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客观的中枢神经系统细胞表面蛋白抗体免疫疗法帮助诊断条件通常应对。抗体检测的评估需要反映临床效用。我们报告的结果多中心研究水通道蛋白(AQP) 4抗体(AQP4-Ab)化验neuromyelitis视谱系障碍(NMOSD)。
方法编码样本neuromyelitis患者视(动)或NMOSD(101)和控制(92)在其15个欧洲诊断中心使用21化验包括生活(n = 3)或固定细胞化验(n = 10),流式细胞术(n = 4),免疫组织化学(n = 3)和ELISA (n = 1)。
结果92控制的检测结果确认12化验是非常具体的(0 - 1假阳性结果)。32 50(64%)动血清样本,从51 34 (67%)NMOSD血清阳性的至少两个12高度特异性,离开35血清反应阴性的患者动/谱系障碍(SD)。的基础上,结合临床表型和高度特异性,66 AQP4-Ab血清反应阳性的样本用于建立的敏感性(51.5 -100%)21化验。特异性(85.8 - -100%)是基于92控制样品和35血清反应阴性的动/ SD患者样本。
结论细胞化验是最敏感和特定的整体,但免疫组织化学或流式细胞术可能是同样准确的专业中心。患者自AQP4-Ab -动/ SD需要不同的管理,使用适当的控制样品和血清反应阴性的定义NMOSD样本是至关重要的对这些化验在临床上有意义的方式进行评估。这里描述的过程可以应用到其他抗体检测的评价在新发展的自身免疫性神经学领域。半岛投注体育官网
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介绍
化验检测病原的抗体在过去10年里获得了重要性的发现新的疾病出现的抗体介导的蛋白质如水通道蛋白(AQP) 4(2005年),1,2(n -甲基- d -门冬氨酸)受体(2007),3,4甘氨酸受体(2008),5a-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazolepropionic酸受体(2009),6氨基丁酸(GABA)B受体(2009),7富亮氨酸,神经胶质瘤灭活1 (LGI1) (2010),8,9contactin-associated蛋白质像2 (CASPR2) (2010)9,10和GABA一个受体(2014)11,12其他(评论,看到)。13 - 15这些抗体的准确、快速检测患者血清或脑脊液(CSF)可以导致免疫疗法,减少病人的发病率和死亡率。
视Neuromyelitis(动)是第一个抗体介入中枢神经系统(CNS)疾病与一个明确的目标,AQP4,中确定一个变量比例的患者。动可以定义临床;视神经炎的患者呈现集(上)和横向脊髓炎(TM)和脑损伤不同于那些多发性硬化症(MS)、16但这是不寻常的全谱的明显的第一集。在过去,许多患者动被误诊,治疗药物不足以控制动如interferon-β或natalizumab疾病活动。增加使用AQP4-antibody测试,然而,许多患者的第一章节或部分综合症,脊髓炎或与AQP4-antibodies脑干病变已报告。在这些患者中,一个积极AQP4-antibody定义了一个动/动谱系障碍(NMOSD)诊断,导致长期免疫疗法与最有可能降低复发率。然而,AQP4-antibody积极性不同(33 - 90%)之间的广泛研究,建议敏感性差一些测试或假阳性患者的临床明确的动。17,18假阳性,这可能导致动少患者的诊断要求积极/维护免疫疗法,有管理潜力的影响。
传统上的定义和临床病人组是用来计算敏感性,但这是困难的,当有血清反应阴性的患者,或病人部分或非典型特征。在这个多中心研究中,我们比较AQP4化验指标在一个混合的病人和控制血清由15个欧洲中心AQP4-antibodies例行试验。我们提出一个系统化的方法,来识别最有用的临床分析。这个过程和结果对其他抗体介入神经紊乱的临床神经病学领域扩张。半岛投注体育官网
