条文本
PDF
文摘
目的:检查相对复发率模式随着时间的推移,在复发多发性硬化症(MS)队列和研究潜力预测的复发率和low-relapse活动的时期。
方法:这个回顾性队列研究跟踪调查了2477名复发缓和(RR)医学患者从发病到2003年7月1日。年复发率检查根据性别、发病年龄、病人目前的年龄和疾病持续时间。复发率的关系和基线特征(性别、发病年龄、发病症状)是使用泊松回归检验。第一个5年无复发时间检查使用kaplan meier生存分析。
结果:平均随访时间(从出现症状)女士是20.6年,在此期间11722 post-onset复发被记录。每5年的复发率下降了17%(5到30年之间post-onset),但这种下降趋势增加大小与发病年龄增加。女性和那些感觉症状出现表现出较高的复发率(p⩽0.001)。超过四分之三的患者(1692/2189)在RR阶段经历了5年无复发期。
结论:复发率是年龄和时间。我们的观察有临床意义:1)任何药物能够修改复发率人口最大的可能影响患者< 40岁了,在前几demi-decades疾病;2)继续药物除了这些价值可能是有限的;3)长期随访研究必须考虑,复发率可能以不同的速率下降随着时间的推移,根据病人的发病年龄;4)一段relapse-quiescent女士并不少见。
来自Altmetric.com的统计
多发性硬化(MS)是一种慢性炎症性和退行性疾病的中枢神经系统(CNS)。复发(或“攻击”)影响85%的病人和女士的一个显著特征,1复发缓和(RR),分化表型女士:secondary-progressive (SP)和原发性进行性(PP)。2复发与急性局灶性炎症和髓鞘脱失。3从病人的角度来看,复发是破坏性的,焦虑的来源。4
目前,使用最广泛的免疫调节药物的主要作用(imd)女士已经减少复发率;much-hoped-for有益影响残疾进展还没有最终显示。56因此,当治疗MS,了解目标疾病的自然史process-ie, relapses-is基础。这个population-defining信息需要促进:预后的疾病活动(预期复发率);在临床实践中评价药物有效性;选择最合适的病人治疗的临床实践(例如,病人会得到最受益于IMD治疗)。然而,到目前为止,许多女士自然历史研究围绕残疾的(重要的)结果进展,复发通常是一个风险因素,而不是一个结果。7通常,时间固定残疾里程碑或出现SP女士测量;7然而,这些结果可能最终被使用IMD的改变。
那些需要复发数据可能这些信息来自安慰剂的临床试验。89复发的信息来源于这些严格的前瞻性研究可以相当值的实例,在设计或者其他类似研究的解释。然而,这些人群很少RR女士代表的人口治疗在临床实践中。此外,复发数据通常只整理(最近的)疾病患者活动遵循时间相对较短,这是有限的使用在缓慢发展的疾病,如MS,跨越数十年。
自然历史研究可以提供包括复发的信息更自然,女士被代表的人口在更长时间的。然而,这些研究的性质和时间意味着常规检查是不切实际的,这些研究可能低估了真正的复发率。1011
有价值的信息是来自以前的自然历史研究明确复发描述为一个结果(而不是一个危险因素)。不过,这些研究现在已经过时,通常是二十多年前出版。1012- - - - - -14散度在疾病活动的其他措施(残疾进程)之间老和最近的研究现在是显而易见的,1516进一步突出复发信息更新的必要性。
我们提供一个描述当代英国哥伦比亚人口女士的复发。考虑到女士的著名的回顾性研究限制复发,1011我们主要研究的相对模式随着时间的推移复发率(而不是绝对值)也爆发了延长复发时间。
方法
本研究是指一群病人先前描述。1517- - - - - -20.简单地说,实验室或临床患者明确的女士(不易处理的标准21),最初RR课程选择从不列颠哥伦比亚(BC)采用数据库(1980年成立),女士联系四诊所女士在公元前,捕获80%的人口在加拿大省女士。2223患者随访的前瞻性初始女士诊所访问。详细的历史信息,包括发病日期和随后的复发,被记录在第一次访问一个女士专家神经学家。这个信息是引起病人和随行的医生(s)的推荐信。此后,复发和其他临床信息记录由同一专业女士神经学家,通常每年(这个频率神经专业随访是典型的后续BC)。相同的五个核心神经学家检查超过95%的病人的研究。免疫调节药物使用(β干扰素或glatiramer乙酸;natalizumab不许可在研究)通过临床实践或临床试验被数据库和检查。这项研究结束日期是2003年7月1日。入选标准所示图1。最大化的可能性很大和有意义的随访时间,1988年7月之前来美最初症状患者选择,使建立疾病,1998年7月之前首次诊所访问是必需的。不需要最小活跃的随访时间是;因此,那些死亡或搬走了还能有资格。十个患者被排除在外,因为缺乏临床资料(无残疾的分数)。
