视神经或脊髓炎症引起的附加症状，或有ms样脑MRI病变。此外，一些患者被作者先前提出的标准错误地归类为NMO，尽管他们随后的病程与原型ms难以区分。血清自身抗体标记物NMO- igg对NMO具有高度特异性。作者提出了修订的NMO诊断标准，纳入了NMO- igg状态。
方法:作者以最终临床诊断(NMO或MS)为参考标准，利用96例NMO患者和33例MS患者的样本，计算每种标准和各种组合的敏感性和特异性。作者使用似然比和逻辑回归分析来开发最实用和信息最丰富的诊断模型。
结果:14例NMO患者(14.6%)出现视神经外中枢神经系统症状。NMO- igg血清阳性对NMO的敏感性为76%，特异性为94%。最佳的诊断组合对NMO的敏感性为99%，特异性为90%，包括以下三种因素中的至少两种:纵向广泛的脊髓病变，首发脑MRI不能诊断MS，或NMO- igg血清阳性。
结论:作者提出了明确视神经脊髓炎(NMO)的修订诊断标准，要求视神经炎、脊髓炎和至少三个支持标准中的两个:MRI证据显示连续脊髓病变长度为3个或更多节段，起病脑MRI未诊断为多发性硬化症，或NMO- igg血清阳性。视神经和脊髓以外的中枢神经系统受累与NMO相容。
视神经脊髓炎(NMO;Devic综合征)是一种临床定义的严重中枢神经系统脱髓鞘综合征，以视神经炎(ON)和急性脊髓炎为特征;视神经和脊髓以外的中枢神经系统症状直到最近才排除了诊断。1 - 3传统上，术语NMO适用于经历由双侧同时视神经炎和急性脊髓炎组成的单相事件的患者。4NMO谱现在被认为是典型的复发性疾病，也包括单侧ON患者和ON和脊髓炎指数事件相隔数周甚至数年发生的患者。5
早期和准确的诊断很重要，因为NMO的预后比MS差，而且普遍接受的治疗方法不同。3、61999年，我们提出了NMO的诊断标准，有三个绝对要求:ON、急性脊髓炎和无累及其他中枢神经系统区域的症状。5为了增强特异性，至少需要满足三个主要支持标准中的一个:1)发病时的脑MRI正常或不符合MS成像标准;2)脊髓MRI显示病变延伸超过3个椎节;3) CSF显示≥50 WBC/mm3.或≥5个中性粒细胞/mm3.。或者，满足三个次要支持标准中的两个(双侧ON，严重残留视力丧失，或严重发作后固定无力)就足够了。我们根据经验得出了这些标准，并建议它们是有效的，可能需要修订。
使用1999年诊断标准的国际经验与我们大体一致。7 - 10然而，这些标准也有局限性。它们无法捕获那些病程与NMO高度兼容，但神经症状或体征涉及视神经和脊髓以外的中枢神经系统区域或大脑MRI显示可能符合MS成像标准的病变的患者。9、11因此，这种疾病的全谱可能被低估了。另一方面，偶尔有On和部分脊髓炎发作的MS患者可能有初始的脑MRI阴性，因此至少在其临床病程早期符合NMO标准。
包括临床、实验室、神经影像学和免疫病理数据在内的大量证据表明，NMO不同于MS;然而，目前还没有建立诊断的黄金标准。12、13客观的生物标志物将提高诊断的确定性和NMO疾病谱的定义。针对水通道蛋白-4的血清自身抗体NMO- igg是一个很好的候选，因为它在表现为视神经综合征的患者中对NMO有90%的特异性，而在经典MS患者中没有检测到。14、15NMO- igg血清阳性也可预测单次纵向广泛性脊髓炎患者复发和转化为NMO。16
我们假设，当前NMO标准的各个组成部分在诊断属性上存在差异，对这些标准进行定量评估，并纳入NMO- igg疾病标记物，将允许制定最佳标准来区分NMO与MS。
方法。
病人。
我们评估了在明尼苏达州罗切斯特市和亚利桑那州斯科茨代尔的梅奥诊所多发性硬化中心确定的129例患者的特征，并检测了NMO-IgG。通常，这些患者有视神经炎、脊髓炎发作，头部MRI扫描正常，或被认为显示很少的发现。我们维护了一个中心数据库，包括与NMO、横贯性脊髓炎或复发性脊髓炎相一致的综合征患者的人口学、临床、影像学和实验室数据。数据由研究中的一位神经学家输入，他要么对患者进行了评估，要么审查了病历。本研究中考虑的队列(1999年至2005年)独立于用于生成1999年诊断标准的队列。