方法
道德
研究使用称为血清牛津郡研究伦理委员会批准的ref 10 / H0606/56,伦理审查委员会海德堡大学的德国、匈牙利的区域和国家伦理委员会(-12464 - 3893.316 / KK4/2010和42341 - 2/2013 / EKU,匈牙利),伦理委员会的地区南部的丹麦(ref s - 20120066),法国数据保护机构,由区域医疗卫生研究伦理委员会,西方挪威用# 3.2006.1235),机构审查委员会(IRB)批准后在柏林,慕尼黑和杜塞尔多夫,德国和荷兰监管病人材料使用。
患者样本
中心都要求提供患者的血清或血浆样本8到10 AQP4-antibody积极或消极动或NMOSDs,排除病例诊断不明、诊断相关病理复杂,和同样数量的明确的神经控制样品(如女士,其他神经系统炎症性疾病)。四组只提供样品,而15组进行化验,和6组提供的样本进行化验。共有209个编码血清/血浆样本收到Euroimmun AG)、德国从10中心2013年5月(16被排除由于容量不足,图1,表1)。控制由头痛患者样本(39),女士(35复发汇款,2的主要进步19),临床孤立综合征(4,表现出临床和paraclinical特征典型的MS)、肿瘤(1 b细胞淋巴瘤,1结肠癌癌与神经系统并发症),Susac综合症(1),进步与刚度和肌阵挛性脑脊髓炎(1)neuromyotonia(1),结缔组织疾病(1)重症肌无力(MG)(5)和急性播散性脑脊髓炎(120.)。测试样本由50个样本病人实现2006年的诊断标准为动16排除AQP4 serostatus(35提交从中心根据他们不同的血清反应阳性的AQP4化验),和51个样本来自患者临床特征的动不符合标准(9,31 TM和TM和11;由中心39提交的血清反应阳性的;这些被称为NMOSD在这项研究的背景下)。动/谱系障碍(SD)人群主要是女性(4.6:1),平均年龄在45年的抽样和样本的平均3年(范围0 30年)从疾病发病,主要在缓解期(3·35:1)。
研究设计。编码从209例临床和血清学数据被送到吕贝克大学的德国。编码血清(199)或等离子体(10)的样本被送往Euroimmun,吕贝克,德国。16个样本排除由于容量不足。总共193个样本记录,整除(90 - 100年μL源),干冰15欧洲中心运行21 AQP4化验17-week期限。每个输入自己的数据中心网络到网络服务器维护研究所的质量保证,德国吕贝克。所有的临床数据,试验结果和示例代码被送到牛津大学,英国和法国里昂进行初步分析。蒙蔽概述之前发送到每个中心截断符号研究会议在巴黎,法国,所有团体都表示。
研究设置和设计
的临床和paraclinical病人数据被送到吕贝克大学的德国(PT)。样本储存在前20°C−重新编码(EDEN001-EDEN193)和整除为90 - 100μl样本。这些都是分布在干冰15参与中心,他们经常测试AQP4-antibodies(见图1研究设计的流程图)。总共17周被允许执行分析和结果进入在线通过密码保护研究所建立的基于web的界面质量保证,德国吕贝克(MP)。如果不止一个方法是使用的中心,分别从不同的方法获得结果进入。中心只能提供半定量的结果(负的,+、+ +、+ + +或+ + + +),或定量结果。半定量的数据被转换为0 - 4为个体血清给一个分数。
完成化验后,临床和paraclinical吕贝克大学的数据,表结果的质量保证,研究所的原始列表和新分配从Euroimmun示例代码,和所有试验协议提交给两个评估组织(牛津大学、英国和法国里昂;图1)。数据分析和部分选取图(见网上“概述”补充图S1)发送给所有的参与者。所有组织都是在巴黎的一次会议上表示,法国这个数据集是完全选取。
化验
