条文本
摘要
背景髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体病(MOGAD)的脑结构改变及其临床意义尚不明确。
方法我们从两个中心招募了35例MOGAD, 38例水通道蛋白4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(AQP4+ NMOSD), 37例多发性硬化症(MS)和60例健康对照(HC),他们都接受了多模态脑MRI检查。比较各组间脑病变、全脑实质体积、皮质和皮质下灰质(GM)、脑干、小脑和脑白质(WM)及弥散系数(分数各向异性、FA和平均弥散系数、MD)。MRI测量值与临床变量之间的相关性通过部分相关来评估。采用Logistic回归方法将MOGAD与AQP4+ NMOSD和MS进行鉴别。
结果在MOGAD中,19例(54%)患者MRI上有病变,最常见的位置是皮质/近皮质(68%)。MOGAD和MS显示皮质和皮质下GM体积比HC低,而AQP4+ NMOSD仅显示皮质GM体积减少。与MOGAD和HC相比,MS表现出更低的小脑容量、更低的FA和更高的MD。MOGAD患者皮质下GM体积与扩展残疾状态量表呈负相关(R=−0.51;p = 0.004)。结合MRI和临床措施,MOGAD与AQP4+ NMOSD和MOGAD与MS的分类准确率分别为85%和93%。
结论MOGAD显示皮质和皮质下萎缩,无严重WM稀疏。皮质下GM体积与临床功能障碍相关,MRI和临床检测相结合可将MOGAD与AQP4+ NMOSD和MS区分开。
数据可用性声明
经合格研究人员合理要求,可提供数据。
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简介
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)是一种以少突胶质细胞损伤和原发性脱髓鞘为病理特征的临床综合征。临床表现包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM),多见于幼儿,成人表现为光脊髓。1与其他常见脱髓鞘疾病(包括水通道蛋白4 (AQP4)抗体血清阳性视神经脊髓炎谱系障碍(AQP4+ NMOSD)和多发性硬化症(MS)相比,MOGAD具有独特的人口统计学、临床特征、预后和治疗方案。早期准确诊断MOGAD对选择最佳治疗方案、改善预后具有重要意义。1 2
MOGAD的病变位置(如脑干)和形态特征(adem样或蓬松状病变)已被确定3 - 5并被建议作为区分MOGAD与AQP4+ NMOSD和MS的影像学标记,尽管这些研究并不一致。局灶性病变可能只是大脑病理改变的冰山一角;因此,它们与临床残疾的相关性很弱。反映神经退行性变的灰质(GM)萎缩和反映脱髓鞘的白质(WM)纤维完整性破坏在AQP4+ NMOSD和MS中观察到,模式不同,6 7但在MOGAD中这些隔室也受到影响的程度是未知的。确定MOGAD的大脑改变模式有助于更好地理解这种独特的疾病,并促进开发客观的成像标记物来监测疾病进展,并将MOGAD与其模拟物(AQP4+ NMOSD和MS)区分开来。
我们假设与AQP4+ NMOSD和MS相比,MOGAD可能表现出明显的脑结构改变模式。因此,我们进行了一项前瞻性研究,目的是通过多模态MRI评估MOGAD的脑病变、区域容量(皮层、皮层下、脑干、小脑、WM)和WM扩散指标,并与AQP4+ NMOSD和MS进行比较,以确定其差异的临床意义。
方法
标准方案批准,注册和病人同意
中心一机构评审委员会:首都医科大学附属北京天坛医院,中国北京;KY-2019-050-02)和中心2:中国上海复旦大学华山医院(No. 2020-940)批准了该研究,并在参与前获得了每位参与者的书面知情同意。
主题
MOGAD的入选标准如下:(1)至少一次持续至少24小时的急性临床中枢神经系统脱髓鞘发作(脊髓炎、视神经炎或脑病);(2) MOG抗体血清CBA法阳性;(3) aqp4抗体阴性;(4)发作后至少4周进行核磁共振扫描;(5)年龄从16岁到65岁,排除16岁以下大脑发育和65岁以上大脑老化的潜在混杂因素。排除标准为(1)临床评价不完全;(2)与MRI不符或图像质量差;(3)有其他神经或神经心理疾病史(如中风或痴呆)。我们招募了AQP4+ NMOSD患者(AQP4抗体阳性)和复发缓解型MS患者作为疾病对照,正常志愿者作为健康对照(HC)。NMOSD诊断是基于2015年NMOSD诊断国际小组,8CBA法检测所有患者均有AQP4抗体。MS诊断依据2017年McDonald标准确定9MOG和AQP4抗体均为阴性。记录性别、年龄、病程、扩展残疾状态量表(EDSS)评分及复发次数等临床变量。