诊断
该研究的参考标准为NMO或MS的诊断，该诊断基于研究神经科医生综合所有可用的临床、影像学和实验室数据以及疾病发作后的随访时间所做出的最终临床诊断。患者必须至少有一次ON和脊髓炎发作才有资格参加这项研究。最终诊断为MS的患者包括一组表现为ON和脊髓炎，提示可能为NMO的患者;未纳入NMO为初始考虑因素的脱髓鞘疾病综合征患者。由于我们认识到1999年梅奥诊所标准的局限性，因此在本研究中，我们没有将其正式应用于诊断，而是依赖于临床医生基于所有临床信息和后续疗程的可用信息做出的最终诊断。所有病例的临床诊断都是在不知道NMO-IgG血清学状态的情况下完成的，只有2例患者未在梅奥诊所就诊，但因NMO-IgG阳性而确定;诊断信息是从这些病例的转诊神经科医生处获得的。
NMO-IgG地位。
梅奥诊所神经免疫实验室使用间接免疫荧光技术检测了所有血清样本的NMO-IgG。15日17由两名独立的评估者(V.A.L.和S.J.P.)对血清进行阳性或阴性评分，并以双倍稀释量滴定，以确定保持阳性的最大稀释量。分析评估人员不知道该临床诊断。无血清被分类为模棱两可或不确定，阳性和阴性评分一致。
临床数据
人口统计学和临床信息包括性别、出生日期、发病年龄、种族(白人或非白人，基于患者自述)、自身免疫性疾病的个人或家族史以及脱髓鞘疾病的家族史。记录神经症状和体征;为了进行标准评价，我们确定了视神经炎和脊髓炎的发生和发作次数，以及患者是否经历了涉及视神经或脊髓以外的中枢神经系统区域的神经事件。使用医学研究委员会的量表对运动无力进行分级，如果患肢中有一块以上的肌肉得分为2或更低，则称为严重。
现有的脑MRI研究使用Paty标准进行评估，该标准要求存在四个或更多白质病变或三个病变(其中一个是脑室周围病变)。18我们使用这些较旧的MRI标准来确保诊断与我们早期病例的一致性。我们将结果记录为正常，异常但不符合Paty标准，或符合Paty标准。如果可能，使用发病时的脑MRI;然而，如果后来的扫描结果为阴性，我们假设起始扫描也为阴性。同样回顾了脊髓MRI研究，结果记录为正常，异常的t2加权脊髓病变延伸到三个或更多椎节，或异常的较小病变或融合病变不提示NMO。根据1999年的标准，脑脊液白细胞计数和差异数据分类如下:白细胞计数大于50/mm3.不信;中性粒细胞计数大于5/mm3.与否。除NMO-IgG状态外，血清学数据还包括一种或多种血清自身抗体(抗核、可提取核抗原、双链DNA、类风湿因子、心磷脂、甲状腺或内在因子抗体)的检测。如果没有数据，或者没有进行测试，则从该患者的分析中删除该元素。我们需要以下至少两个支持特征的有效数据:脑MRI、脊髓MRI和脑脊液结果。
诊断特性评估。
我们比较了NMO和MS患者的人口学、临床和随访数据，以及满足每个个体诊断标准的频率;用χ法测定差异2，费雪精确，或t适当的试验(alpha = 0.05)。我们以NMO的临床诊断为参考标准，计算每个标准的敏感性和特异性估计值。然后，我们通过比较阳性(敏感性除以1 -特异性)和阴性(敏感性除以特异性)试验结果的似然比(LR)来评估每个试验的相对临床效用。对于每个估计值，计算95% ci。LRs比敏感性和特异性更有用，因为它们可用于利用贝叶斯定理原理和确定试验前和试验后疾病存在几率，使研究结果适应个体患者。19阳性检测结果的下限为> - 10，阴性检测结果的下限为<0.1，预计将产生检测后疾病存在几率的决定性变化。
我们使用LR数据来指导新的诊断模型的构建，每个模型由两个或三个最准确的个体变量组成。然后我们用几种方法评估模型。首先，我们计算了每个模型的LR和相关ci。其次，我们绘制了每个模型的接受者操作特征(ROC)曲线，其敏感性为阳性结果y-轴和(1 -特异性)上的x设在。20.然后计算每个ROC曲线下的面积(AUC)，作为每个变量或变量组合在NMO和ms之间提供的总体区分的度量，然后对不同的诊断试验计算AUC值，然后相互比较。21AUC为1表示完全判别检验;0.5的面积表示判别的结果并不比随机概率更好。22最后，我们使用逻辑回归方法来估计每个模型的or值。23参考标准诊断为因变量(NMO = 1;MS = 0)，个体变量或模型作为自变量(阳性检验结果= 1;采用Hosmer-Lemeshow检验评价拟合优度。
