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成人脑白质营养不良和遗传脑白质病占白质的一群不同的神经退行性疾病发病的年龄与宽光谱和表型。白质异常患者经常发现MRI诊断挑战将军和专家神经学家。患者通常表现为累进综合症包括认知障碍的各种组合、运动障碍、共济失调和上运动神经元的迹象。有很多重要的成像和治疗的获得的原因和临床表现。也有大量的遗传原因,由于其相对罕见,有时变量和重叠的演讲很难诊断。在这次审查中,我们提供了一个结构化的方法来诊断遗传疾病的成年人的白质。我们描述临床和放射线索来帮助诊断,而我们现在的概述常见和罕见的遗传性白质紊乱。我们提供的建议测试获得的原因,在排除模仿小血管疾病,代谢和基因检测的详细建议练习神经学家。常见的基因包括脑白质病详细讨论CSF1R,AARS2与皮层下梗死和白质脑病、脑动脉病(CADASIL),线粒体和代谢紊乱。
- 神经遗传学
- 神经放射学
- 痴呆
- 罹
- 运动障碍
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介绍
成人患者广泛的白质hyperintensities MRI目前复杂的神经学家诊断任务。有各种各样的疾病可以导致这些影像学表现,包括炎症、感染和恶性原因,以及广泛的小血管疾病。往往最困难的患者诊断不过是那些认为遗传条件,包括经典的脑白质营养不良、髓磷脂的主要病理基础,或遗传脑白质病,病理主要是神经元和系统性。患者可能会出现大范围的临床特征,包括认知和神经的变化,运动障碍、痉挛状态和癫痫发作。遗传多样性的目的:结合重叠的临床和放射学表型可以明确诊断挑战。
在2014年,我们提出了一个实用的方法通过迷宫导航。1然而,即使在5年的空间,有了大幅增加涉及基因的数量。改善phenotype-genotype相关性,增加获取先进的测序技术已经改变了我们的诊断方法。
这个新的审查提供了一个机会来更新和完善我们的实用方法的诊断脑白质病基因的全基因组测序的时代。我们强烈建议是读上一篇文章中,以避免重复。像之前一样,我们强调需要尽可能排除任何障碍,强调方面相对平民的古典脑白质营养不良/脑白质病,然后突出新新兴疾病。临床/ MRI特征指向特定条件。我们结束了我们发现有用的算法和描述自己的经历。
为了清楚起见,我们描述一个方法,16岁后的症状开始,MRI显示广泛的脑白质改变标准(T2, fluid-attenuated反转恢复(天赋))序列。
除常见的获得性脑白质病
正如前面强调的当务之急是可治的并且白质病了的原因是排除尽可能在调查的病人被称为遗传脑白质营养不良。最小,所有患者应该接受感染筛查,包括检测艾滋病、梅毒、乙肝/ C和肺结核。历史的免疫抑制患者应做渐进多焦点的脑白质病脑脊液(CSF)考试的JC病毒的存在。瘤应该保持高度怀疑的心理指标,主要包括中枢神经系统(CNS)淋巴瘤和神经胶质过多大脑。仔细将揭示历史如果病人已经暴露于化疗/放疗(图1一个)(特别是5 -氟尿嘧啶和甲氨蝶呤)和消遣性毒品如海洛因或甲醇,这都能导致支流,对称的脑白质病。必须考虑治疗炎症性疾病如系统性红斑狼疮(图1 b, C)。后部可逆性脑白质病综合症产生一种显著的脑白质病常与梗塞和microhaemorrhages (图1 d随着时间的推移),可以改善。进一步指导这些患者的初始检查可以发现在第一轮调查(在线补充表1:艾哈迈德等,1《神经学、神经外科、精半岛投注体育官网神病学)。
轴向t2加权MRI放疗的变化(一个),以及轴向天赋MRI脑系统性红斑狼疮Eythematosus (SLE) (B)和总统(C)证明对称和汇合的室和皮层下白质信号hyperintensity(负责人)。轴向造影或非展示皮层下体积CT损失,点状的钙化和支流hypodensity邻近侧脑室的锋角(D)。轴向B1000醉酒驾车和天赋MRI收购显示酒后驾驶狂热的点状的病变(E)以及汇合的室周的hyperintense信号变化(F)CSF1R脑白质营养不良。MRI矢状T1W收购显示胼胝体的扩散稀释(G),以及轴向T1W (H)和天赋(I)序列展示汇合的稀疏皮层下白质和室旁邻的锋角和侧脑室的室三棱VWM疾病。天赋,fluid-attenuated反转恢复;总统,后部可逆性脑白质病综合征;T1W、t1加权;VWM,消失的白质。
暗示一个收购的障碍包括快速爆发,类固醇响应性、系统性特点,MRI钆增强和颈绳involvement-although当然也有例外,下面讨论。
严重的小血管疾病或遗传脑白质病?
