文摘
背景:干扰素β(IFNβ)减少复发缓和女士的复发和MRI活动(名RRMS),与变量对残疾的影响。最有效的剂量方案仍存在争议。
方法:相比这随机、对照、多中心试验的有效性和安全性IFNβ-1a (Rebif®) 44μg每周至少三次皮下注射(tiw)和IFNβ-1a (Avonex®) 30μg IM一旦每周(qw) 677名RRMS患者。评估员蒙蔽治疗神经和MRI评估执行。主要终点是比例的患者复发免费在24周;MRI端点的本金是活动每人扫描病变的数量在24周。
结果:24周后,74.9%(254/339)的患者接受IFNβ-1a 44μg tiw仍复发免费比例为63.3%(214/338)的那些30μg qw。剩余复发免费的比值比为1.9 (95% CI, 1.3 - 2.6;p在24周= 0.0005),1.5(95%可信区间,1.1 - 2.1;p在48周= 0.009),支持44μg tiw。患者44μg tiw较少主动MRI病灶(p在24和48周< 0.001)相比,那些接受30μg qw。注射部位反应是更加频繁与44μg tiw (83% vs 28%,p< 0.001),无症状的肝酶异常(18% vs 9%,p= 0.002)和白细胞计数改变(11% vs 5%,p= 0.003)与30μg qw剂量。中和抗体开发的25%的44μg tiw患者和2%的患者接受30μg qw。
结论:IFNβ-1a 44μg皮下tiw是更有效的比IFNβ-1a 30μg IM qw所有主要和次要结果调查经过24和48周的治疗。
特点是多病灶的女士,免疫介导中枢神经系统脱髓鞘和轴突损伤相关。1 - 3⇓⇓疾病活动监控记录复发的频率和严重程度和测量发展的残疾。此外,MRI是衡量疾病活动的一个重要目标和严重程度,并可预测后续课程和残疾。4 - 7⇓⇓⇓
临床和药理学研究支持应对干扰素β存在剂量依赖的相关性(IFNβ)治疗复发缓和女士(名RRMS)。药效学的测量IFNβ活动是在一个高剂量大于低剂量后,8、9⇓当相同的给药剂量的三次每周(tiw)相比,曾经每周(qw)。10在临床试验中,IFNβ-1b (Betaseron®, Berlex,里士满,CA /先灵葆雅,柏林,德国)展示了更大的好处时的剂量800万国际单位(个人)与1.8个人喜好方面的临床和MRI结果的措施。11、12⇓同样,在先前的试验中IFNβ-1a (Rebif®, Serono) 44μg tiw(132μg每周)和22μg tiw(66μg每周)和安慰剂名RRMS患者,MRI活动有显著区别的高和低剂量的武器研究2年。13研究期间延长至4年的时候,明显的剂量反应的措施效果明显残疾,复发频率和MRI。14IFNβ-1a相比之下,临床试验(Avonex®,生原体,剑桥,MA)μg 30或60μg qw没能证明任何区别剂量对残疾措施,复发,或核磁共振。15为了评估的临床疗效和安全性两个目前IFNβ-1a剂量方案,我们进行了一个大型的、随机、assessor-blinded、多中心试验44μg皮下注射(SC) tiw相比30μg qw化生。
病人和方法。
病人。
在这项研究中,677年IFN-naive定名RRMS患者16和扩大残疾状态量表(eds) 0到5.5的分数为56中心(15在欧洲,5在加拿大,美国和36)。所有患者经历过至少两个女士的发作前2年。以前主要排除标准如下:使用干扰素,cladribine,或全淋巴照射;使用醋酸glatiramer或细胞因子治疗前3个月;在前6个月使用静脉免疫球蛋白;和使用其他免疫调节药物之前12个月。
治疗。
病人被随机分配接受Rebif 44μg SC tiw®,或Avonex®30μg IM qw 24周。这份报告的目的,”44μg tiw”表示Rebif®方案和“30μg qw”表示Avonex®方案。Avonex®是通过商业供应商和管理根据制造商的建议。Rebif®在肾上腺素作为液体配方提供注射器。指南提供治疗医师根据世界卫生组织(世卫组织)副作用严重程度量表剂量减少或中断。对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)可以作为预防或治疗宪法influenzalike症状与研究药物有关。
致盲。
单独治疗和评估医生指定的随机化之前。患者要求不披露其治疗任务或症状有关他们的治疗方案,盲法评估医生,注射部位在预定和relapse-related神经检查。评估医生与病人沟通只需要完成神经检查和计算功能系统(FS)和eds分数。17MRI评估进行集中(英属哥伦比亚大学女士/核磁共振研究小组,温哥华,加拿大)审查员没有知识蒙蔽的病人的治疗或结果。强制选择问卷调查与研究致盲流传48周后评估医生。
研究评估。