MRI图像采集
基于3.0特斯拉磁共振扫描仪(中心1为Philips Ingenia CX,中心2为GE Discovery MR750)获得包括流体衰减反转恢复成像(FLAIR)、3D T1和弥散张量成像(DTI)在内的MRI图像。在Philips Ingenia CX上使用反转恢复快速自旋回波(IR-FSE)进行矢状面3D FLAIR(重复时间(TR)/回波时间(TE)=4800 ms/228 ms,反转时间(TI)=1650 ms,翻转角度(FA)=90°,图像分辨率=1 mm×1 mm×1 mm),在GE Discovery MR750上使用IR-FSE进行轴向2D FLAIR (TR/TE=8800 ms/150 ms, TI=2100 ms, FA=111°,平面内图像分辨率=0.5 mm×0.5 mm,切片半岛中国官网厚度=8 mm,)。在Philips Ingenia CX (TR/TE=6.6 ms/3 ms, TI=880 ms, FA=8°,图像分辨率=1 mm×1 mm×1 mm)和GE Discovery MR750 (TR/TE=8.2 ms/3.2 ms, TI=450 ms, FA=12°,图像分辨率=1 mm×1 mm×1 mm)上使用磁化制备的快速梯度回波获取矢状面3D T1图像。轴向二维DTI图像采用Philips Ingenia CX自旋回波-回波平面成像(TR/TE=4000 ms/88 ms, FA=90°,平面内图像分辨率=2.5 mm×2.5 mm,切片厚度=2.5 mm,切片间隙=0.25 mm, b值=0和1000 s/mm2,扩散敏感梯度方向数=48)和GE Discovery MR750 (TR/TE=4700 ms/98 ms, FA=90°,平面内图像分辨率=2 mm×2 mm,切片厚度=4 mm,切片间隙=0.4 mm, b值=0和1000 s/mm2,扩散敏感梯度方向数=50)。
图像分析
所有MRI扫描均由经验丰富的神经放射学家(YD,在神经放射学方面有12年经验)使用3D切片机软件(https://www.slicer.org/)在FLAIR图像上。在进行分割之前,使用病变分割工具(V.3.0.0,https://www.applied-statistics.de/lst.html).采用统计参数映射(SPM12)中的计算解剖工具箱(Cat)进行分割,https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/).根据神经形态测量图集(http://www.neuromorphometrics.com/).DTI采用FMRIB软件库(FSL V.6.0,https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSL),包括涡流和运动伪影校正、颅骨移除和DTI张量拟合。基于JHU纤维束图谱提取纤维束内的平均分数各向异性(FA)和平均扩散率(MD)。10
统计分析
采用SPSS软件(V.22;SPSS,芝加哥,伊利诺伊州,美国),MATLAB统计和机器学习工具箱(MATLAB 2019)。分类数据以百分比表示。连续数据用均值和标准差表示,用中位数和IQR对数据进行排序。组间的分类资料采用χ²检验进行分析。对连续数据和排序数据进行单向方差分析或Kruskal-Wallis检验,然后进行Bonferroni校正后比较。对于MRI定量测量(病变体积除外),包括总颅内体积(TIV,仅用于体积测量)、性别、年龄和扫描仪类型作为协变量。采用偏相关分析探讨MRI测量值与临床变量(包括病程、EDSS和复发次数)之间的关系,协变量调整包括TIV(仅用于体积测量)、性别、年龄和扫描仪类型。以TIV、性别、年龄和扫描仪类型为混杂变量,利用MRI测量值和临床变量(病程、EDSS和复发次数),进行Logistic回归,以确定MOGAD与AQP4+ NMOSD和MS的区别因素。计算分类准确率、敏感性、特异性和曲线下面积(AUC)。
敏感性分析
敏感性分析在(1)女性受试者的子样本中进行,以排除任何性别影响;(2)疾病持续时间小于3年的子样本,以排除疾病持续时间的任何影响,并调查早期变化;(3)大脑MRI正常的子样本,以排除病变对GM/WM测量的影响;(4)单中心(中心1)的子样本,以排除潜在的招募偏差。