大量的病人进行调查不会被诊断出患有遗传脑白质病变,而是会诊断出患有严重的收购小血管疾病。这些患者更有可能出现在一个年长的年龄,有明显的心血管危险因素,临床上常无症状或经验缓慢,无痛性下降。他们缺乏一个清晰的表明遗传家族史。成像可能会显示T2 /天赋增加信号在室周的脑白质、基底神经节、脑桥、小脑和慢性可见脑microbleeds。2相较于许多炎症性疾病如多发性硬化、颈脊髓成像会正常的。在老年患者(例如,> 60岁),广泛的遗传测试不太可能揭示一个原因。3然而,患者的这种成像出现在年轻的时候,应该考虑遗传形式的小血管疾病(例如,与皮层下梗死和脑白质病脑动脉病(CADASIL),COL4A1下面讨论)。
临床和放射学模式识别
许多成人脑白质病出现在相同的方式,一个变量的认知程度下降,痉挛状态,失用症和共济失调。本课程是不确定的,在这些情况下无方法使用的最常见的症状知识和下一代测序技术是诊断最有效的途径。然而,许多下面描述的症状有特殊的诊断线索中发现这可能是一个仔细的病史和神经系统检查。继承的模式很重要,可以限制条件考虑的数量(表1);然而,在成人最常见的遗传模式是零星的。这可能表明一个常染色体隐性遗传方式在一个小家庭,减少外显率的常染色体显性遗传条件甚至审查家族史。病人的种族和地理区域起源相关的每个障碍都可以大幅改变的频率在不同的地区。
最有益的和歧视中描述的症状和体征表2。这些包括的重要性并指出内分泌异常如卵巢功能早衰(POF)(白质(VWM)疾病消失,AARS2)或hypogonadotrophic性腺机能减退(POLR3-related戈登•福尔摩斯综合症疾病)。运动障碍如著名的震颤麻痹或舞蹈病是重要的,也是早期自主(的存在LMNB1)或尿症状(成人polyglucosan身体疾病)。外围脱髓鞘病变可能会建议异染性脑白质营养不良(MLD)和肾上腺衰竭是高度暗示罹(ALD)。
类似的临床表现,可以非特异性基因脑白质病的放射性外观,但也有要注意的重要的特性。深白质扩散异常中描述CSF1R和AARS2除了著名的胼胝体的参与。可见片状脑白质病,microhaemorrhages和前颞叶的参与是暗示的血管疾病如CADASIL或组织蛋白酶相关动脉病和中风和脑白质病(CARASAL)。Hypomyelination需要注意的一个重要标志,只有少量的遗传疾病导致放射性外观。有用的辐射迹象中可以找到表3。
代谢脑白质营养不良
排除常见的获得性脑白质病,首先应该确定一种遗传代谢紊乱患者。少量的测试将检测到的疾病出现在成年。推荐的测试包括一个长链脂肪酸(VLCFA)在男性(ALD),特定的白色细胞酶活性(Krabbe疾病、MLD),提高血清cholestanol /尿胆醇(cerebrotendinous黄瘤病(CTX))和血浆氨基酸(缺methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR)和高胱氨酸尿)(表1)。
X与退化
成人“肾上腺脑白质退化症”是一种罕见的X相关的代谢紊乱的过氧化物酶病脂肪酸机会导致的累积VLCFA在血浆和组织,包括白质和肾上腺皮质。4
ALD与三个主要表型有关,包括Addison-only疾病,adrenomyeloneuropathy(飞行员)和脑退化(包)。8岁Addison-only礼物最常见,尽管它没有神经系统异常的证据开始某种程度的残疾(最常见的是飞行员)通常是后来发展出来的。事实上,几乎所有ALD患者成年发展飞行员,通常在20到30岁之间。飞行员是一个非炎症远axonopathy,特点是进步痉挛性下肢轻瘫,感觉性共济失调,括约肌功能障碍、阳痿和痛苦。包通常只影响男人和礼物与快速进行性大脑中的炎性脱髓鞘,导致快速认知和神经衰落、痴呆、共济失调、癫痫和死亡。
MRI总是异常的神经症状的男性大脑疾病。早期的变化包括T2 /天赋hyperintensities parieto-occipital地区和胼胝体压部。少数病人将演示信号异常主要在额叶和胼胝体膝。是一个典型的外围边缘增强的功能。4个5
血液中高浓度的VLCFAs暗示一种过氧化物酶病障碍,和退化的诊断可以证实的测序ABCD1基因。早期诊断和家庭筛查是必要的,以减少治疗肾上腺低能症的风险,并识别早期患者可能受益于造血干细胞移植(HSCT)。6
Krabbe疾病