筛选发生随机化和开始治疗前4周。它包括一个完整的神经系统病史,身体和神经系统检查,并与质子密度/ t2加权MRI扫描和预处理和postgadolinium (Gd) t1序列。神经系统检查和核磁共振扫描研究第一天的重复。病人回到研究中心计划最初的24周治疗期间每4周随访36和48周。之间的互访,患者通过电话联系询问如果可能复发的症状发生,如果是这样,他们指的是临床评价中心。详细评估神经系统评估的医生,包括FS和eds得分,进行基线,12日,24日,36岁的复发和48周,需要评估。血液样本得到连续的血液、生化和甲状腺功能测试和中和抗体测定(NAb)滴度。NAb测量如前所述。18
复发被定义为一个新的症状的出现或恶化的症状,伴随着一个适当的目标发现被评估者的神经系统检查,持续至少24小时没有发烧和之前至少30天的临床稳定或改善。客观的发现被定义为一个异常检查与报告的神经症状是相一致的。复发被记录只有在被评估者描述新发现符合病人的症状,如果治疗医师pseudorelapse的可能性排除在外。
复发严重程度是基于FS和eds分数的变化。轻微的复发被定义为一个eds增加1/2点的,或者一点FS一至三FS变化;温和的复发的eds增加一个或两个点,两点FS改变一个或两个系统,或四个或更多的一点变化系统;和严重的复发前一个超过标准。记录的复发,治疗医生决定选取一个疗程。糖皮质激素被允许(甲强龙,每天1.0克四世为3天)。进一步研究核磁共振扫描进行甲基强的松龙之前或后至少7天最后剂量。治疗痉挛状态、抑郁、痛苦,膀胱控制,疲劳,和其它女士的症状是允许的,虽然开始在研究新的药物是气馁。
核磁共振扫描显示进行特定的协议的指导下英属哥伦比亚大学的女士/核磁共振研究小组。他们完成了,没有Gd在筛选,研究第一天,每4周24周。在48周,最后没有Gd增强扫描了。车间进行了标准化扫描程序和研究开始前所有网站进行了排位赛扫描。拒绝扫描(即。,those not meeting quality criteria and therefore not acceptable for analysis) were repeated at screening but not at subsequent visits.
结果的措施。
剩下的主要终点是患者的比例在24周无复发,主要结果测量是一个比值比(或),调整为研究中心。复发率(每人时间研究复发),复发严重程度,使用类固醇的复发,复发时间先被认为是二、三级临床结果措施相关的攻击速度。残疾被定义为以一分之差进展在eds规模确认访问3或6个月后没有一个干预eds值不符合发展的标准。安全评价涉及不良事件的记录,取款由于不良事件、严重不良事件,和监测实验室异常。这些观察然后进行研究的其余48周。
校长MRI测量结果是结合独特的数目(铜)活动每人扫描病变,主动T2和T1 Gd-enhancing病变。19积极T2病灶被定义为一个新的或扩大病变或损伤再现的网站前病变决议。铜病灶被定义为一个活跃的病变T1 post-Gd或T2序列,或两者兼而有之,避免重复计算。附加二次核磁共振结果评价包括T2和T1病变的数量每扫描,每个病人的比例主动扫描(T1, T2和铜)每个病人,和活跃的病人的比例扫描(T1, T2和铜)发生或没有发生在最初的24周的审判。在48周,因为Gd不是管理,只有T2病灶数和测量。
统计方面的考虑。
样本大小。
样本大小为280名可每次治疗手臂提供了95%的电力检测相对增加了30%在24周主要终点44μg tiw集团,与30μg qw组。这个计算是使用一个双边χ执行2测试,假设错误率为5%,有65%的患者恶化免费在24周44μg tiw组和50%在30μg qw组。这些假设是来自以前的研究数据的IFNβ-1a SC qw或tiw。13日,20⇓假设10%的提款/ nonevaluable率,每组或共有624名患者312例。使用计算机生成的随机化治疗作业测定列表,并通过一个集中的电话随机化分配系统选取站点人员。两治疗组患者分配同样。随机化是由中心,分层与最初的六块大小随后四块大小以减少网站的能力来确定后续治疗分配基于预分配。
分析人口。
主要分析了intent-to-treat队列。停止治疗的患者被鼓励继续研究并接受协议相关的程序,包括核磁共振和临床评估。统计分析计划的开发和批准之前锁定数据库,基于统计方法研究中指定的协议。患者退出研究没有后续,缺失数据的主要结果是基于总体比例估算使用随机数分配没有经历复发的患者在24 - 48周,两组治疗时间的总和。开展敏感度分析来评估不同的缺失数据的假设的影响结果的主要终点。所有统计测试都是双面的,在5%的显著性水平进行。
基线可比性。
连续基线变量使用双向方差分析模型研究了排名数据,考虑到影响治疗和中心。名义尺度分类分析了基线数据使用Cochrane-Mantel-Haenszel(不啻)一般联想测验,和等级分类分类分析了基线数据使用而言不啻行意味着分数测试不同,调整的中心。
功效。
