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背景重症肌无力是一种神经肌肉接点的自身免疫性疾病。美罗华(RTX) CD20的单克隆抗体,导致B淋巴细胞耗竭和已经使用在某些自身免疫性疾病,包括小系列的重症肌无力患者。
方法所有患者的回顾性分析乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)(11个学科)或肌肉特定激酶抗体(麝香)积极重症肌无力(三个主题),曾接受RTX在布里斯班,澳大利亚。在大多数病人1 g RTX,分两次,。由串行监控患者的临床评估,流式细胞术的外周血B淋巴细胞和抗体测试。
结果RTX导致显著改善症状11 14个病人。剂量的免疫抑制药物能够减少12 14个病人药物可以完全停止在只有一个病人。明显减少自身抗体水平被发现只有三乙酰胆碱受体阳性患者和一个麝香积极耐心,独立的临床改善。外周血B淋巴细胞耗竭是取得了14个病人中就有13人。B淋巴细胞复苏发生在9日和30个月后RTX(平均12.3个月),并一直与临床症状恶化有关。
结论美罗华的剂量1 g似乎是有益的治疗重症肌无力患者严重。连续监测外周血B淋巴细胞似乎是有用的在指导进一步RTX治疗的必要性。
来自Altmetric.com的统计
介绍
重症肌无力(MG)是一种自身免疫性疾病的神经肌肉接点的自身抗体的乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)或肌肉特定激酶(麝香)导致易疲劳的肌肉无力。1神经肌肉接头功能障碍被认为是自身抗体引起的直接绑定;然而T淋巴细胞也被牵连的发病机理。23传统治疗MG包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制和免疫调节。虽然在大多数患者有效,但有些科目与这些治疗未能改善,禁忌症限制其使用或经验治疗相关副作用。
美罗华(RTX)是一种嵌合单克隆抗体针对CD 20前B和成熟的B淋巴细胞上发现的,但不是在干细胞或浆细胞。RTX引起损耗的B淋巴细胞通过细胞介导或补体依赖细胞毒性。45RTX,最初用于治疗B细胞恶性肿瘤,也是利益的一系列的自身免疫性疾病,包括特发性血小板减少性紫癜和风湿性关节炎。467
在毫克,已经有许多发表案例报告和小RTX系列病例的治疗。8日至13日在几乎所有的这些报告,治疗协议在B细胞类似于lymphoma-that, 4周剂量375毫克/米2。
我们回顾了所有RTX患者14毫克在布里斯班。在我们的系列中,低剂量的RTX比之前描述的(通常是1 g分为两个剂量)。这个方案已经成功应用在其他自身免疫性疾病6和有优势的成本和访问。我们报告的结果序列外周血B淋巴细胞和自体抗体监测和讨论他们的临床改善的效果和持续时间的关系。
方法
病人
通过联系神经学家在布里斯班,我们发现所有患者RTX对MG 2006年5月至2010年1月的三个主要教学医院(亚历山德拉公主医院,皇家布里斯班女子医院和Greenslopes私立医院)。毫克的诊断是根据临床检查和历史,电生理测试和血清乙酰胆碱受体或麝香自身抗体的存在。我们回顾了病人图表、信件、实验室和电生理结果。
适应症RTX包括其他疗法反应不足10例和治疗限制免疫抑制药物的副作用和禁忌症(包括复发性尿路感染,常见的皮肤恶性肿瘤,并发前列腺癌,霍奇金淋巴瘤之前,类固醇诱导骨质疏松,药物引起的肾损伤,潜伏性结核病和丙型肝炎病毒感染)在四个病人(病人号1、4、7和9表1)。
临床资料中使用美国重症肌无力协会(MGFA)临床研究标准。14疾病严重程度治疗由评审之前的临床记录和病人的采访。患者在3月或更短的时间间隔评估第一RTX后12个月,6个月之后的治疗神经学家。他们的现状是由临床检查由一个神经学家(某人)。
其他疗法
一系列其他疗法之前和之后使用RTX,包括吡斯的明、强的松,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),血浆置换(PE)和各种免疫抑制剂(咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、环孢霉素、环磷酰胺、他克莫司和/或巯嘌呤)(见表1)。
利妥昔单抗
RTX在剂量的1 g,独立于身体表面,通常在两个分裂的剂量500毫克,2周,但两个病人。病人没有5四个剂量的RTX每周500毫克,一天后血浆置换。病人没有6只一剂500毫克。在大多数病人至少有一个500毫克剂量的RTX罗氏制药公司提供澳洲(澳大利亚悉尼)以人道主义为理由。