Krabbe疾病是一种罕见的常染色体隐性障碍造成的损失函数的突变GALC,导致缺乏galactocerebrosidase,溶酶体酶的降解负责galactocerebroside神经酰胺和半乳糖。在Krabbe疾病,galactocerebroside积累在周边和中枢神经系统产生脑萎缩,失去髓鞘,胶质增生和球状的细胞。7
有三种形式的Krabbe疾病:小儿、青少年和成年人。幼稚的形式是最严重的,通常3至6个月的年龄。正常新生儿期后,受影响的发展迅速进步的课程包括易怒、感觉过敏,视觉和听力损失,严重的认知和运动恶化,和癫痫发作。这组很少存活超过2年。神经传导研究表明脱髓鞘周围神经病变和CSF分析可以揭示总蛋白浓度增加。8
青少年和成人(已故)的疾病有一个温和的形式,更多不同的表型,进展的速度较慢,寿命大大延长(尽管我们发现一年多在一个案例中迅速恶化)。典型特征包括痉挛状态、痴呆、共济失调、周围神经病变和视觉丧失。T2 /天赋信号异常Krabbe疾病主要影响皮质脊髓束,从大脑皮层,通过放射冠内部胶囊和大脑总花梗。9光学辐射经常涉及,9和已报告颅内钙化,但可能只是明显的CT成像。10
Krabbe疾病的诊断可以通过测定galactosylceramidase活动通过白细胞酶测试。
异染性脑白质营养不良
MLD是一种常染色体隐性障碍主要是由缺乏活动引起arylsulfatase (ARSA)。ARSA负责desulfation硫酸脑苷脂,主要的髓鞘糖脂,降低硫酸ARSA活动导致脑苷脂的积累在中枢神经系统和周围神经(以及肾脏和其他内脏器官)。结果是中央和周边脱髓鞘。11
在几乎所有情况下,隐性突变ARSA基因是负责任的,虽然很少,MLD可以由突变引起的PSAP基因。12三个主要亚型exist-late幼儿(6个月到2岁),青少年(3-16岁)和成年人(年龄> 16)。周围神经病变发生在所有形式和胆囊参与(增生性息肉)也很常见。小儿发病后期与不良预后相关(死亡通常发生在5 - 6年),表现为回归的运动技能,步态异常、癫痫、共济失调、肌张力减退、伸肌足底和视神经萎缩。青少年疾病提出了类似但更不均匀。进展较慢,这些孩子可能会存活到成年早期。成人发病通常预示着痴呆,行为困难,和少数精神病。13
神经传导研究表明显著放缓。大脑MRI显示对称室周的白质病变和皮质萎缩,经常tigroid或条纹模式,造成的外观使血管周的白质。14建立诊断通过展示缺乏白细胞ARSA活动(白色细胞酶测试)或培养皮肤成纤维细胞。临床医生应该意识到pseudodeficiency状态,其中ARSA活动水平很低,但不引起疾病。在pseudodeficiency,活动水平通常是5% - -20%的控制。15与MLD影响个人,尿液硫苷脂排泄增加,一般十倍到一棵比控制。硫苷脂排泄尿液可能会因此被用来区分pseudodeficiency缺乏。然而,硫苷脂排泄尿液的化验不是目前在英国,通常可用的测试pseudodeficiency变异可以迅速完成,这是通常的一线测试。
没有治疗治疗是目前可用的,但HSCT已经放缓在某些患者疾病进展。16其他有前途的新颖的治疗方法包括基因疗法和酶替代。17
Cerebrotendinous黄瘤病
CTX是一种常染色体隐性疾病引起的胆汁酸合成细胞色素P450基因的突变CYP27A1,导致生产缺陷固醇27。因此,CTX与高水平的cholestanol在血浆和组织的积累。这引起慢性腹泻的临床表现,标志两国白内障,肌腱黄色瘤或肌腱增厚,和神经功能障碍。18
典型的神经系统症状包括智力障碍、自闭症,行为和精神问题,痴呆、共济失调和癫痫。核磁共振成像研究表明脑和小脑萎缩,大量白色膜损伤的脊髓,和双边T2 /天赋hyperintensity齿状核和周围白质。
Cholestanol在等离子体浓度增加,大脑、黄色瘤和胆汁。增加大量的胆汁醇是有用的作为一个次要的诊断测试。CSF水平cholestanol、胆固醇、载脂蛋白B,载脂蛋白A1和白蛋白增加。18
治疗与鹅去氧胆酸(一种胆固醇7α-hydroxylase酶抑制剂),这是有效地提高生化结果,在那些没有先进的疾病可能会改善或稳定神经系统功能。19
MTHFR不足
常染色体隐性突变MTHFR基因引起的症状,开始从童年到成年。生化反应,升高血浆同型半胱氨酸、高胱氨酸尿和蛋氨酸水平低。患者可能产生癫痫发作,认知能力下降,复发性血栓性中风和脑白质病。神经与治疗可能改善迹象,补充叶酸和甜菜碱的支柱。20.