功效进行分析当所有登记患者完成了24周的治疗或停止治疗24周之前,当患者完成48周或停止治疗48周之前。分析的主要终点是逻辑回归和调整治疗中心。或者是定义为复发的几率比免费接收IFNβ-1a 44μg tiw(比例的患者复发免费/比例的病人经历复发)除以复发的几率在IFNβ-1a 30日免费μg qw。计算kaplan - meier估计时间确认进展。相关的风险比率,独联体和治疗比较p值来自Cox比例风险模型与治疗效果和中心。基于所有报告复发,复发率是使用泊松回归模型和因子分析治疗和中心;日志的时间研究是用作抵消变量在模型中。
病变患者的比例没有铜活跃,没有T2活跃的病变,和T1活跃的病变也使用逻辑回归模型分析了治疗和调整的中心。所有其他核磁共振数据使用非参数分析了协方差分析(ANCOVA)模型调整治疗中心,以基线活跃病变为单一的协变量。21恶化方面分析了使用泊松回归模型与因子治疗和中心,日志的时间在研究作为偏移量变量。95%可信区间相关的危险比和时间先恶化估计使用Cox比例风险模型。
安全。
所有患者接受至少一个注射的药物包括安全分析。不良事件计数和病人报告的数量为每个治疗组不良事件进行了综述。病人过早撤出列出的研究和总结,为每个治疗组戒断症状的主要原因。实验室测试结果在基线和变化从每个治疗组基线进行了综述和比较使用确切概率法。
道德。
这项研究是进行符合赫尔辛基宣言。获得批准的机构审查委员会或伦理委员会所有参与机构在研究开始之前,和书面知情同意之前从所有患者获得任何进一步研究程序进行。
结果。
病人性格和基线特征。
筛选的767例患者的研究中,339被随机分配接受IFNβ-1a 44μg SC tiw和338年接收IFNβ-1a 30μg IM qw (图1)。九十例失败不是会议包含/排除标准筛选。筛查和第一剂量之间的平均时间治疗是29.3天。一个病人随机分配到30μg qw没有接受治疗。病人完成24周的分布和48周的治疗两组相似(95% 44μg tiw 96%, 30μg qw 24周;93%,44μg tiw 94%, 30μg qw 48周)。
没有明显差异在任何治疗组间基线变量(表1)。大约有91%的病人被白种人,75%是女性。基线eds分数范围从0到5.5,但总的来说,残疾是温和的水平表1)。所有基线MRI变量也类似的两个治疗组(见表1)。铜的平均数字和T1 Gd-enhancing病变都略有不同,因为一些扭曲的离群值均值;然而,中值是相同的和病变的分布非常相似(见表1,图2)。统计分析包括基线MRI活动作为协变量的回归模型,这样不同的基线MRI措施不会偏差结果。
致盲。
评估医生猜测正确处理分配52%的患者(47%正确的30μg qw组和57% 44μg tiw集团)。违反协议中治疗医师担任评估发生在两组1%的患者。
功效。
在最初的24周的治疗,75%(254/339)的患者44μg tiw组和63%(214/338)的30μg qw集团仍复发免费(图3)。中心,或者,调整为1.9 (95% CI, 1.3 - 2.6;p= 0.0005),表明相对剩余复发的几率增加90%免费第一次24周的治疗患者44μg tiw相比之下,那些接受30μg qw。一个类似的结论(支持高剂量治疗)时达到的比例无复发患者进行了分析使用确切概率法(p测试(= 0.002)或对他而言不啻p= 0.001)。超过48周的治疗,62%(209/339)的患者44μg tiw组和52%(177/338)的30μg qw集团仍复发免费(见图3)。中心,或者,调整为1.5 (95% CI, 1.1 - 2.1;p= 0.009),表明相对剩余复发的几率增加50%免费患者44μg tiw与给定30μg qw。
图3。kaplan meier的累积概率曲线说明第一次复发患者在研究过程中。有32%的患者的比例相对减少44μg每周(tiw)经历了三次复发在最初的24周,48周后相对减少21%。风险比= 0.70 (p= 0.003)。实线=干扰素(IFN)β-1a 44μg tiw;虚线= IFNβ-1a 30μg每周1次。
复发状态(“是”或“否”)是患者退出估算之前经历复发。这样的提款,患者2的7 44μg tiw患者和3 9 30μg qw估算复发。尽管这样的数据可能会改变结果的归责,敏感性分析表明,即使所有患者退出在44μg tiw集团被认为有复发和所有那些在30μg qw集团被认为是复发免费关键24周,群体间的比较(p= 0.006)仍然青睐44μg tiw手臂。百分之四十一(40/98)的复发44μg tiw组不定期检测,这一比例为36%(48/132)的复发30μg qw集团在24周。这种差异不显著。在48周,45%的复发两组不定期检测。