总共21 AQP4化验进行(表2):三个活细胞化验(CBA);10固定商业cba (Euroimmun AG,吕贝克,德国),三是运行内部由制造商(CBA-EI)和7在其它诊断中心(CBA-EO);四个流式细胞术检测(流式细胞仪);三个组织化验使用间接免疫荧光法(2;TBA-IIF)或一种优化免疫组织化学技术(1;TBA-IHC);和一个商业ELISA (Iason、格拉茨、奥地利)。所有试验协议(见在线补充附件我从每个测试)和数据(见在线提供补充附件(二)。
统计数据
敏感性,特异性,阳性和阴性似然比,并计算其95%独联体使用MedCalc V.15.8。分析精度计算(((真阳性(TP) +真阴性(TN)) /总样本)×100))。组内相关(ICC)的半定量的分数为所有化验被用作衡量21化验使用协议的实际统计数据资源包软件(版本4.3;www.real-statistics.com)患者临床明确的动,16扣除的次要标准AQP4-antibody血清阳性和整个群体。
结果
识别特定的化验使用控制
九十二编码控制样品(37女士,39头痛和其他炎性疾病16日)被随机穿插测试样品。总的来说,16的21个化验> 95% -在控制。图2显示负(白细胞)和积极的结果(级配粉色(低积极)红细胞(高积极))。十二个化验是非常具体的(0 - 1假阳性的检测结果;分组的左边图2),包括所有三个商业cba内部(CBA-EI, n = 3)执行,执行的七个五在不同中心(CBA-EO, n = 5),两三个住cba的四个流式细胞仪分析和一个三稍后通知。然而,另外九个化验由2 - 10积极的结果在这个负控制队列,和两个化验(12和17)找到9和10阳性。然而,有很少的一致性之间的任何一个血清化验结果,支持结果的“假积极”,除了一个样本来自MG患者积极的六个测试。
从92年随机控制试验特异性基于结果患者样本。这些由37个多发性硬化症(35复发汇款,2主进步),1结缔组织疾病,1 neuromyotonia 1进步与刚度和肌阵挛性脑脊髓炎,4临床孤立综合征,急性播散性脑脊髓炎,1 Susac综合征,2肿瘤(1 b细胞淋巴瘤,1结肠癌癌),5重症肌无力和头痛。每一列代表一个单独的分析(见表2分析细节)除了第一列显示了serostatus参与分配的中心。化验分组的基础上,他们在这个群特异性:化验左边有0或1(12化验)假阳性结果,而右边化验有超过1(9化验)假阳性结果。化验大批编号:1 - 3活细胞化验(CBA),而4 - 6是固定在Euroimmun CBA内部执行,7 - 13是固定的CBA在其他欧洲中心,流式细胞术检测14日至17日,18 - 20是基于酶免疫组织化学分析与检测的颜色变化(18)或荧光(11日)和21是一个商用ELISA (Iason)。每一行代表一个单一的血清样本。积极结果的粉红色到红色,半定量的分数从“1”到“4”插入,而负面的结果是白色的。
定义AQP4-antibody-positive动
控制数据的基础上,任何样本临床患者动,或TM是积极的在两个或更多的这些高度特异性的被认为是血清反应阳性的动/ SD。50个病人的临床特征的结果满足标准动AQP4-antibody积极性提出了独立的图3。高度特异性的至少六(左边的图3)确定32/50动血清(64%)看作是积极的(所有提交的血清反应阳性的),这些被列为AQP4-antibody-positive动,与其余18 AQP4-antibody血清反应阴性的动。所有样品提交这些特异性血清反应阴性的是负的。然而,在18个血清反应阴性的样本中,10是积极的至少一个化验特异性较低(右边的图3),包括一个血清作为积极提交。使用半定量的数据提供的每个中心(得分0(-)4样本(高度积极的)),有大量的一致性在所有21化验患者临床明确的动(ICC 0.753 (95% CI 0.669 - 0.831),完整的数据集提供一个国际刑事法院为0.820 (0.785 - 0.851)。