遗传脑白质病
因为我们之前的评论,很多条件获得了突出或者新描述。他们是诊断基因,尽管所示表2和3可以有典型的诊断特征集中的遗传分析。
CSF1R
突变CSF1R(集落刺激因子- 1受体)基因是导致成人脑白质病变称为遗传弥漫性脑白质病与球状体(高密度脂蛋白)。21这种情况已被证明是成人脑白质营养不良最常见的原因之一,占大约10%的病例。22瑞典第一次描述了在一个大的家族,23这是一种常染色体显性遗传疾病,影响成员开发临床课程的特点是痴呆、精神变化和运动衰落。发病的年龄是可变的,即使在家庭,但通常在40多岁的患者出现症状(18 - 78年)。外显率的障碍是未知的,但可能会高。因为不完全外显率(和新创突变的可能性),一些影响患者不会有家族史,可能出现零星的障碍。
条件是发现在世界范围内,有一个很好的描述临床表型。突出症状包括帕金森症,24这通常不是levodopa-responsive,和上运动神经元痉挛状态和运动失调等迹象。最近的一次大检查发现意味着疾病持续时间是6.8年从出现症状到死亡。25
病理上疾病的特点是存在astrogliosis髓鞘和轴突丧失和频繁的轴突在脑白质球状体。)染色的球状体是可见的,而且染色阳性神经纤维细丝,p62,淀粉样前体蛋白应用和β淀粉样蛋白。通常有色素小胶质细胞autofluorescent和CD68阳性染色。这种疾病的病理外观相对具体,给疾病的名字。负责基因的识别之前,高密度脂蛋白只能证实病理的诊断。
高密度脂蛋白的MRI外观是一致的,与典型特征包括支流在内的主要对称T2 hyperintense / T1 hypointense frontoparietal和室旁脑白质信号异常,备件U-fibres,涉及到锥体束和胼胝体。26可能存在点状的领域限制扩散(称为深白质扩散点)和外表甚至模仿中枢神经系统血管炎。22钙化可能存在,特别是在室周的白质毗邻额角(图1 d-f)。
2011所示,hdl在很大程度上是由突变引起的CSF1R基因。21日27几乎所有的突变在酪氨酸激酶域的CSF1R蛋白质和大部分的错义突变。少量的接头地点,转移和indel突变也被确认。
AARS2
突变AARS2(alanyl-transfer (t) RNA合成酶2)正在成为一种罕见的原因脑白质营养不良具有类似临床、成像和放射表型CSF1R突变。28 29这是一种常染色体隐性疾病,但经常出现零星的,年轻时代的开始CSF1R(平均年龄29岁,范围15 - 44岁)。然而最初的症状非常相似,随着精神变化和认知能力下降,帕金森症,锥体标志、共济失调和癫痫发作。几乎所有的女性经历了POF,尽管没有内分泌或男性生殖异常发现。核磁共振特性包括主要对称和汇合的T2 hyperintense / T1 hypointense白质信号frontoparietal白质的变化,胼胝体和锥体束。上有点状的地区限制扩散扩散加权成像(驾车)经常平行心室。一个特色CSF1R是白质信号抑制天赋成像,显示一定程度的稀疏。26
随着时间的推移临床图片仍然类似CSF1R早期认知症状严重和电动机快速下降。大多数患者5年内完全依赖症状出现。在一个案例中,高密度脂蛋白被发现在脑活检的病理特征,与轴突和髓鞘脱落和频繁的轴突包含神经丝的球状体,p62、应用和β淀粉样蛋白。色素小胶质细胞也看到,感受到和病理特征是难以区分的高密度脂蛋白。在另一起案件中,未发现病理异常脑活检,29 30和进一步的病理描述是必需的。
AARS2编码一个t-RNA负责正确地加载丙氨酸合成酶在tRNA-ala线粒体蛋白质的翻译。最常见的病人会有复合杂合的AARS2突变,虽然纯合子的病例也被报道。损失函数的突变(转移,胡说,拼接网站)是最常见的,但也有一些致病的错义突变,包括复发R199C突变。这类基因的突变(tRNA合成酶)越来越多地涉及各种各样的神经紊乱。31日32
VWM疾病
VWM病是一种常染色体隐性疾病的特点是进步的神经损伤和白质可见囊性变性的MRI。它在童年最常见的礼物,但许多成人病例报告。最常见的表现特性包括共济失调、痉挛状态、癫痫和认知能力下降。病人经常会经历严重的神经恶化后轻微的侮辱,如头部外伤,感染,甚至情绪困扰。33额外功能的女性VWM POF;因此,VWM有时被称为ovarioleukodystrophy。
成人VWM在一项研究中,发现了发病的平均年龄是31年,与临床特征包括神经和精神的演讲。频繁的MRI特征包括大脑和小脑萎缩和空泡和胼胝体的参与脑白质病。34特征是室周的白质呈现相同的信号强度CSF在t2加权和天赋成像(图1胃肠道)。VWM是由纯合子和复合杂合的基因突变的五个编码的子单元翻译起始因子EIF2B (EIF2B1-EIF2B5)。35
血管脑白质病