时间第一次复发是延长患者的研究44μg tiw(危险比= 0.70;95%可信区间,0.55 - 0.88;p= 0.003)。结果数据其他relapse-related措施也喜欢44μg tiw治疗。复发率(平均每个病人的复发数)0.29 44μg tiw 0.40组和30μg qw集团在24周,27%的相对差异(p= 0.022)。在48周,差异不显著:0.54 44μg tiw组与0.64相比30μg qw集团相对减少(16%p= 0.093)。复发使用类固醇的平均速率为0.12课程每复发44μg tiw组和0.19 30μg qw集团(p= 0.017)。复发的数量少了44μg tiw组比30μg qw组在每个严重性级别,虽然复发的比例在每组轻微、中度或严重不不同。
尽管这项研究持续时间很短,残疾基于eds分数是评估每12周48周。有43例44μg tiw集团和49个病人在30μg qw组确诊eds进展2连续访问3个月分开,表明趋势发展风险的减少44μg tiw组相比30μg qw集团这个小数量的患者(危险比= 0.87;95%可信区间,0.58 - 1.31;p= 0.51)。用更严格的标准确认后6个月,20例接受44μg tiw和28个病人接受30μg qw显示疾病进展(危险比= 0.70;95%可信区间,0.39 - 1.25;p= 0.23)。
IFNβ-1a患者44μg tiw有更少的铜、T1和T2活跃病变/ MRI扫描与处理30μg qw 24周(非参数ANCOVA,p< 0.0001为所有活动措施;表2)。检查时间发病和持久性的影响,每月平均铜活性损伤评估。图4演示了一个最大的治疗效果的2到3个月内开始治疗,持续的减少活跃病变支持44μg tiw之后每个月。主动扫描每个病人的平均数量也减少对病人收到44μg tiw相比之下,那些接受30μg qw。在基线,每组45%的患者没有铜活跃病变MRI。24周的治疗后,48%(157/325)的患者44μg tiw经历过没有新的MRI活动,这一比例为33%(108/325)的患者30μg qw (p< 0.0001)。因为Gd没有接种48周的MRI扫描,铜数据不可用,只有T2-active病变的数量可以计算通过比较基线和48周的扫描。所示表2,治疗组之间的差异保持赞成44μg tiw患者(p所有比较p < 0.001)的平均数T2病灶每人扫描(36%相对减少),比例T2-active扫描(38%相对减少),和比例的患者没有T2活跃在48周病变(相对增加32%)。
中和抗体。
血清获得NAb的48周进行了测试。考虑任何抗体值≥20中和单位(ν)/毫升看作是积极的,84/335(25%)的44μg tiw病人血清和7/330(2%)的30μg qw病人血清中和活动(p< 0.001)。逮捕的84名患者接受44μg tiw, 24周后49(58%)是积极的,而1 7例(14%)成为NAb + 30日μg qw 24周这样做。ν/毫升48周的平均值是537(平均174)44μg tiw和165年(平均34)30μg qw。尽管抗原性差异的两种治疗方案,没有明显损失的临床疗效复发活动超过48周的审判。剩余的复发患者的比例免费第一次复发的概率几乎相同的患者44μg tiw是否NAb +或NAb−(图5)。复发率也相同,NAb +和NAb−患者44μg tiw组。患者44μg tiw曾NAb浓度≥20ν/毫升较少复发在整个研究比30μg qw集团作为一个整体或30的子群μg qw患者仍然NAb−。
图5。kaplan meier的累积概率曲线说明患者干扰素(IFN)每周至少三次β-1a 44μg (tiw)经历复发基于中和抗体状态在48周。实线= IFNβ-1a 44μg tiw逮捕+;虚线= IFNβ-1a 44μg tiw逮捕−。
NAb的影响上的数据意味着数据的MRI病灶44μg tiw组表明,NAb−本周T2-active病变患者最少48扫描(0.6病变),而那些NAb +有更多(1.6病变,p= 0.0004)。病灶计数差异群体定义为48 NAb的结果也出现在每周24日,但没有不同(0.8 NAb−1.4病人和NAb +病人,p= 0.351),只有58%的人成为了48周的时候积极发展逮捕。没有基线组之间还是有差异的。数字T2-active病变中值0 NAb子组各时间点。
安全。
同时在研究(46.9周的44μg tiw组,47.1周的30μg qw集团)和平均治疗时间(46.0周的44μg tiw组,46.3周的30μg qw集团)治疗武器是类似的。然而,药品管理的总量几乎四倍44μg tiw集团(平均每个病人剂量= 5537μg)比在30μg qw集团(平均每个病人剂量= 1507μg)。