实验室研究
血清乙酰胆碱受体自身抗体和麝香自身抗体测定前和治疗后不同时间点。标本与水平> 8 nmol / l没有进一步稀释的乙酰胆碱受体测定使用(RSR有限公司、卡迪夫、英国)不验证稀释标本。
在所有患者外周血淋巴细胞子集使用定量流式细胞术分析。CD19 + B淋巴细胞比例的总淋巴细胞数量计算。B细胞耗竭被定义为B细胞<淋巴细胞人口总数的1%,而B淋巴细胞复苏被定义为≥1% CD19 + B淋巴细胞的重新崛起RTX后两次。在大多数患者中,CD19 + B淋巴细胞百分比前监测1,RTX 3和6个月后,每月的测试。
统计分析
非参数Wilcoxon测试是用来计算的差异与RTX类固醇剂量之前和之后的治疗。
再处理
再处理了如果有复苏的B淋巴细胞计数超过1%在两个单独的场合,结合临床症状复发的疾病,治疗神经学家所确定的。在所有患者中,1 g的总剂量是分两次服用500毫克,2周。
伦理批准
本研究通过皇家布里斯班和妇女医院的伦理委员会。书面同意从所有患者临床数据的访问得到。
结果
病人的特点
十一乙酰胆碱受体自身抗体阳性患者(八个女人,三个男人)和三个麝香自身抗体阳性患者(两男一女)治疗,平均年龄59岁的(范围22 - 77)。意思是疾病治疗前时间10.7年(范围0.5 - -44)。所有的病人遭受全面肌无力。大多数患者受到严重影响,有两个需要侵入性通风的时候治疗和9个病人患有严重的球功能障碍(MGFA类V两个病人,类中IVa和类IVb 9)司长委任。剩下两个病人少严重影响(MGFA类希望在一个病人和类活动花絮在一个病人)。
临床反应和药物的需求
总集团的11 RTX后患者临床症状明显改善。其中,三(所有麝香积极)实现临床缓解,三个进一步患者微小残留症状和另外五个功能改善,但仍有持续的肌无力的症状和体征。
没有病人已经开发了自RTX治疗肌无力的危机。临床反应通常发生在第一个2 - 6周后管理。病人没有6后持续的临床反应的剂量500毫克的RTX。
3例患者临床上仍不变但在三分之二的(1号和7),其他药物能够降低。这些病人包括病人没有9人RTX由于长期被作为单药治疗丙型肝炎,和另外两名患者与长期毫克(1号和7)。
剂量的免疫抑制和/或免疫调节(丙种球蛋白、血浆置换)治疗减少12的14例。在一个主题,所有停止药物治疗,而在11日,持续低剂量的免疫抑制和/或免疫调节治疗。病人服用强的松,平均剂量减少为52% (p = 0.01, SD 18.5%)。
八个患者接受静脉注射免疫球蛋白的常规输液,其中剂量减少实现五(病人2号,6、8、10、11)RTX,而这是持续不变,三个上升一个病人(平均减少27.5%)。另外两名患者(5号和13)定期接受血浆置换RTX之前,随后停止了在这两种情况下。
的10个病人给RTX因为对其他治疗反应不足,有改善疾病控制在9个虽然在同一或其他免疫抑制药物持续小剂量。
在所有四个病人RTX由于药物副作用,停止一个或更多的免疫抑制药物。在一个病人(病人没有7),硫唑嘌呤停止之后,临床恶化,这是成功地用丙种球蛋白治疗。
副作用
直接副作用发生RTX输液后两个病人(类似流感的症状,温暖的感觉和高血压)。病人没有8抱怨RTX后持久改变的甜味。这个病人还开发了与RTX中度嗜酸性粒细胞在第一次治疗,这一直持续到她用口服灭滴灵治疗贾第虫病的假定的复活。复活的口腔带状疱疹发生在病人没有7和回应口服阿昔洛韦。
自身抗体
乙酰胆碱受体水平仍> 8 nmol / l RTX后8个病人,其中7个临床改善。乙酰胆碱受体水平下降,其他三个病人,其中两个改进。
麝香自身抗体水平增加一个病人,减少在不测量后RTX排名第二和第三。然而,所有3例患者达到临床缓解期(两个药物缓解和一个完全缓解)。
B淋巴细胞反应
外周血B淋巴细胞的损耗发生在13个病人,通常由4周后第二个剂量。在病人没有7中,CD19 + B淋巴细胞百分比直到6个月后才进行治疗,在这阶段CD19 + B淋巴细胞百分比为2%,与临床症状恶化有关。病人没有6实现外周血B淋巴细胞耗竭,4周RTX的单剂量500毫克。
跟踪和再
RTX后患者,术后随访平均为14.2个月(4-47个月)。后再处理与RTX在4名患者9日12日13日和30个月,病人没有5第三治疗他的第二次治疗后13个月。再处理是管理这些病人由于临床症状恶化,此时B淋巴细胞复苏发生。所有病人临床观察改进的3个月内再处理,包括病人没有5第三治疗后。
讨论