许多不同的基因受到血管脑白质病的总称,包括NOTCH3(CADASIL),HTRA1脑常染色体隐性动脉病(皮层下梗死和白质脑病(CARASIL)),CTSA目前(CARASAL),COL4A1和TREX1。
脑动脉病与皮层下梗死和脑白质病
CADASIL的杂合突变造成的NOTCH3基因。条件是常染色体显性遗传的特点是复发性中风在年轻的时候,认知能力下降,偏头痛先兆和抑郁。36第一次中风的平均年龄是46岁,典型的事件是皮层下,缺血性陷窝。还可能出现可逆的脑病。对大脑核磁共振,第一个异常检测是经常在颞极白质信号异常。随着时间的推移,白质病变的负担增加,室旁,frontoparietal和外部荚膜白质影响最大。37经常有扩张血管周的空间和皮层下可见。Microhaemorrhages可能发现梯度回波成像(图2 a - c)。支持的诊断发现小动脉的粒状osmiophilic材料电子显微镜检查的组织,通常是一个皮肤活检。致病性NOTCH3突变导致的损益半胱氨酸残基的表皮生长因子(EGFr)领域的重复NOTCH3蛋白质。这些表皮生长因子受体域通常包含六个半胱氨酸残基,和任何改变在这个数字已被证明导致NOTCH3聚合。NOTCH3突变还没有完全渗透,但它已经表明,半胱氨酸改变前六EGFr突变影响域最渗透和与疾病负担最重的白质。38
轴向天赋MRI序列展示汇合的信号hyperintensity涉及外部胶囊,后肢的内部胶囊,peritrigonal白质和胼胝体压部(A),以及颞皮层下白质的波兰人和中央脑桥CADASIL (B)。最小强度投影从敏感加权成像采集MRI显示多个点状的焦点在丘脑顺磁磁化率有限,左壳和左枕叶皮层下白质(C),符合多个microhaemorrhages CADASIL。内轴向T2W MRI序列展示信号hyperintensity三叉神经束和小脑白质(D),以及在金字塔内,十字交叉的内侧lemnisci和小脑延髓水平的总花梗LBSL (E)。矢状T2W序列上脊髓在同一病人显示连续的纵向广泛的信号hyperintensity背的列和侧皮质脊髓束(F)。轴向T2W (G)和T1W (H)的MRI序列Pelizaeus-Merzbacher患者疾病说明汇合的漫射T2W hyperintense信号在大脑的白质,出现在T1W不起眼的序列,hypomyelination的暗示。轴向T2W序列展示支流hyperintense脑桥内的信号变化,中产小脑总花梗和齿状核病人CNCL2脑白质营养不良(I), CADASIL脑动脉病和皮层下梗死和脑白质病;天赋,fluid-attenuated反转恢复;T1W、t1加权;LBSL,脑白质病与脑干和脊髓与乳酸升高;T2W, t2加权。
脑常染色体隐性动脉病与皮层下梗死和脑白质病
这种常染色体隐性疾病是由biallelic HTRA1基因的突变。CARASIL首次发现,在日本是最常见的,但是情况在欧洲和南美洲也被确认。39 40临床特点是痴呆,帕金森症,上运动神经元的迹象,和extraneurological特性包括脱发和背部疼痛,脊椎病deformans。急性中风是常见和典型的发病的年龄是20岁的青少年时期。MRI外观类似于CADASIL(上图),与脊椎病deformans潜在可见脊髓成像。41
最近,它已经被提出,杂合的HTRA1突变也能导致常染色体显性严重的小血管疾病。这些患者在一项研究中被称为“显化杂合子与CARASIL”和描述类似但不严重的隐性突变表型。42脊椎病被发现在所有显化杂合子。然而,另一项最近的研究发现,杂合的表型HTRA1从CADASIL和CARASIL突变不同,没有extraneurological特性观察,虽然成像的外观是相似的。43
组织蛋白酶相关动脉病和中风和脑白质病
这最近描述实体的杂合突变造成的CTSA目前与中风和脑白质病基因命名组织蛋白酶相关动脉病(CARASAL)。最初的报告描述了两个荷兰家庭,远亲,在成员受到严重的脑白质病,通常由缺血性或出血性中风的陪同下,therapy-resistant高血压和后来的认知能力下降。44核磁共振成像模式非常类似于CADASIL。从最初的报告,另一个来自英国的情况下被描述相同的成像和类似的表型,尽管额外的突出报道脑干功能。3 45到目前为止,所有的病人进行同样的R325C突变描述CTSA目前。目前尚不清楚这是唯一的突变CTSA目前这是因果CARASAL或进一步突变是否会被识别。
COL4A1和TREX1