在两组治疗一般耐受性良好(表3),尽管一些治疗诱发不良事件更常见的44μg tiw组比30μg qw组。最常见的不良事件是注射部位的疾病,据报道在83%(282/339)的44μg tiw-treated患者和28%(93/337)的30μg qw-treated病人。高剂量的百分之八十四和92%的低剂量的事件被认为是温和的医生。四个病人44μg tiw和一个30日μg qw援引注射部位事件造成原因停止治疗。143年有160出现系统性influenzalike症状(42%)患者接受44μg tiw在165年和188年类似的事件(49%)患者接受30μg qw (p= 0.089)。influenzalike综合症的发病率的子组件(发热、肌痛、头痛)类似的团体之间,除了艰苦,更常见的在30μg qw-treated病人(7%)比44μg tiw-treated病人(3%,p= 0.051)。
无症状的实验室异常经常被发现在两个治疗武器。肝功能测试结果报告为不良事件是更常见的44μg tiw方案(60例或18%)比30μg qw方案(32病人或9%,p= 0.002)。这些事件被分级为轻度(1级,<上限的2.5倍正常[ULN])在54%的44μg tiw-treated患者和48%的30μg qw-treated病人。严重的海拔(三年级,> 5倍但< ULN转氨酶和20倍> 1.5到3倍ULN胆红素)被报告为不良事件在两组6个病人。两个患者44μg tiw和一个病人接受30μg qw停止治疗,因为转氨酶升高。转氨酶水平升高的自发减少在大多数患者尽管持续的剂量。然而,大约五分之一的患者2级高度发展到三年级海拔药物是否继续。总剂量减少或中断导致改善酶的水平。
白细胞异常报告为不良事件在38例(11%)患者44μg tiw和16例(5%)患者30μg qw (p= 0.002),事件分级温和67%的患者44μg tiw和94%的人收到30μg qw。淋巴细胞减少13个病人曾报道,在44μg tiw组和1例病人在30μg qw集团(p< 0.001)。3例患者44μg tiw和1病人治疗30μg qw、淋巴球减少症是严重的。
严重不良事件的患者的数量是21个(6%),44μg tiw组和18(5%)在30μg qw组。9这些事件是被研究者认为是相关研究药物:淋巴细胞减少的一个案例中,自然流产,抑郁,和自杀意念44μg tiw组;两个萧条的情况下,一个女士复发,一个集复视(不考虑复发),和一个30的胸痛μg qw组。治疗停药,因为不良事件发生在16(4.7%)的44μg tiw 14(4.2%)的患者和30μg qw的病人。不良事件导致停药(在某些情况下,不止一个每个病人)在IFNβ-1a 44μg tiw influenzalike综合症患者(5),注射部位疾病(4名患者),白细胞异常(2例)、肝酶异常(3例)、抑郁(3例),和独特的杂项事件(8个病人)。事件引用中断30μg qw influenzalike综合症患者(6)、抑郁(3例)、注射部位反应(一位病人),转氨酶水平升高(一位病人),和各种各样的活动。11有一个死亡(单人驾驶飞机坠毁事件)的病人分配到44μg tiw组,但没有其他危及生命的严重不良事件。
讨论。
这随机、对照、多中心试验表明更大的功效IFNβ-1a方案的44μg tiw比30μg qw复发和核磁共振结果评估在24周主要终点和维护48周的随访。名RRMS患者的管理,这些数据提供经验证据的临床重要性44μg SC tiw与30μg IM qw相比,但没有提供具体的证据,对于每一个方面是,每周总剂量,频率管理或管理的方法。在安慰剂对照比较名RRMS研究使用多个剂量的干扰素始终显示高剂量更好的结果。11日,14日,20⇓⇓虽然IFNβ-1a dose-comparison最近的一项研究没有揭示的优越性60μg qw相比,30μg qw、15这个明显缺乏剂量效应可能符合早期IFNβ-1a药效学试验,测量的生物效应(抑制IFNγ和肿瘤坏死factor-α分泌淋巴细胞)是更大的66年μg给定分割剂量的22μg tiw比管理作为一个每周注射。10这些观察结果认为赞成增加频率管理的重要性。另一个潜在的变量是给药途径,尽管争论是否存在与IM政府优越药动学特征22或同等23SC管理。
一些设计方面的比较研究(使用一个盲人,相对短暂的学习时间,和复发的主要使用措施评估结果)必须被考虑。虽然价值的双盲,安慰剂对照试验被广泛认可,这种设计并不总是适当的或暗示。因为不同的注射频率和副作用的IFNβ-1a IM或SC管理,就不可能在这种性质的研究保持患者失明。同样,治疗医生处理临床和实验室不良事件很容易选取。女士最近对干扰素的研究得出结论,根据不良事件,所谓的双盲研究应考虑单盲研究。24在这种情况下,重要的设计元素是保持评估员蒙蔽,当这样做是(在当前的研究中),审判是显式地定义为提供类我美国神经病学学会的证据效力。半岛投注体育官网25