结果
人口统计学和临床特征
本研究招募了37例AQP4抗体阳性的MOGAD患者(17例来自中心1,20例来自中心2),39例AQP4+ NMOSD患者(21例来自中心1,18例来自中心2),39例复发缓解型MS患者(15例来自中心1,24例来自中心2)和63例HC患者(30例来自中心1,33例来自中心2)。所有HC均无当前或既往神经功能障碍史,且均无MRI可见异常。3例患者(1例MOGAD和2例MS)和3例HC因图像质量差被排除,1例MOGAD患者和1例AQP4+ NMOSD患者因其他神经系统疾病(分别为脑外伤和偶发脑膜瘤)被排除。最终样本由170名受试者组成,其中包括35名MOGAD(21名女性;平均年龄(SD) 36.4(13.6)岁,38例AQP4+ NMOSD(32例女性;37.7(11.9)岁),37位女士(23位女性;33.8(11.2)岁)和60例HC(31例女性;36.9(12.7)岁)。
MOGAD、AQP4+ NMOSD、MS和HC的年龄差异无统计学意义。AQP4+ NMOSD的女性/男性比例(84%)高于MOGAD (60%;p=0.02), MS (62%;p=0.02)和HC (52%;P =0.001),而其他组相似。MOGAD最常见的症状为视神经炎(94%),与AQP4+ NMOSD(82%)相似,但高于MS(32%)。MOGAD(中位数为0.8年)、AQP4+ NMOSD(1.4年)和MS(3年)在病程上无差异。AQP4+ NMOSD的EDSS中位数高于MS (3.5 vs 2.5;p = 0.003)。MOGAD(中位数,3)与AQP4+ NMOSD、MOGAD与MS(中位数,3)EDSS无显著差异表1).此外,29%的MOGAD (n=10)和16%的AQP4+ NMOSD (n=6)是单相的。各组间复发次数无显著差异。
病变特点
如表1MOGAD患者19例(54%),AQP4+ NMOSD患者23例(61%),MS患者36例(97%)出现脑MRI病变。在MOGAD中,最常见的病变位置是皮质/并皮质(68%),与MS(82%)相似,但明显高于AQP4+ NMOSD (26%;p < 0.001) (表1).MOGAD的其他常见病变部位(图1)分别为脑室周围WM(58%)、幕上深部WM(47%)、脑干(32%)、基底神经节(21%)和胼胝体(16%)。
MOGAD(11%)和AQP4+ NMOSD(17%)在NMOSD特异性室管膜周围或瘤后区域病变方面无显著差异(p=0.29)。对于MS特异性病变,侧脑室体附近和颞下叶的病变,以及Dawson指病变,11在MOGAD中未观察到,仅在1例AQP4+ NMOSD患者中出现,但分别在14例(39%)和13例(36%)MS患者中出现。2例(11%)MOGAD出现S型或U型病变,与AQP4+ NMOSD(13%)、MS(31%)差异无统计学意义。对于病变体积测量,MOGAD(平均(SD), 9.1 (18.2) mL;p=0.008)和AQP4+ NMOSD (2.5 (3.1) mL;p<0.001),病变体积小于MS (16.5 (15.7) mL)。
结构性MRI测量
MOGAD、AQP4+ NMOSD、MS和HC的脑容量和脑扩散指标均示于表1而且图2.对于脑容量测量,MOGAD (1095.2 (66.2) mL;p=0.03)和MS(1051。6 (70.5) mL;p<0.001),而AQP4+ NMOSD (1100.8 (53.6) mL;与HC (1128.2 (31.4) mL)相比,MS显示脑实质体积减小(p= 0.09),而MS显示脑实质体积小于MOGAD (p=0.005)。MOGAD发现皮质GM体积减少(493.5 (30.0)mL;p=0.02), AQP4+ NMOSD (493.7 (28.1) mL;p=0.02)和MS (483.5 (24.8) mL;与HC (509.8 (20.0) mL)比较,p<0.001),而MOGAD与AQP4+ NMOSD (p=0.99)和MS (p=0.56)差异无统计学意义。 