这两个COL4A1和TREX1与脑白质病相关眼部或视网膜可能存在异常。COL4A1的特点是弥漫性脑白质病,经常与扩张血管周的空间和microhaemorrhages,视网膜异常包括小动脉的曲折或视网膜出血。46它是一种常染色体显性遗传疾病和显示不完全外显率。额外的中枢神经系统功能包括颅内出血、钙化和小脑萎缩。眼部异常并不只局限于视网膜COL4A1前市场发育不全、先天性白内障、眼球震颤报道。47第二种形式的脑白质病与视网膜血管病变引起的杂合的移码突变的糖TREX1基因。48除了视网膜微血管疾病可导致视力丧失,雷诺氏现象和偏头痛都经常发现。49的表型TREX1突变称为遗传endotheliopathy与视网膜病变、肾病和中风可能会出现进步、充当病变周围的水肿,这可能被误认为是肿瘤。50钙化在超过50%的病人。51
线粒体DNA突变
线粒体DNA突变是一种罕见的成人脑白质病的原因。通常患者将多系统紊乱,通常包括身材矮小、偏头痛、神经性耳聋、心脏缺陷和运动不耐受。有经常参与的深度灰色结构成像,如基底节和丘脑,但对称和汇合的白质异常可能发生。52类似中风发作或皮质盲指出线粒体脑病乳酸酸中毒和类似中风发作(m.3243A > G);肌阵挛发作,共济失调与粗糙的红色提示线粒体脑病纤维(m.8344A > G)。室周的信号异常报告雷伯氏世袭视神经病变,但只是作为一个次要的特性。53常见的线粒体可以容易点突变筛查血,但如果这是线粒体疾病的消极和怀疑,下一代测序整个线粒体基因组的肌肉可能是必要的。临床医生应该意识到外显子组测序和基于仪表盘测序通常只有目标核基因,也就是说,不线粒体DNA。有从外显子组数据中提取线粒体DNA序列的方法,但这不是常做的。
核编码线粒体基因
有大量的核基因编码的建立或假定的线粒体功能在MitoCarta (> 1000)。54本节不可能面面俱到,和一些基因,如AARS2和DARS2在详细讨论。这些疾病只会影响孩子,而是两个障碍mtDNA维护可以在成年期有显著的脑白质病,即线粒体neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)和POLG突变。MNGIE是一种常染色体隐性疾病由突变引起的TYMP基因。55通常在成年礼物上睑下垂、慢性渐进外部眼肌麻痹,胃肠蠕动障碍包括pseudo-obstruction、周围神经病变和弥漫性脑白质病。一个类似的障碍可以由突变引起的POLG脑白质病,尽管这些案件通常拥有更少的突出。56参与丘脑枕的报道POLG突变。57核编码线粒体基因缺陷可以被全外显子组测序或面板。变异,单核苷酸变异或删除mtDNA通常由特定mtDNA测序确定受影响的组织,经常肌肉。
脑白质病与脑干和脊髓与乳酸升高
脑白质病与脑干和脊髓与乳酸升高(LBSL)是一个不寻常的,罕见的常染色体隐性突变引起的脑白质病DARS2基因。58通常在儿童患者出现症状,但条件往往是随着时间的推移慢慢进步,发展,所以病人时的诊断通常是一个成年人。最常见的演讲由童年出现远端虚弱和浪费,最初与pes和病人可以世袭感觉运动神经病变的诊断。随着时间的推移,上运动神经元症状包括痉挛状态和伸肌足底反应发展。慢慢进步的共济失调是另一个共同特征,是由于小脑参与和脊柱的损失。的神经影像外观LBSL截然不同,扩散T2 hyperintense信号异常的大脑和小脑白质,胼胝体,髓金字塔,内侧丘系,intraparenchymal三叉神经,优越,中间和小脑总花梗,脊髓的背侧皮质脊髓束和列。乳酸峰值出现在磁共振光谱学,但血液和脑脊液乳酸并不升高59(图2 d-f)。DARS2突变通常是复合杂合的,最常见的变体是一种剪切位点突变基因内区2。58这个区域不受新一代测序方法,和单基因测试建议如果临床和放射照片是LBSL的暗示。
亚历山大病
的杂合突变所引起的GFAP,亚历山大病婴儿,青少年和成人发作形式。60突变通常是新创,年幼的孩子通常表现为癫痫,汽车回归和巨头。GFAP编码神经胶质纤维酸性蛋白,星形胶质细胞的必不可少的组成部分。亚历山大病病理特征的存在罗森塔尔纤维,它很长,丝状嗜酸性纤维主要由GFAP蛋白。61年
在幼稚的情况下,死亡发生之前2年。在青少年的情况下,开始是4至10年,体现在共济失调,认知能力下降和延髓的症状。生存可以20 - 30年。成年人常常存在球或球麻痹,痉挛状态,共济失调,认知能力下降和神经异常。
核磁共振成像模式在亚历山大病通常分为两个极端。在大多数幼儿和青少年案件,有广泛的白质异常正面的优势。在成人中,然而,异常往往局限于颅后窝,特别是颈髓质和脊髓萎缩。经常充当病变,或可能有心室内膜或室周的边缘的对比度增强。62年
LMNB1重复
重复的LMNB1引起成人的一种形式,常染色体显性遗传脑白质营养不良(ADLD)的特点是自主功能障碍,痉挛状态,共济失调和认知能力下降。症状通常在第五或第六开发十年。63年自主可能突出,症状包括直立性低血压、尿失禁、便秘和勃起功能障碍。核磁共振特性包括T2W /天赋hyperintensity皮层下和深部脑白质、小脑总花梗,锥体束和脑干。64年重要的是要注意,拷贝数变异不可靠地确定下一代测序。因此,如果临床上怀疑ADLD,特定的测试LMNB1应该执行复制。