复发都是女士专家证实了神经学家,并被定义为新的或恶化的症状持续超过24小时没有发热或感染。事件发生之日起三十日内彼此被认为是部分相同的复发。复发率模式描述了随着时间的推移,女士的发病和根据当前病人的年龄、发病年龄以及性别。性别差异可能被访问的频率偏差/后续为男性和女性,影响报道复发的频率。1011因此我们检查潜在的访问频率偏差通过比较率(次数/后续)男人和女人之间使用Mann-Whitney紫外线测试。第一个(发病)攻击也被定义为一个“复发”,但被排除在分析除非另有说明(包含第一个攻击人为地抬高复发率减少加班)的大小。
统计分析
纵向分析
每5年的纵向分析复发数增量区间从发病(> 0 - 5年(发病复发除外);> 5 - 10;> 10 - 15;> 15 - 20;> 20 - 25;> 25 - 30;> 30)进行使用(准)泊松回归模型与一个自由尺度参数(占over-dispersion)。24广义估计方程(哇)25方法和一个独立的“工作相关矩阵”被用来适应模型。曝光时间的对数作为一个偏移量占每个病人随访时间的差异。这个模型被用来研究之间的关系发生后复发率的MS和基线特征(性别、发病年龄(> 20年,> 20 - 30,> 30 - 40和> 40)和发病症状(电机、感官、视神经病变、小脑性共济失调或脑干)),以及疾病持续时间。发病年龄之间的相互作用和疾病持续时间被允许在进一步分析复发率似乎随着时间的不同而不同发病年龄的不同人群。结果表示为一个百分比的变化复发率95%置信区间(调整其他因素纳入模型)。
主要的纵向分析包括所有病人(不管是否达成了SP女士)。部分,模拟临床实践,IMD治疗女士发起的RR阶段很可能继续不管SP女士随后被达成。然而,这种分析是重复只考虑复发发生在RR阶段。
复发时间
一段不复发的5年发生在RR阶段被认为是一个结果的临床利益。第一个5年复发时间自由估计从kaplan meier曲线随着时间从开始到第一个无复发,这预示着五年连续无复发。患者没有达到利益的结果被审查的最后记录复发。
尽管IMD使用很低的人口,20.主要的纵向分析是重复,不包括收集的数据后续IMD的第一次使用。
有些病人表现出较长的滞后时间之间的女士和第一诊所比其他人访问。尽管这些被称为诊所可能表现出更积极的病早些时候,回忆偏倚在这一组也可能是最低的。因此重复那些主要的纵向分析来诊所内发病的最初几年。
15 SPSS版本用于所有统计分析。道德是来自英属哥伦比亚大学的批准。
结果
方面的人口一直在前面描述的。1517- - - - - -20.本研究的2837例患者符合(见图1),2485名(87.6%)患者表现出复发课程从发病,其余原发性进行性。19八个患者被排除在当前分析复发历史还不清楚(通常情况下,病人没有推荐笔记时从诊所外的BC)。2477的特点,认为在当前分析所示表1。女士发病的平均随访时间为20.6年。有51120人年的随访中,在此期间11722 post-onset复发被记录。
从发病年龄和复发率
折合成年率复发率为整个群体稳步下降随着时间的推移,从疾病发作图2),平均每5年减少17%(从发病时期认为:> 5 - 30年)。然而,复发率没有减少所有病人,随着时间的推移与年龄< 20年出现一个较小的增加复发,达到20 - 30岁以下(见图2和3)。当表示根据病人的年龄,有一个观察复发率增加,在人生的第三个十年达到顶峰图2 b)。
预测复发rate-longitudinal分析