定义serostatus neuromyelitis患者视(动)。结果患者的正常时差,定义的2006 Wingerchuk标准不包括AQP4 serostatus。结果给出了图2每一列代表一个单独的分析,除了第一列显示serostatus提交样品,和每一行代表一个单独的血清。一个积极的结果是分级的颜色从粉红色到红色,半定量的分数从“1”到“4”插入。消极的结果是显示为一个白色的盒子。两个人的结果患者血清反应阳性的动被认为unevaluable测试中心,得分为负。总共32 50动样品被认为是血清反应阳性的,因为他们是积极的至少两个的具体分析。剩下的18个样本被定义为血清反应阴性的动,包括提交血清反应阳性的。图的底部的数字显示,基于这些临床试验敏感性(%)定义的患者。
定义AQP4-antibody-positive NMOSD
非常相似的研究结果发现在51 NMOSD患者样本(9,31 TM和11和TM)不履行的标准动独立于抗体的状态。31个样品(61%)积极至少4/12非常具体的分析(图4)。然而,有六个进一步确定为积极的血清只有一个或两个特定的化验和不定地在特定的化验。三个被定义为AQP4-antibody积极他们积极整合两个化验,结果是100%使用单一技术(CBA),而剩下的三个样品,是积极的在一个试验被认为是负面的。NMOSD样本包括九从基于患者需要AQP4-antibody血清阳性履行2006年Wingerchuk标准,其中七个是积极相关连的21个化验,化验和另外两个负面。总体来说,平均抗体绑定分数不动和NMOSD(患者之间的不同图5一个)。
热图的整个数据集提出了类似的方式图2和3。每一列是一个单独的分析。他们是在相同的顺序图2和3。每一行是一个个体的血清样本。结果是基于半定量的分数;负面结果是蓝色的和积极的结果从黄色(低积极),红(高积极)。控制样本所示(一个)和视neuromyelitis(动)和动谱系障碍(NMOSD)样品(B),总共34 NMOSD 51样品的被认为是血清反应阳性的17血清反应阴性的。动和NMOSD样本的最终serostatus右边列出在b的热图生成使用GENE-E V.3.0.204 (http://www.broadinstitute.org/cancer/software/GENE-E/)。
AQP4的总体指标化验。六十六年被认为是血清反应阳性的样品:32动和34 NMOSD。使用0 - 4的半定量的分数为每个测定结果,在测定平均分数没有区别动和NMOSD团体之间的21个化验(A)。(罪犯)x轴上的化验是按试验类型分组的研究分析数字在括号中。检测的灵敏度(B)是基于样本分为AQP4-antibody积极动或NMOSD (66)。特异性(C)是基于92年控制样品和35个血清反应阴性的动/ SD样本。准确性(D)的计算是基于上述类别:(((真阳性+真阴性)/总测试)×100)。CBA,细胞分析;包含IHC,免疫组织化学;动,neuromyelitis视;NMOSD动谱系障碍; SD, spectrum disorder.
整体AQP4化验指标
灵敏度分析是基于66年定义为血清反应阳性的样品(32动,34 NMOSD)和特异性基于92年控制样品和35动(n = 18)和NMOSD (n = 17)定义为血清反应阴性的样本(表3)。特异性、敏感性和准确性(((TP + TN) /总测试)×100)对不同类型的化验所示图5罪犯。三个化验100%敏感:2/3生活cba,和1/4流式细胞仪;三是基于瞬时表达的人类AQP4-M23同种型。10进一步化验是超过92%敏感:第三生活CBA(98.5%)、流式细胞仪分析(97.0%),稍后通知,使用优化免疫组织化学而不是免疫荧光(TBA-IHC;98.5%),和七个固定cba(92.4 - -93.9%),展示了良好的一致性。剩下的分析包括三个固定在51.5%和86.4%之间敏感cba(80.3 -86·4%),两个流式细胞仪测定(69.7%,83.3%),两个TBA-IIF(51.5%、84.8%)和ELISA (83.3%);4/6的这些化验使用重组抗原使用AQP4-M1同种型。
精度