Hypomyelinating障碍(PLP1,GJC2,TUBB4A,POLR3A,POLR3B,CLCN2,NKX6-2)
Hypomyelination是一个非常有用的辐射信号,成人可以显著减少潜在的基因测试。Hypomyelination应该考虑在T2 /天赋hyperintensity扩散,并似乎常常会影响到所有的白质均匀。与白质脱髓鞘疾病的信号是hypointense T1成像,在hypomyelination可能isointense,或者轻微hypointense hyperintense。65年这个标志很容易被忽视,如果不检查(T1序列图2 g-h)。
的最常见原因hypomyelinating脑白质病是Pelizaeus-Merzbacher疾病(PMD),由含蛋白脂质基因的突变引起的PLP1。最常见的PMD的演讲包括connatal形式,在症状出现的时候出生,和经典的形式,症状在生命的最初几个月。66年症状首先眼球震颤,肌张力减退、共济失调和头部震颤。后来电动机和语言发展是延迟。PLP1重复是儿童中最常见的突变类型。作为PLP1X相关基因,通常男性患者比女性患者更严重的影响。connatal和古典形式在女性患者未见。然而,女PLP1突变携带者可以在成年后出现症状。表型的女性通常由慢慢进步的痉挛性截瘫,本课程已分配SPG2。67年最常见的突变类型女性携带者表现症状是无义突变。68年成人病男性患者更积极,突出头部震颤、共济失调、痉挛状态和认知下降。男性和女性患者的MRI显示弥漫性hypomyelinating脑白质病变hyperintense在T2 /天赋和经常isointense或轻度hyperintense T1。该模式能像虎纹(tigroid模式)。
常染色体隐性突变GJC2是一个Pelizaeus-Merzbacher-like障碍的一个原因。69年表型相似PLP1突变,但男性和女性患者也同样受到影响。就像PLP1,多数病人在生命早期出现症状,但有报道称,之后开始缓慢发展到成年,又主要体现痉挛性截瘫,小脑体征和MRI hypomyelinating图片。70年
常染色体隐性突变CLCN2成人脑白质病的非常罕见的原因,发现主要限于内部胶囊的后肢,中产小脑齿状核、大脑总花梗和总花梗(图2我)。可能会有限制扩散在这些领域的证据。可能会有更广泛的参与小脑白质,和脑白质可能hypomyelination展示的特性。在成人中,最常见的表现是轻度小脑性共济失调。71年
其他一些基因与hypomyelination有关,包括TUBB4A与基底神经节(异常),72年POLR3有关的疾病(牙科异常和hypogonadotrophic性腺机能减退)73年和NKX6-2,74年虽然到目前为止这些症状只是描述儿童发病。
非常罕见的基因(RNF216,TREM2,SNORD118)
戈登•福尔摩斯综合征是一种罕见的常染色体隐性障碍的特点是hypogonadotrophic性腺机能减退和共济失调。它通常是伴随着认知能力下降,弥漫性脑白质病小脑萎缩和舞蹈病。发病的年龄是变量和障碍是由基因突变引起的RNF216。舞蹈病和痴呆的组合让人想起一种常染色体隐性的亨廷顿疾病。75年
多囊lipomembranous osteodysplasia与硬化性脑白质病,也被称为Nasu-Hakola疾病,是一种罕见综合症引起的常染色体隐性突变TREM2或TYROBP。障碍通常在成年礼物,由于骨囊肿骨痛和病理骨折。之后,一场严重的神经精神症状的发展由于进步的脑白质病。在日本和芬兰最常见。76年不同的TREM2变体也阿尔茨海默病的重要危险因素。77年
Labrune综合症,也称为脑白质病脑钙化和囊肿是一种罕见的常染色体隐性疾病的突变造成的SNORD118。Labrune综合症最常见的礼物在早期的生活,但也有50多岁的病人的报告。综合征包括进行性痴呆,电动下降和癫痫发作。大面积的囊性变性和钙化发生对称脑白质病影响室,深和皮层下白质。78年SNORD118不是很好覆盖的下一代测序,建议在合适的临床背景下单基因测序。
女王广场成年脑白质营养不良组
女王广场成年脑白质营养不良组(QSALG)是一个多学科的特殊利益集团和输入从神经炎症,神经遗传学,遗传代谢疾病,认知神经学和神经放射学。半岛投注体育官网自成立以来,集团已调查了116例各种白质综合征,称为全球从医院。在我们的经验中,大约有一半的患者的诊断可以(54)。最常见的诊断中发现在线补充图1。最常见的诊断达到小血管疾病,紧随其后CSF1R突变,线粒体疾病,ALD和多发性硬化症。的其余部分诊断高度异构,往往只有一个或最多两种情况为每个障碍。有15个诊断影响只有一个病人,其中包括CADASIL CARASIL,PLP1突变,亚历山大•疾病和Fabry疾病VWM英国痴呆疾病和家庭。本文是代表QSALG的诊断方法。