每个病人的double-dummy方法,使用相同的剂量时间表和注射安慰剂和活跃的药物,被认为是但被调查人员。正如上面所讨论的,副作用的差异会导致本质上相同的程度的截断符号设计我们选择。此外,这种设计增加了病人的不适和不良事件。鉴于最近出版的指南进行女士的安慰剂对照试验26仔细考虑这些问题之后,我们决定使用安慰剂对照、双盲设计是不切实际的,也是不公正的。
我们进行了具体措施,以确保在这个试验评估者致盲。首先,患者一直提醒不要与评估医师讨论他们的症状。第二,患者需要掩盖自己注射部位,以避免皮肤反应的检测评估医生。最后,医生进行神经系统检查之前被告知任何潜在复发和之前没有考试。这些炫目的措施计划访问和访问用于复发评估。
鉴于这个试验的时间短,重要的是要记得,IFNβ-1a治疗的疗效名RRMS已经建立了这两种药物在先前的研究。13日,27日⇓本研究的主要目的是确定的相对有效性两个不同IFNβ-1a产品使用标准,临床行之有效的治疗方案。先前的研究已经建立的存在剂量反应效果IFNβ使用各种药效学和免疫标记。8 - 10,几个⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓然而,这些标记的相关性女士并未直接调查的过程中,仍然未知。37因此,当前的研究的重要性在于,它演示了一个微分的影响IFNβ治疗方案临床复发和MRI活动,明确相关的疾病标志物的潜在生物学。
在这样的短期临床试验,只有复发疾病活动的存在和MRI-related措施可以合理地预期大幅变化与治疗。复发率在24周的治疗效果差异大于预期相对差异(27%)比较两个活跃的疗法。这48周时下降到16%,可能反映了变化常见于女士攻击频率很短的间隔。剩余比例的患者复发的自由,绝对的区别在48组略低于24周,但仍然显著,可能更好地反映实际的治疗差异。并行的生存曲线在后者的部分研究是典型的主要终点(复发比例免费),见其他的研究。38这并不意味着失去功效,随着时间的第一个事件是推迟了每个病人都有这样一个事件接收44μg tiw相比30μg qw。
准确评估残疾的进展需要研究至少2年时间;因此,评估残疾在48周的价值有限,但符合对复发和MRI措施的影响。名RRMS残疾进展,特别是在eds水平较低,往往反映了未解决的relapse-related神经功能障碍,不同于逐渐进展出现在二级进步女士(spm)。
以人群为基础的自然历史早期临床研究证明关系复发率和后续发展残疾。39它似乎是合理的,因此,希望代理商能防止复发在短期内通过调制早期炎症阶段的女士40将发挥有利影响长期功能结果通过限制永久性后遗症复发的风险。41实际上,最近的两名RRMS临床试验提供了证据支持这一假设。14日,42⇓尽管最近的另一项研究表明,减少复发率可能不会延迟积累的残疾,43这个结论是基于这样的观察:在达到适度残疾(eds得分为4.0),患者进展更快,当他们没有叠加复发;然而,临床过程达到eds 4.0之前没有探索。这一发现还在spm与另一项研究,44复发患者的前瞻性跟踪进展,安慰剂或干扰素,更快的比那些没有复发。
病变检测到核磁共振女士代表患者的大脑中一系列的病理特性,但都反映了疾病的过程。研究表明适度但一致的病变活动之间的相关性和随后的临床复发,和最近的一项研究表明,T2病灶数量和T2总额的疾病在临床上明显的早期阶段疾病显著相关,随后的疾病和残疾。45
NAb IFNβ-1a可能导致组织的发展收敛随着时间的推移,虽然在48周复发数据没有说明临床结果的不利影响。这个时间可能太短的影响得出明确的结论,NAb功效。核磁共振数据显示患者NAb减少疗效,尤其在最高浓度;然而,MRI T2病灶的差异意味着数字依赖于少量的离群值,作为中间值是一样的,不管抗体状态。NAb +患者降低功效是一致的数据从MS患者的长期随访研究开发NAb而接受干扰素治疗。14
两种给药方案的IFNβ-1a在这项研究中均耐受良好。患者44μg tiw组明显高于的肝功能abnormalities-principally转氨酶elevations-that剂量相关,最明显在低级的毒性水平。海拔高度都是可逆的,自发或减少剂量。皮肤注射部位反应是更加频繁与44μg tiw,正如所料,但坏死被认为只有一个病人。不良事件的增加对患者坚持治疗或保留在研究与临床和MRI效益大幅增长的时期。
这两个IFNβ-1a配方的对比试验提供了令人信服的证据表明,治疗方案对疗效的影响。由于研究设计,然而,每个特性的相对贡献的方案(剂量、频率、路线)不能确定,,结果也被用来推断48周以外的相对利益研究的持续时间。然而,IFNβ-1a管理在高剂量治疗的好处(44μg)和更频繁(tiw)与IFNβ-1a 30μg qw健壮,每个测量试验调查结果证实了。这在另一个最近比较研究的结果是一致的。46这些结果有重要影响的疾病修饰治疗建议和选择名RRMS的管理。
附录