如果仅基于检测的敏感性的结果总NMOSD军团,没有考虑的结果控制样本,化验12、14和15会被认为更敏感(68 - 72%)比化验1、2和4(62 - 64%)平均6% (图2)。如果我们包括特异性控制队列的数据,这些两组试验的准确性(77.8% vs 76.2%)相似。然而,这个研究设计没有考虑“假阳性”的化验结果正确的临床上下文内发现12日14和15(较低的部分图2)。血清反应阴性的动/ SD样本的结果结合控制血清测量结果分析特异性和试验精度定义为(((TP + TN) /总测试)×100)。在这种情况下,一个TP的结果包括任何积极的结果在66年动/ SD定义为血清反应阳性的患者和一万亿结果是任何负面结果控制队列或血清反应阴性的动/ SD患者样本(图5D)。准确性这两组之间的差异现在清晰(99.3% vs 93.4%)。总的来说,最准确的化验CBA对活细胞或在固定的CBA得分由公司内部。
MG是AQP4的“试验研究
在这项研究中,从5 MG患者血清没有动/ SD作为负控制样本。然而,MG患者的比例继续发展动。他们可以为AQP4抗体血清反应阳性的多年之前,开发临床体征的动。21导致这些患者很难分类在评估AQP4试验性能和应省略。进一步说明这种联系,六AQP4的血清反应阳性的病人从四个不同的中心共存毫克。
讨论
在过去的10年里,发现了许多新的抗体介入中枢神经系统疾病。亚急性疾病,需要及时诊断,以建立最佳的治疗方法,但并不是所有患者呈现完整的标准诊断的临床综合症,可能需要抗体积极性;相反,一些病人履行临床标准,但持续的血清反应阴性的。抗体检测,血清和csf,在许多实验室已经开发出来,但还没有可用的质量评价系统,假阴性和假阳性结果可能误导临床医生。这里,15个欧洲中心进行化验在相同的随机编码血清从101年动或NMOSD患者和92名对照。AQP4-antibody-positive群分类是基于正确的患者临床表型(动,,TM或+ TM),和非常具体的分析研究。选择过程工作同样动或NMOSD患者。结果支持高特异性和敏感性的cba和流式细胞术和免疫组织化学的个人中心,并展示多中心研究,以确定假阳性结果的重要性在临床上定义的群体。
我们使用基于模型的疾病,因为患者动有抗体的临床表型,可以定义独立的地位和许多实验室运行AQP4抗体检测。然而,这些分析的一个重要特性是确定准确AQP4-antibody-negative动,因为他们减少复发,患者可能不需要这样积极的免疫疗法。22 - 24使用临床研究设计定义军团来确定检测灵敏度不确定患者AQP4-antibody-negative动和假阳性结果在这个群会导致不正确的提高检测灵敏度和特异性。这个问题不能单一的分析研究中发现,但使用多个化验时突出显示在相同的样品,和结果之间基于一致性的结论。
神经病人样本的随机夹杂物与NMOSDs因此分享自身免疫或神经功能必不可少的第一步确定最具体的分析。建立特异性的疾病控制数据,我们可以在正确的临床上下文识别病人积极在至少两个最具体的分析和定义血清反应阳性的。这样就能够定义患者血清反应阴性的动,并使用同样的方法来定义血清反应阳性的患者NMOSD,哪里有最临床不确定性。除了定义的患者血清反应阴性的动和NMOSD控制群体改善这些化验的结果测量的临床使用。
并且分析也表明AQP4的好处,使用M23同种型最佳灵敏度与排名前三的分析基于瞬时表达的人类AQP4-M23同种型。现场cba雇佣AQP4-M23转染细胞和一贯表现良好25,26但在技术上要求和耗时,限制其使用除了专业中心。此外,我们没有数据从一个AQP4-M1住CBA内部直接比较的研究。商用CBA可能成为中心在世界各地的标准;总体而言,它表现良好内部和其他中心但在一个或两个中心问题需要解决。也许令人惊讶的是,最大的变化产生的流式细胞术检测敏感性(69.7 -100%)和特异性(-100% - 90.6);然而,这些差异可以解释的化验方法,样品处理和截止的决心。数据中心使用类似技术的差异表明,个人技术的经验对数据产生的影响。流方法的潜在优势是处理许多样品一起,建立否决基于多个控制血清,建立独立的任何非特异性样本(例如,非特异性结合untransfected细胞)以量化的方式;因此,应该进一步追求。固定组织的免疫组织化学部分,最初用于定义AQP4-IgG但不敏感,26在一个高度敏感的中心27可以作为初步筛选试验和确认阳性的抗原特异性CBA在中心执行所有分析请求的成本昂贵的商业测试将被禁止。