MOGAD (39.0 (3.3) mL; p=0.005) and MS (34.6 (5.6) mL; p<0.001) but not AQP4+ NMOSD (39.4 (2.7) mL; p=0.26) showed a decreased subcortical GM volume compared with HC (40.9 (1.9) mL), while MS demonstrated a lower subcortical GM volume than MOGAD (p<0.001). For brainstem and cerebellar volumes, there were no significant differences between MOGAD (brainstem: 16.2 (1.2) mL; p=0.45, cerebellum: 121.8 (7.3) mL; p=0.16) and HC (brainstem:16.7 (1.1) mL, cerebellum: 125.7 (8.2) mL), while MS (116.4 (9.7) mL; p=0.04) had a lower cerebellar volume compared with MOGAD. Concerning cerebral WM volume, there were no significant differences among MOGAD (408.2 (33.9) mL), AQP4+ NMOSD (413.3 (25.7) mL) and HC (419.6 (17.9) mL), while MS (385.0 (42.4) mL) showed a decreased volume compared with MOGAD (p=0.007).
弥散MRI测量
对于扩散测量,MOGAD (FA: 0.46 (0.02), MD: 0.94 (0.03)×10−3毫米2/s)与HC相比FA、MD无显著性差异(FA: 0.47 (0.02);p=0.79, MD: 0.92 (0.03)×10−3毫米2/ s;p=0.05)或AQP4+ NMOSD (FA: 0.46 (0.02);p=1, MD: 0.93 (0.03)×10−3毫米2/ s;p=0.43),而MS表现出较低的FA (0.43 (0.02;p<0.001)和较高的MD (0.99 (0.05)×10−3毫米2/ s;p=0.004)高于MOGAD和HC。
MRI特征与临床变量的相关性
观察到MOGAD、AQP4+ NMOSD和MS的mri -临床相关性差异模式(图3).对于MOGAD,皮质下GM体积与EDSS (R=−0.51,95% CI,−0.63至−0.45)和复发次数呈负相关(R=−0.47,95% CI,−0.51至−0.24;p=0.008), FA与病程呈负相关(R=−0.36,95% CI,−0.46至−0.29);p=0.05)和复发次数(R=−0.38,95% CI,−0.53至−0.27;p = 0.03)。对于AQP4+ NMOSD, FA (R=−0.44,95% CI,−0.62至−0.44);p=0.01)与EDSS呈负相关,MRI测量与病程无相关性。对于MS,皮质下GM (R=−0.42,95% CI,−0.41至−0.14);p=0.02)、脑干(- 0.45,95% CI, - 0.48至- 0.07;p=0.01),脑WM体积(R=−0.39,95% CI,−0.31至−0.02); p=0.03) and MD (R=0.35, 95% CI, 0.17 to 0.52); p=0.05) were correlated with EDSS. Lesion volume (R=0.37, 95% CI, 0.25 to 0.46); p=0.03) and brain stem volume (R=−0.36, 95% CI, −0.42 to −0.27; p=0.05) were correlated with disease duration.
利用MRI测量进行分类
单因素logistic回归显示,一些MRI和临床指标能够区分MOGAD、AQP4+ NMOSD和MS (在线补充表1).由于MRI测量值的共线性(在线补充efig5和6),以TIV、性别、年龄、扫描仪类型为共同因素,对无脑损伤亚组中MOGAD与AQP4+ NMOSD、MOGAD与AQP4+ NMOSD、MOGAD与MS的诊断分别进行正向逐步logistic回归。通过小脑容量,MOGAD与AQP4+ NMOSD的分类准确率为85%,敏感性为80%,特异性为89%,AUC为0.89。对于无脑病变的患者,利用小脑容积进行分类的准确率为81%,敏感性为76%,特异性为87%,AUC为0.88。对于MOGAD与MS, FA分类的准确性为93%,敏感性为89%,特异性为97%,AUC为0.97 (表2而且图4).