估计百分比变化复发率所示图4、5 a和5 b。女性有14.3% (95% ci: 5.8%至23.3%)的复发率高于男性的研究(p = 0.001,调整的发病症状,发病年龄和疾病持续时间;看到图4)。这种性别差异也是中描述图2 a和2 b。实际的诊所访问率(次数/后续)不是男人和女人之间的不同(p = 0.450, Mann-Whitney紫外线测试,数据未显示),表明观察到性别差异不太可能是由于频率偏差。
感觉症状发作的存在是19.1% (95% ci: 9.1%至30.1%)较高的复发率(相比没有感觉症状发作,p < 0.0005,哇;看到图4)。没有其他发作症状表现出很大的影响(p > 0.05;看到图4)。
复发率降低趋势,发病年龄(见增加图4),患者在发病有40 +年随访期间减少复发率比较年轻的人在发病(< 20年,p < 0.0005,哇;看到图4)。
复发率也随疾病持续时间增加(p < 0.0005;看到图5)。每5年增加疾病持续时间,大大降低了复发率(相对于第一个5年的疾病持续时间;看到图5)。最大的减少发生在病程> 5 - 10年的患者,22.7% (95% ci: 17.6%至27.6%)复发率减少发生(出现复发除外)。然而,这种模式是影响(见女士的发病年龄图5 b)。每组发病年龄开始用不同的复发率,拒绝用不同的速度随着时间的推移,如下:30.5% (95% ci: 24.5%至35.9%)减少为每5年的疾病持续时间在那些古老的发作(40 +年);22.9% (95% ci: 19.4%至26.2%)下降,年龄在30 - < 40年发病;16.9% (95% ci: 14.3%至19.4%)下降,年龄在20 - 30岁以下,6.9% (95% ci: 2.1%至11.5%)下降这些学科< 20岁(估计来自纵向分析性别和调整的发病症状,与疾病持续时间作为一个连续预测复发跟着一个近似线性的下降趋势(在对数尺度);只收集的数据从开始被认为是前30年)。
复发时间(仅在RR阶段)
在这些患者的随访5年以上RR阶段(n = 2189;30被排除在外,因为他们到达SP女士在一个未知的日期20.),1692(77.3%)经历了5年无复发。中位数时间开始的前5年无复发期为4.0年(95%可信区间:3.6 - 4.4)。
事件发生之前和之后的第一个5年复发免费
前复发率前5年不复发期差异,平均每年1.04复发(SD: 0.561,范围:0.27 - -6.0)。复发并发生后无复发,尽管看似低利率(见图6;同样,只有在RR阶段复发如图所示)。
我们检查是否第一个5年无复发期(RR阶段期间经历)爆发仅仅预示SP女士似乎并没有这种情况,是那些经历了5年无复发期的病人需要更长的时间达到SP女士,以估计平均23.0年(95%可信区间:22.2 - 23.9)和10.9年(95%可信区间:10.0 - 11.9)在那些没有这样一个无复发期(p < 0.0005(生存率较))。
imd的使用
四百一十六2477名(16.8%)患者开始IMD有时在研究;78.2%(326/417)是女性,平均45.1年(SD = 7.92)的治疗,这是启动一个平均17.8年的post-onset女士(范围:2-49年)。时间花在IMD的分数是相对小的平均随访时间20.6年略有下降(SD = 9.79)对整个研究19.9年(SD = 9.83)当“IMD污染”数据被删除。因此,发现不同小主要纵向分析时重复删除后发生的任何后续随后开始IMD(数据未显示)。结果也没有差别的方向主要纵向分析重复时,排除复发发生在SP女士阶段。
看到5年内发病
发病的平均第一诊所访问时间是12.1年(值= 10.4年)。总之,四分之一的患者(626/2477)被认为在5年内发病。主要的纵向分析重复这组。尽管高复发率最初subgroup-averaging 0.9每年第一个5年的疾病持续时间,随着这类利率没有持续大幅下降,从57.5% (95% ci: 44.3%至67.6%)减少为每5年的疾病在发病时间在那些40岁+年至40.8%(23.6%对54.1%)在主题< 20岁发病。在整个群体,那些古老的发作(40 +年)表现出降低复发率在后续比最小的发作(p = 0.012),和女人有18.4% (95% ci: 2.6%至36.7%)的复发率高于男性(p = 0.021,调整的发病症状,发病年龄和疾病持续时间)。虽然有一个趋势的存在感觉症状被关联到一个更高的复发率(10.6%(95%置信区间ci: 6.0 - -30.0−),这并没有达到意义较小的子组(p = 0.223)。