研究小组证明。美国:高山临床研究中心:g . Garmany p上流社会的,j·李;布莱克神经学半岛投注体育官网:c·布莱克,Chang, s . Gulevich g . McIlvenna l·麦克劳克林d . Shacklett d Solsberg;卡罗莱纳州医疗中心:m·考夫曼a·迪特里希·g·埃文斯,b . Hawick;杜克大学医学中心:b•赫维茨诉Chilukuri w·戴维斯,j .赫维茨r .链接,j . MacFall j . Morgenlander l·普尔j . Provenzale m . Rozear s Wyne;金贝尔圣名女士中心医院:m . Picone c·芬恩,d . Habif s·b·约翰逊;宾夕法尼亚大学医院中心女士:m·c·马科维茨,l . Balcer l·德西德里奥工厂;印第安纳州大学医学中心:d•马特森j .雀斑,l·海沃德c . Hingtgen d·杰克逊·m·菲利普斯;Kaiser Permanente:j·罗森博格,a . Blumenfeld r .玻璃、诉哈金斯r·卡普兰h . Noack g . Tsukada p .来吧;迈蒙尼德医疗中心:a . Miller m . Charny e·德雷克斯勒h . Elinzano c·弗雷泽m . Keilson名为《l . Morgante, w .谢霆锋,r . Wolintz;罗切斯特:梅奥诊所b . Weinshenker a·亚当斯,m . Botten b·埃里克森c . Lucchinetti j . Noseworthy d Raygor;梅奥诊所的斯科茨代尔:j·卡特,j . Buckner r . Caselli d . Dodick k . Nelson j .中国人d Wingerchuk;南卡罗来纳医科大学的医学中心:w·Tyor l·安布罗斯,a·沃克;密歇根神经疾病研究所(思维):h -罗兹曼,w . Boudouris d edd,劳森,g .麦克丹尼尔·塞德曼;神经图森的同事:j .比m·霍奇斯j . Krikawa j .拉古纳w . Sibley r .韦希特尔;半岛投注体育官网神经病学中心费尔法克斯有限公司:j . Simsarian m . Monteferrante l . Pansky c·桑德斯,r·斯蒂芬森;纽约长老会医院:b . Apatoff菲利皮主持,大肠,汗,c . Orapello j·鲍威尔;俄亥俄州立大学:k . Rammohan d .当加纳,d . Lynn;俄勒冈健康科学:——布尔多特博士那双d·r·弗兰克·m·质量,g . Nesbit j·桑德斯;加州大学洛杉矶分校的研究和治疗项目:女士l . Myers r . Baumhefner j . Bentson s . Craig诉Gausche;马塞诸斯州大学的纪念医疗中心:p . Riskind诉布朗,j .克诺尔m . Moonis a Serio;纽约州立大学石溪分校的大学医院医疗中心:p . Coyle m . sidney r .地下f·雷诺兹,美国Rizvi;加州大学欧文分校:美国范Noort, r·迪特里希s Niswonger义符,g .泰国j . Wrock;加州大学旧金山分校:d . Goodin j·库珀,w·狄龙Jr . c . Luzzio马萨,k . Stanley);芝加哥大学医学中心:b·阿纳森r . Balabanov e·贾米森r . Ladsaria a .红·曼宁s Mojtahedi a诺;马里兰大学巴尔的摩:c .毕弗k . Henschel f . Kursch d·莱夫科维茨h .一步;新墨西哥大学健康科学中心:c·福特,m . Lebiednik j . Maldonado f·鲁普,a·施密特;匹兹堡大学医疗中心:g·米切尔,m . Balog r·海曼;罗彻斯特大学:s . Schwid w .獾,a·古德曼e . Scheid b·西格尔·d·谢瑞尔;南佛罗里达大学:p·邓恩,s·安德森,j·冈萨雷斯,l·莫里;德克萨斯大学休斯顿:布洛德,g . Bramlett J.W.林赛,j . Wolinsky;华盛顿大学医学中心:j·鲍文,弗洛伊德,g .花园e·克劳斯n·沃森,k . Maravilla;南加州大学综合保健中心女士和南加州大学医院(MRI):n . Kachuck c·库珀j . Hermogino m . Hijazin s .施赖伯s Valencerina c . z形物;VAMC,盐湖城犹他大学的:j .玫瑰,s . Baggaley j·伯恩斯:卡尔,j . Klein k .摩尔;范德比尔特该嫌疑人康复医院:h·摩西,r·安达银行r, r·凯斯勒;华盛顿大学:答:十字架,t . Conturo d . Derrington G福斯特,j·詹姆斯。j .到来;耶鲁大学医学院:t . Vollmer a·安德森·m·里佐。