诊断算法
图3给出了一个算法,临床医生可以使用在评估成年人出现疑似脑白质病。如上所述,初步评估应该集中在排除共同收购的原因和严重的小血管疾病(第一轮)。如果这些初始测试是负面的和病人怀疑有遗传性疾病,然后第一行的测试应该包括白色细胞酶活性,VLCFA概要文件(男性),血浆cholestanol和胆汁醇类和血浆氨基酸,排除经典的脑白质病变可出现在成年期(第二轮)。这一步很重要,因为酶替代疗法和不断探索干细胞移植治疗选择的这些条件。
一个示意图来说明目前测序技术。单基因(Sanger)测序是广泛使用,由放大编码地区感兴趣的基因的PCR测序之前这些地区。内含子和启动子区域还没有常规测序。下一代sequencing-based面板或外显子组测序成为临床上广泛使用。在这种技术中,DNA是支离破碎的,选择感兴趣的多个基因的外显子测序。尽管许多基因测序,又只有编码区域被选中。全基因组测序,没有经常提供给临床医生,DNA也支离破碎,但所有产生的DNA测序,没有选择的步骤。这导致大量数据,如编码区域,基因间区域,内含子和所有的人类基因测序的倡导者。先进的生物信息学和计算技术是一个需要全基因组测序的一部分。
如果没有揭示代谢测试,临床医生应该继续基因测试在第三轮中临床或成像模式。一个示意图说明测序方法中可以找到之间的区别图4。下一代测序技术通过诊断面板通过区域基因检测服务越来越广泛使用,而这些可以诊断最快速和具有成本效益的途径。值得确定哪些基因被请求的面板覆盖,每个小组将根据其不同的设计。如果没有访问诊断面板,那么应该考虑单基因测试遵循上述临床和放射表型,并发现表1和2。应该注意的是,单基因诊断测试是低当量的路线,如果大量的基因测序的成本很快就会超过一个诊断面板。有少量的基因诊断小组将是不够的,通常,拷贝数变异是一个重要的问题,这些将包括LMNB1和PLP1。在这些情况下,临床怀疑应该指导指导测试。
推荐算法的评价成人疑似继承白质紊乱。CSF,脑脊液;mtDNA,线粒体DNA;PML,渐进多焦点的脑白质病;VLCFA非常长链脂肪酸;WCE,白色细胞酶。
如果一个基于仪表盘方法不成功但基因脑白质病仍被认为是可能的,那么应该考虑是否障碍可能是由于突变线粒体基因组(而不是传统的面板)的目标。可能需要联系一个研究小组谁能提供更广泛的基因测试包括全外显子组甚至全基因组测序。在这些情况下,它有助于获得DNA从尽可能多的影响和影响的家庭成员。
在我们的经验难以诊断的病人已经进行了广泛的调查,集中外显子组面板导致近30%的患者诊断。3
讨论
脑白质病是一个异质群体广泛的遗传和后天的疾病的原因。他们常常很难诊断,这些疾病的患者通常接受大量的昂贵,耗时且经常在很长时间内侵入性测试。这提出了一个很大的负担的病人通常恶化严重和进步的神经综合症。治疗神经病学家的目的应该是让一个明确的诊断,为更好的预测,这让更多的家庭辅导,防止进一步担心诊断。我们希望给当前有用的,简单的逻辑算法,别人会发现它们非常有用。很明显,仔细的临床和放射学评估,结合早期使用集中基因测试,需要使这些诊断的概率最大化。然而,即使这种方法,超过一半的患者目前未得到明确诊断。79年这可能是因为疾病是异构或因为仍有更多的基因被描述。基因技术的进步像全基因组测序可以解决某些情况下,但只有结合彻底表型的方法。
最终,这些诊断非常重要,因为这些疾病的新疗法的发展主要取决于形成群病人进行临床试验。捐赠者HSCT肾上腺白质退化症患者,是一个潜在的治疗MLD和许多其他疾病。最近,基因修正也显示出的承诺。原则上,基因修正(如通过慢病毒转导病人自己的细胞)有可能在大多数的损失函数遗传病,但显示效果在罕见疾病足够数量的病人必须确定。80年
2014年,作者很高兴联系讨论或看到成人患者脑白质营养不良或遗传脑白质病。
伦理批准
伦理批准并不需要在这项研究中,并没有涉及人类参与者或他们的数据。
引用
脚注
贡献者DSL,连续波、ARBdP NJ ciritically回顾了文献和起草了手稿。果酱,我、RMA CJM JDW, JMS, NCF, HH,意味着,ID, EM, JC批判性审查和编辑手稿。DSL, JC设计并监督这项研究。
资金我们要感激地承认我们的资助者,包括伦纳德沃尔夫森实验神经学中心、英国伦敦大学学院NIHR / UCLH生物医学研究中心,威康信托基金会和英国医学研究理事会。半岛投注体育官网
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