讨论
我们报告在相当复发模式随着时间的推移,大部分IMD-free女士人口。imd的无处不在的使用降低了未来的设计伦理的可能性以人群为基础的自然历史的研究。我们的研究必须采取回顾性研究的背景设计,绝对复发率较高的预期在未来的研究中。1011然而,在承认这一点,我们发现关注相对复发频率而不是绝对利率,此外,复制结果检查的病人在发病后很快。我们的研究具有额外的实用意义,更具代表性的评估频率和病人特点在临床实践中所看到的,与复发的历史,平均每1.1年从第一个诊所访问。此外,神经护理在我们研究的一致性(超过95%的病人被检查相同的五个核心神经学家在整个研究)最小化问题两分的可变性。
从人口的角度来看,任何治疗的影响代理针对女士的炎症过程,因此能够修改复发,复发时期最大的潜力高复发的活动。复发率是与年龄相关,峰值的第三第四年的生活。类似与gadolinium-enhanced病变与年龄相关的模式被发现,26炎症性白质病变的生物标志物。27复发率也时间,从开始对整个人口下降,平均每5年post-onset减少17%;异常在那些小的< 20年出现在最初的观察增加复发。发病年龄和疾病持续时间考虑时,复发率更大的下降对于那些年龄在发病比年轻的人。这些观察结果有几个临床意义。首先,任何药物,能够修改复发率影响最大的潜在人口的年龄< 40年,在第一demi-decades疾病当未来复发的风险达到或接近峰值(见图3和图5 b)。第二,延续relapse-modifying药物仅限于这段时期可能会导致药物治疗副作用的风险,超过任何可能的好处。第三,谨慎时需要解释长期后续研究或那些没有安慰剂只手臂没有必须“均值回归”28被考虑,但也自然的大小随着年龄的增长而减少复发和疾病持续时间,加上时间很少或根本没有临床疾病活动。
有缺乏共识关于性别对复发率的影响;一些研究发现复发率为男性和女性是相似的,1011其他人发现利率更高的女性。13我们的研究结果支持后者,女性比男性表现出较高的复发率。性别差异似乎无关的SP女士或可能的访问频率偏差。然而,我们无法检查任何可能的报告或医生记录偏差可能发生基于病人的性别。MRI对spm的研究还发现女性比男性表现出更多的炎性疾病课程。29日为什么感觉症状发作应该与较高的复发率尚不清楚,需要进一步调查。我们的研究没有设计审查时间变化的存在。我们不能检查磁共振蠕升信息不是我们整理的数据库,这是之前创建的MRI和其他成像技术。
暴露在任何IMD携带不必要的副反应的固有风险。不必要的暴露在imd可能避免如果“低风险的复发期”可以识别和预测。这些低风险时期存在高比例的患者中,有超过四分之三经历demi-decade复发免费(在那些有超过5年的随访RR阶段)。有趣的是,经过5年无复发时期发病(RR阶段)不仅预示着即将爆发的SP女士第一,第一个5年复发的平均时间远远短于自由中值时间SP女士,以前是18.9年整个RR女士队列。20.其次,病人需要更长的时间达到spm如果他们经历过一段五年无复发。未来的研究试图阐明一个准确的预测方法扩展不复发的发病时间,开始或继续治疗代理旨在减少复发不太可能是有益的,但可能是有用的。
确认
特别感谢扩展:女士诊所nurses-R感谢J -格迪斯一样,施普林格,摩尔,L Plasche和员工;英属哥伦比亚大学的临床试验集团提供IMD信息和个人参与女士。
引用
脚注
*哥伦比亚大学临床神经学家女士(按字母顺序):D·亚当斯,D克雷格,L戴利,桥本,O Hiebiceck J Hooge,琼斯,L Kastrukoff年代梅克林J奥格,D帕顿,D徽章,P Rieckmann, P史密斯,W Shtybel, T Traboulsee。
资助:这项研究是由国家的资助社会女士(nms)。HT是由:“聚会上职业发展不奖”从加拿大社会女士,克里斯托弗基金会和迈克尔·史密斯医疗研究基金会的学者。女士BC-wide数据库是由一种无限制的补助金从聚会上和女士/核磁共振研究小组。
利益冲突:作者报告任何利益冲突和利益冲突。