结果。
该样本的人口学和临床特征总结于表1。在NMO和MS组中，女性人数都超过男性，但NMO组更有可能是非白人，发病时年龄在35岁以上。96例NMO患者中81例(84.4%)在最后一次随访(中位数35个月;IQR = 4 ~ 48个月)。尽管随访时间相似，NMO患者的复发率高于MS患者。NMO和MS中同时存在系统性自身免疫性疾病和血清非器官特异性自身抗体阳性的频率相似，但NMO组中自身免疫性疾病家族史更常见。
14例NMO患者(14.6%)在诊断前一段时间出现了神经系统症状，提示视神经和脊髓以外的疾病。表E-1总结了它们的特点(可在半岛投注体育官网网址:www.半岛投注体育官网neurology.org)。在一个病例中，呕吐与MRI成像的髓质病变有关，但在另一个病例中，呕吐没有明显的MRI病变。在一个病例中，脑病与巨大的半球病变相关，但在其他脑病病例中，没有明确的炎症病变。在这些病例中，根据其他临床和实验室特征以及随访过程的评估，得出了NMO的临床诊断。
表E-2总结了1999年标准的诊断特性、这些标准的各个组成部分和NMO-IgG。1999年的标准对NMO的敏感性为85%，但特异性仅为48%。视外脊髓症状的接受允许识别所有NMO病例，但将敏感性降低至仅24%。本分析证实1999年的诊断标准诊断准确性不足。
对于90%以上的患者，除脑脊液分析外，我们获得了所有变量的有效数据。具有显著鉴别能力的个体变量包括纵向广泛脊髓病变的MRI证据(敏感性98%，特异性83%)和NMO-IgG血清阳性(敏感性76%，特异性94%)。这些变量的似然比表明，NMO- igg血清阳性状态(LR[+] = 12.2)或没有纵向广泛的脊髓病变(LR[-] = 0.03)对测试后诊断NMO的概率有很大影响。
表2表E-3总结了变量组合的诊断特性和建模过程。我们确实发现了一个具有完美敏感性但特异性不足的组合(模型3)和另一个完全特异性但灵敏度不足的组合(模型4)。拟合优度检验不显著。通过探索包括多个变量和相互作用项的几个模型(未全部显示)，我们发现纵向广泛的脊髓病变与不符合MS (Paty)标准的首发脑MRI扫描相结合对NMO的敏感性为94%，特异性为96%。将NMO-IgG血清阳性添加到这对变量中，创建了三个支持标准。该模型至少需要这三个支持标准中的两个来诊断NMO，其结果是一个几乎相同的预测模型，灵敏度为99%，特异性为90% (p< 0.0001)。
我们评估了几个变量的组合，其中包括一个或两个CSF异常或严重虚弱，这些变量在1999年的诊断标准中用于支持NMO诊断。虽然我们证实这些特征更提示NMO而不是MS，但最佳模型(三个支持标准之一，加上严重、固定、发作后运动无力或脑脊液增多症)>50 WBC/mm3.或者中性粒细胞>5/mm3.)的灵敏度仅为87%，特异性为85%。
讨论。
我们提出修订的NMO诊断标准，消除了对视神经和脊髓以外的CNS受累的绝对限制，并强调纵向广泛的脊髓病变和NMO- igg血清阳性的特异性(表3)。虽然脑MRI结果通常为阴性或非特异性NMO，但脑损伤并不排除诊断。9日24脑脊液白血球增多或中性粒细胞增多以及发生严重的、固定的、与攻击相关的运动无力也被证实为NMO的特征，但诊断能力较弱。系统性自身免疫史或存在非器官特异性自身抗体在NMO和MS中都很常见，但不能区分它们。我们的研究结果为支持临床NMO诊断标准提供了定量数据，并首次纳入了NMO- igg生物标志物。