本研究设计提高了AQP4的评估分析,提供一种方法来比较类似的分析基于其他目标。然而,进一步的研究设计方面可以作出改进。更多的控制样本,特别是自身免疫性样本,应包括但模棱两可的病人群体,与MG患者一样学习AQP4抗体,应单独考虑。在一个或两个中心,个人化验(免疫组化和流式细胞术)是优秀的。在未来的研究中,所有化验测试应该实现在多个网站评价试验的可靠性和再现性。此外,多个测试在一个单一的中心可能有助于增加信心在常规临床检测结果,但它可以影响主观个人测试结果的解释。此外,由于所有的样品都在一个装运发送,化验没有一定条件下执行,适用于样品的测试,可能会经常提到。继续评估低数量的样本发送断断续续的这些实验室通过常规渠道,如外部质量保证服务(EQAS),将必要的监控测试中心在未来。
抗体诊断的重要性毋庸置疑,现在有大量不同的抗体识别在各种神经系统疾病涉及不同形式的脑炎或脱髓鞘白质条件。例如,识别AQP4-antibodies务必确认动,确保最佳的临床诊断治疗,以及准确地定义这些部分表型(NMOSDs)患者以类似的方式处理。此外,更加强调现在是放置在病人诊断化验结果根据新的NMOSD诊断标准。28假阳性的结果,强调了在这项研究中,需要避免由于过于放肆的免疫疗法替代诊断患者的风险。这些方面将在疾病更重要的没有建立临床标准,如患者髓少突细胞糖蛋白(MOG)抗体可以用相似的表型存在动但不太可能遭受长期残疾,29日或anti-NMDA受体脑炎的诊断部分取决于检测抗体。30.此研究表明,进行多中心的可行性和优势的比较和识别的特异性和敏感性测试和解决具体困难。结果应该改善AQP4-antibody测试的准确性和信心,并建议开展这些研究的方法在临床疾病关联不大。
确认
本研究的主持下进行了尤金·德维克欧洲网络(伊甸园)项目(ERA-Net ERARE 2:http://www.erare.eu/financed-projects/eden)。所有合作伙伴参与这项工作除了其他13个邀请中心参与AQP4抗体检测在欧洲。
引用
脚注
PW和先生共同第一作者
AV是资深作者
贡献者PW,先生,党卫军,AV和RM的概念或设计手稿。所有作者都负责收购,数据的分析和解释。所有作者导致修订手稿的重要知识内容和批准的最终版本。
资金这项研究是由尤金·德维克的欧洲网络(伊甸园)项目(ERA-Net ERARE 2:http://www.erare.eu/financed-projects/eden)。Euroimmun AG提供分析工具组从丹麦和匈牙利在50%的折扣,和免费的意大利组。在牛津大学工作得到了国家卫生服务国家视Neuromyelitis专业调试小组和国家卫生研究所牛津大学生物医学研究中心。
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伦理批准称为血清的研究使用的是牛津郡研究伦理委员会批准(参考号10 / H0606/56),海德堡大学的伦理审查委员会,德国,匈牙利的区域和国家伦理委员会(-12464 - 3893.316 / KK4/2010和42341 - 2/2013 / EKU,匈牙利),伦理委员会的地区南部的丹麦(ref s - 20120066),法国数据保护机构,由区域医疗卫生研究伦理委员会,西方挪威用# 3.2006.1235),IRB批准后在柏林,慕尼黑和杜塞尔多夫,德国和荷兰监管病人使用材料。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。