欧洲:法国旅行de Neurologie de波尔多大学医疗中心:b·布罗谢b·巴罗佐h·布罗谢a Gayou;英国剑桥阿登布鲁克斯医院:半岛投注体育官网a . Compston n .安东尼Bjornson, m·弗雷泽庄园主匹塔克c·j·索普;部门的神经学和放射学,Hauk半岛投注体育官网eland大学医院卑尔根,挪威:km。Myhr, l . Bøh . Nyland人工智能Smievoll, c.a Vedler;神经学和MRI研究所&夫人:半岛投注体育官网奥地利因斯布鲁克大学t·伯杰f . Deisenhammer e . Dilitz r .鸡蛋,s . Felber a .舒斯特尔;Fachklinik毛皮Neurologie Dietenbronn GmbH Akademisches Krankenhaus der大学乌尔姆,德国:e . Mauch f . Waechter;人的医院,伦敦,英国m . Sharief O.A. Seidi;友谊医院Pontchaillou服务de Neurologie,雷恩,法国:g . Edan深色,诉Cahagne m . Carsin b . Carsin-Nicol e .夏伯特m . Coustans m·吉尔伯特诉Golfier Mandard第一,e . Sartori j . j c Uguen;友谊医院榫、巴黎、法国:e . Roullet s . de Givry J.C. Ouallet, c一;研究所临床神经免疫学和神经病学、Klinikum Grosshadern,慕尼黑大学,德国:半岛投注体育官网r . Hohlfeld p . Eppmann n . Heydari s穆勒Schunk;Neurologian Klinikka HYKS,芬兰赫尔辛基:m . Farkkila m . Kallela p .酮m . Kuutti;Neurologkliniken Universitetssjukhuset,隆德,瑞典:m . Sandberg-Wollheim E.M.拉尔森,k . Lennartsson p·尼尔森,a . Risedal c·冯·埃森市;拉德克利夫医院,牛津大学,英国j .宫殿,a·卡维a . Cifelli h .月亮,a·帕里g . Quaghebeur;Sentralsykehuset我Akersus HYKS, Nordbyhagen,挪威:a . Beiske a . Fagervik Høgasen, l·詹森a . Larmo彼得森e . r . Wehus;医院服务de Neurologie Neurologique,里昂,法国:c . Confavreux Achiti,布兰科,J.C. Froment, f . Philippeau b + d Sordet;沃尔顿神经病学与神经外科中心、利物浦半岛投注体育官网、英国c .年轻,a·丹尼斯,b·莱基A.G.马歇尔·d·马歇尔,t·尼克松·l·欧文,d . Rogi d·沃特。加拿大:伦敦健康科学中心:g .大米,t·本陶·m·霍普金斯,k·肯尼迪,m . Kremenchutzky d·李;蒙特利尔神经医院:y拉皮埃尔,d·阿诺德·w·Barkas a .酒吧或c·赫斯特,美国拉方丹则,r . Plesiak;圣迈克尔医院,多伦多大学:p•奥康纳t .灰色,m .月桂d.h Selchen;英属哥伦比亚大学:j . Hooge k . Chapman-Howard l . Costley诉德文郡,m . Genton桥本,o . Hrebicek l . Kastrukoff d·李·j·麦考德,w·莫里森,j .奥格s Renneberg c .里克霍夫t·肖k·史密斯,美国史派西,l·齐默;卡尔加里大学:L.M.梅茨,d . (W.F.墨菲,米杨。英属哥伦比亚大学/核磁共振研究小组女士:d . d . y . Cheng Li徽章,a . Riddehough b·罗兹X.Y. Wang G.J.赵,w . Zubyk。调查员联络小组:P.K. Coyle、科学博士Goodin·奥康纳h .一步Weinshenker。出版物委员会:h .一步(椅子),p . Chang(统计),P.K. Coyle, g . Francis科学博士Goodin, d, e·莫纳亨·奥康纳Weinshenker。
确认
支持国际Serono SA(瑞士日内瓦)。研究监测临床研究协会是由国际公司Serono(瑞士日内瓦)。
承认
作者感谢S.-J。布雷克(英国木本植物)和c·亚伯拉罕(Serono Inc .)手稿援助。他们也感谢研究显示器、护士、网站协调员,和病人,他参与了研究。
脚注
参见页面1480年、1482和1507
*证据研究小组的成员和英属哥伦比亚大学的女士/核磁共振研究小组可以在附录中找到。
- 收到了2001年8月29日。
- 接受2002年7月31日。