讨论
在本研究中,我们证实了早期MOGAD(70%患者病程小于3年)的病变分布和脑结构改变模式与AQP4+ NMOSD和ms不同,MOGAD病变主要位于皮质/皮质旁区,患者表现为皮质和皮质下GM萎缩,无严重WM萎缩或稀疏。与MOGAD相比,AQP4+ NMOSD表现出较少的皮质下GM萎缩,MS表现出更多的GM和WM成分的脑萎缩,并伴有严重的WM稀疏。与AQP4+ NMOSD和MS不同,MOGAD的皮质下GM体积与临床残疾相关,MRI测量可以区分MOGAD、AQP4+ NMOSD和MS,即使MOGAD和AQP4+ NMOSD患者无明显脑损伤。
与之前报道的主要AQP4+ NMOSD表型一致,12日至16日我们证实,在成人MOGAD中视神经和脊髓受累的发生率较高。我们发现54%的MOGAD患者在脑MRI上表现异常,这与之前的研究一致,MOGAD中存在24%至83%的脑病变。5 12 13 16-18MOGAD最常见的病变位置是皮质/并侧(68%),其次是脑室周围(58%),深部WM(47%)和脑干(特别是中脑),与之前的发现相当。19日至22日提示MOGAD可能存在相对特定的病变模式,有待进一步验证。在MOGAD和AQP4+ NMOSD之间,皮质/并列病变而非AQP4+ NMOSD特异性病变有显著差异,突出了皮质累及MOGAD的作用,而AQP4+ NMOSD则没有皮质病变。5 12 22抗体介导的疾病(MOGAD和AQP4+ NMOSD)中始终没有MS特异性病变,与以往的研究一致,5日23暗示ms特异性病变是MOGAD和AQP4+ NMOSD的“红旗”MRI征象。
以前的大多数研究都集中在病变特征上,3 15我们创新性地确定了MOGAD中的脑萎缩和弥散改变。在MOGAD患者中观察到皮质和皮质下GM萎缩,与MS中所见的模式相似。我们推测,与MS和NMOSD一样,WM病变可能导致MOGAD中GM的神经元丢失(如沃勒氏变性)(在线补充efig7和8).24其他机制包括反应性星形胶质细胞和终末补体激活。25日26日虽然这三种炎症性脱髓鞘疾病都有GM萎缩,但程度不同。与MOGAD和AQP4+ NMOSD相比,MS表现出更严重的GM萎缩,尤其是皮质下GM萎缩,而AQP4+ NMOSD表现出最轻微的皮质下GM萎缩。虽然MOGAD存在脑干病变,但MOGAD的脑干和小脑体积没有明显减少,提示MOGAD早期幕下结构可能在很大程度上被保留,这与以往NMOSD的发现不同27和女士。28
MOGAD未观察到WM萎缩和稀疏(FA和MD所示),与AQP4+ NMOSD相似,而MS表现为严重的WM萎缩和稀疏。MOGAD和AQP4+ NMOSD中WM和GM改变的差异,提示在这两种抗体介导的疾病中,这两个脑区室可能存在不同的损伤机制,如MOG或AQP4不同亚型的表达模式不同或GM与WM之间血脑屏障通透性差异。29-31由于脱髓鞘是MOGAD的病理标志,因此,MOGAD的WM改变仍需进一步在区域水平或束水平进行分析,以确定具体的脱髓鞘纤维。32
三种疾病的临床- mri差异相关观察。在MOGAD中,临床残疾和复发次数与皮质下GM体积相关,这意味着该指标可能作为MOGAD临床试验中监测疾病进展和结果的潜在生物标志物。除GM萎缩外,MS还显示了其他mri临床预测指标,包括WM体积、FA和MD,而与EDSS唯一显著相关的是AQP4+ NMOSD中的FA。
在鉴别MOGAD、AQP4+ NMOSD和MS时,病变分布有助于鉴别诊断;5日23然而,大约50%的早期MOGAD和AQP4+ NMOSD患者没有出现局灶性脑损伤。定量MRI测量(如小脑体积)可以很好地对MOGAD与AQP4+ NMOSD进行分类(85%)。有趣的是,在没有脑损伤的患者中,准确性保持不变(81%),这意味着小脑容量的程度是区分MOGAD与AQP4+ NMOSD的良好指标。使用FA, MOGAD可以与MS区分,具有优异的性能(准确率93%)。区分MOGAD, AQP4+ NMOSD和MS的分类模型可能在抗体测定(尚未)可用时有用。更重要的是,我们的发现可能为哪些患者应该进行抗体检测提供线索,特别是在没有脑损伤的患者中。5