在缺乏病理或定量参考标准的情况下，推导或修订有效的诊断标准是一项艰巨的挑战。理想情况下，参考标准和诊断试验在每个受试者中以盲法独立评估。在我们的研究中，虽然我们使用了1999年梅奥诊所的NMO标准作为指南，但我们没有正式应用它们来建立参考标准。因此，我们认为我们评估每个单独的标准，然后构建具有最佳诊断特性的新组合的方法是有效的。该数据库允许在参考标准诊断、个体标准和NMO-IgG结果之间保持独立性。
我们的结果强调了在诊断目的中使用任意和主观的临床标准所固有的困难。在经历过任何视神经外脊髓神经症状的患者中，排除NMO作为诊断可能性的传统不再有效。继续使用这种武断的要求无疑将提供一个纯粹的队列，但排除了对NMO频谱的有效和完整的评估。纯NMO的概念应该被抛弃。我们的数据表明，NMO之前或伴随有各种各样的神经系统症状，并且可能与可识别的中枢神经系统病变相关，也可能不相关。
我们提出的修订改进了NMO标准的诊断特性。但是，必须适当地确定各个组成部分。如果后续扫描显示病变符合MS标准，必须复查发病时的脑MRI结果。我们使用旧的(Paty) MRI诊断标准来诊断MS18而不是现在使用的25为了保持一致性。然而，由于新的标准被设计来增强MS的特异性，无法满足更敏感的Paty标准26更有可能是真正的阴性结果。纵向广泛病变的脊髓MRI表现是最有用的诊断检查，但也存在时间问题，因为长t2加权病变可能在临床症状出现后的最初几天内未完全发育，也可能随着时间的推移而收缩或消退。诊断标准的某种程度的冗余和灵活性，例如三个支持标准中只有两个的最低要求，因此对于临床应用是最实用的，我们已经证明了该模型的等效诊断特性。第一次脊髓炎发作后，可获得首发脑MRI和初始脊髓MRI。由于诊断只需要三个辅助标准中的两个，因此使用该系统无需进行NMO-IgG检测。
如果能够为NMO识别出更多的生物标志物，上述一些困难可能会被消除。NMO- igg自身抗体对NMO最终临床诊断的敏感性为76%，特异性为94%。这是一个强有力且具有临床意义的结果，因为该队列代表的是患有视神经疾病的患者，而不是其他典型形式的MS，并且确定患者是否患有NMO或MS可能很困难。NMO-IgG结合的自身抗原最近被证明是水通道蛋白-4，14中枢神经系统中参与流体稳态的主要水通道。27水通道蛋白-4在NMO发病机制中的作用尚未被研究。然而，该抗体作为NMO标记物的特异性及其在脊髓中的免疫反应位点(血管的管腔表面和星形细胞足突)，28病理发生在NMO，13与它是疾病的主要效应相一致而不是次要或非特异性现象。
我们的数据来自一组已经经历过视神经炎和急性脊髓炎的患者。然而，生物标志物NMO- igg被证明是第一次纵向广泛的特发性急性横切性脊髓炎后NMO发展的预测。16因此，我们新提出的标准可能需要进一步修订，以包括代表NMO或有限NMO变体的初始症状的疾病，包括脑MRI阴性相关的复发性脊髓炎，复发性孤立性视神经炎，或与NMO- igg血清阳性相关的孤立性视神经炎或脊髓炎表现。使用这些标准，以及允许早期诊断的未来改进，对治疗也很重要。虽然现有的报道只包括少量的开放标签经验，也没有随机对照试验，但NMO中普遍接受的攻击预防方法是使用降低血清自身抗体水平的免疫抑制疗法6、29、30而不是目前批准的MS疗法的免疫调节。31
我们认为，我们提出的修订的诊断标准代表了NMO研究和临床实践的重要进展。明确NMO诊断标准简单实用，诊断准确性高。他们将NMO与始于视神经炎和脊髓炎的MS区分开来，在这种情况下，NMO是合理的初始诊断考虑因素。进一步验证和完善这些诊断标准，将其应用于不同国家和临床环境中不同民族和种族背景的个体，并继续评估NMO-IgG和未来的生物标志物，是推进这种往往具有毁灭性疾病的诊断和降低发病率和死亡率的必要下一步。
脚注
与本文相关的其他材料可以在半岛投注体育官网网站。去www.半岛投注体育官网neurology.org并向下滚动5月23日的目录，找到这篇文章的标题链接。
社论，见页1466
参见另页1568
披露:作者报告没有利益冲突。
2005年10月25日收到。2006年1月13日正式接受。
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