在这项研究中,我们进行了回顾性分析14乙酰胆碱受体或麝香积极MG患者RTX在布里斯班,澳大利亚,在3.5年。所有的病人有严重,治疗难治性肌无力、毒性或标准免疫抑制治疗的禁忌症。我们发现临床改善在大多数患者(11 14)RTX后,较低剂量的比先前报道的RTX(即1 g独立于体重)。四个病人复发疾病后RTX 9-30个月后,再次成功进一步RTX对待。有趣的是,我们发现复苏外周血B淋巴细胞计数的发生在时间与临床的关系恶化。
在之前报道的研究中,RTX的疗法和剂量是类似于治疗B细胞恶性肿瘤。8日至13日虽然RTX的低剂量(通常1 g,分两次)是用于我们的病人,临床改善达到11个14个病人,有六个病人实现缓解或最小的疾病的表现。低剂量的RTX也被证明是有效的在特发性血小板减少性紫癜。6低剂量是可取的,因为减少成本,也可能降低毒性,包括机会性感染。
类似于先前的报道,麝香阳性患者肌无力回应RTX很好,与持续的缓解治疗后1年多。891215更少的案例报告可供乙酰胆碱受体阳性毫克,8 - 12可能是由于不同的严重程度和更好的应对其他疗法。然而,这也可能表明报告偏向成功治疗(这似乎更频繁地发生在麝香积极毫克)。在我们的研究中,我们照顾包括所有病人从定义的地理区域(布里斯班)我们的分析,发现临床应对RTX三的麝香阳性患者,但只在11的乙酰胆碱受体阳性患者。有趣的是,这两个长期的乙酰胆碱受体阳性患者毫克(病人1号和7)显示症状后RTX只有微不足道的变化。
先前的研究在两种血清反应阳性的肌无力和其他自身免疫性疾病确实发现自身抗体水平下降,但很少被淘汰。8131617我们的大多数病人仍有高水平的自身抗体,但由于我们实验室试验的局限性,高乙酰胆碱受体抗体(> 8 nmol / l)水平不能进一步评估。七的乙酰胆碱受体阳性患者水平持续> 8 nmol / l,且只有一个两个麝香的抗体水平是减少重复测试。值得注意的是,自身抗体水平与其他免疫抑制疗法也居高不下,独立的临床反应。在我们的实践中,连续测量的乙酰胆碱受体自身抗体水平无益的为了监控RTX效果。由于小数量的麝香阳性患者在我们的研究中,我们无法评论RTX治疗后连续测量。
相比之下,我们发现CD19 + B淋巴细胞耗竭的持续时间与临床反应有一个更好的相关性。B细胞耗竭发生在所有13个病人在被测量。B淋巴细胞复苏与复发相关的临床症状四个病人需要进一步的治疗。在这些患者中,重复治疗RTX再次诱导临床改善和B淋巴细胞耗竭。然而,在两个病人B细胞耗竭不伴有明显的临床变化,表明B细胞耗竭是必要的,但不是唯一的因素,实现临床反应。
我们解释这些发现RTX的有益作用是由B细胞而不是自身抗体,从而消除B淋巴细胞抗原表达的辅助和效应T淋巴细胞和B细胞细胞因子的生产。这被认为是一个的作用机制与RTX其他自身免疫性疾病的治疗518并将符合证据,MG的发病机制涉及T细胞机制除了抗体介导的效果。23我们因此建议监测B淋巴细胞百分比,结合临床评估,更有用的监测自身抗体水平决定的时机RTX再处理。我们当前的实践是监控RTX B淋巴细胞百分比4周后管理(确保B淋巴细胞耗竭发生),其次是进一步测试3和6个月(如外周血B淋巴细胞的复苏是罕见的在前6个月)。随后,我们增加B淋巴细胞检测的频率每月预期复苏的B淋巴细胞计数(见6 - 12个月内表1)。
回顾我们的研究是有限的字符和缺乏控制。RTX的随机对照试验是急需的,考虑到现在无数的案例报告和系列。此外,RTX的长期影响和副作用还有待建立,还有担心RTX后机会性感染的风险包括但不限于,渐进多焦点的脑白质病。19然而,我们预期,获得长期疗效和安全性的数据RTX通过随机盲法试验将是困难的,需要延长随访时间。国家和国际注册的MG患者接受RTX因此会附加价值的提供这些数据。
治疗方案在MG RTX需要建立和,在我们看来,应该不同于方案用于治疗B细胞恶性肿瘤,镜像细胞毒性药物的使用(即甲氨蝶呤,环磷酰胺)自身免疫性神经系统疾病。连续监测B淋巴细胞百分比似乎有助于确定与RTX再处理的时机。这项研究的结果表明,低剂量的组合和相对较少的管理RTX RTX治疗有助于降低成本,同时保持良好的临床反应和结果。
引用
脚注
资金某人是由皇家布里斯班和妇女医院的研究奖学金。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准本研究进行批准,皇家布里斯班和妇女医院的研究伦理委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。