这项工作有几个限制。首先,这项研究是一项初步的横断面研究,样本量相对较小,并对大脑测量进行了多次比较;因此,有必要进一步进行更大样本量的纵向研究,以证实我们的结果,并检测MOGAD相关的动态变化。其次,我们使用结构MRI测量,主要包括全脑萎缩和WM扩散测量。未来在区域和体素水平上使用更复杂的技术(如TBSS或脑网络)以及功能性MRI测量的研究可能有助于更全面地揭示摩加迪沙特异性脑损伤模式。此外,应该使用更敏感的序列(如双反转恢复和相位敏感反转恢复)来检测和评估(并置)皮质病变。第三,本研究主要针对脑部MRI测量,而脊髓和视神经病变在本研究中没有评估。同样,对整个中枢神经系统进行更全面的评估可能会产生更好的辨别能力。最后,患者在4周以上无复发后入组。33 34四个星期可能不足以避免急性事件的长期影响。
结论
与AQP4+ NMOSD和ms不同,早期MOGAD患者具有明显的病变特征和脑结构改变模式,病变主要位于皮质/并区,皮质和皮质下GM萎缩,无严重WM萎缩和稀疏。这意味着它是监测疾病进展的潜在影像学标记物,并在MOGAD的临床试验中使用。最后,我们基于结构MRI的分类模型可以帮助区分MOGAD与AQP4+ NMOSD和MS,即使在脑MRI上没有病变,这也可以帮助临床医生做出诊断和治疗决定。
数据可用性声明
经合格研究人员合理要求,可提供数据。
伦理语句
参考文献
补充材料
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补充数据
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脚注
HL和YL是联合资深作者。
YD和ZZ贡献相当。
贡献者YD负责研究设计、文献研究、数据采集、统计分析和稿件起草。ZZ负责文献研究、数据处理、统计分析和稿件起草。HL负责数据采集和稿件编辑。D-CT负责临床数据的采集。YL负责数据采集。LY负责数据采集。CG负责临床数据的采集。TZ负责文献研究和稿件编辑。XZ负责临床数据的采集。F-DS负责稿件评审。 FB was responsible for manuscript review. YL was responsible for guaranty of integrity of the entire study, study design, literature research, statistical analysis, manuscript editing and final approval of this manuscript.
资金国家自然科学基金(No. 81 870 958和81571631)、北京市杰出青年自然科学基金(No. 81571631)资助。北京市医院管理局儿科医学协调发展中心专项基金(编号:JQ20035);XTYB201831)和《医庭》上海新星(2018,HL)。FB由UCLH的NIHR生物医学研究中心提供支持。
相互竞争的利益FB担任拜耳-先灵、Biogen-Idec、GeNeuro、Ixico、默克-雪兰诺、诺华和罗氏的顾问。他已经获得了补助金,或补助金正在等待,从淀粉样蛋白成像预防阿尔茨海默病(AMYPAD)倡议,伦敦大学学院医院生物医学研究中心,荷兰多发性硬化协会,ECTRIMS-MAGNIMS, EU-H2020,荷兰研究委员会(NWO),英国多发性硬化协会和伦敦大学学院国家健康研究所。他从Ixico公司和Biogen-Idec公司和Merck公司获得了教育演示文稿开发的费用。他是《放射学》、《脑》、《欧洲放射学》、《多发性硬化症杂志》和《神经病学》的编委会成员。半岛投注体育官网
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