用于医疗保健专业人员

  1. 教育
  2. 疾病的修改…
  3. 疾病修饰治疗复发多发性硬化症
临床检查先进的审查

疾病修饰治疗复发多发性硬化症

BMJ2016年;354年doi:https://doi.org/10.1136/bmj.i3518(2016年8月22日发表)引用这个:BMJ2016;354:i3518
  1. 院长M Wingerchuk教授,1,
  2. 布莱恩克Weinshenker教授,2
  1. 1神经学部门,梅奥诊所,134半岛投注体育官网00 E谢伊大马路,斯科茨代尔,阿兹,85259年,美国
  2. 2罗彻斯特市梅奥诊所,1号街200号西南MN, 55905年,美国
  1. 函授:D Wingerchukwingerchuk.dean在}{mayo.edu

文摘

多发性硬化(MS)是一种常见的,禁用,推定地自身免疫性神经疾病与世界范围内的分布。它通常开始作为二次复发疾病,后发展进步的阶段。炎症和神经退行性机制似乎在这两个阶段,但他们的相对贡献和相互作用是不完全理解。疾病修饰治疗(儿童)批准用于复发多发性硬化症干扰各种免疫机制来减少复发,积累的疾病负担测量磁共振成像(MRI),和神经功能下降两到三年时间的典型的随机对照试验。长期残疾的治疗方法的好处是不太清楚,作为数据超出三年主要是局限于观察性研究。然而,当前的残疾儿童发展不慢权责发生制一旦进展型多发性硬化症。本文总结了证据的使用批准与儿童和检查如何个性化治疗,尽管缺乏有效的生物标志物指导药物的选择。方法,如患者的基础上估计未来残疾的风险,权衡患者特定的因素和偏好,并使用目标结果宣判治疗成功进行了讨论。新兴药物疗法和策略也回顾了。

介绍

多发性硬化是一种慢性中枢神经系统炎症和神经退行性疾病免疫病理特征;遗传和环境因素的相互作用似乎使役动词。12它是最常见的非创伤性禁用神经疾病的年轻人在发达国家。多发性硬化是最昂贵的慢性疾病之一,3它降低了平均寿命的七年。4

目前疾病修饰治疗(儿童),所有这些有免疫调节或免疫抑制特性,提高复发多发性硬化的过程中,最常见的疾病表型。5然而,当前儿童无法受益后二次渐进阶段(二次进步多个sclerosis-SPMS),假设覆盖临床神经退行性机制的重要性。6早期DMT治疗控制临床和亚临床炎症疾病活动推荐,7但是也发现了新的风险与治疗相关,包括渐进多焦点的脑白质病(PML-infection约翰·坎宁安的中枢神经系统病毒(JCV))8和次要的自身免疫。9

儿童发展的不同疗效和安全性配置文件导致更强调“个性化”的方法,调整决定治疗病人的疾病特点和偏好。10然而,缺乏预后和治疗性生物标志物继续阻碍生物基础的发展策略。1112本文评估了短期和长期疗效和风险可用的儿童,以及实际使用和监控方法。新兴的药物有可能进一步重塑景观治疗进行了讨论。

发病率和患病率

多发性硬化影响全世界估计有250万人,相当大的地区内的变化。13总体发病率是3.6(95%可信区间3.0到4.2)情况下每105人年女性男性和2.0 (1.5 - 2.4)。14估计患病率从大约每105人口在撒哈拉以南非洲和东亚每10至108 - 1405人口在北美和欧洲。13在英国大约有126 000人(203.4 / 105人口)和400多000在美国有多发性硬化症。1516

源和选择标准

我们搜查了Medline、Embase, Cochrane系统评价数据库(1992 - 2016年4月)通过使用以下术语:“多发性硬化症”,“复发”、“临床孤立综合征”,“放射检查孤立综合症”,“β干扰素”、“醋酸glatiramer”,“natalizumab”、“米托蒽醌”,“fingolimod”、“teriflunomide”,“富马酸二甲酯”、“阿仑单抗”、“daclizumab”、“ocrelizumab”、“laquinimod”,“干细胞移植”,“疾病”。我们搜查了Medline,国家指导中心(www.guideline.gov),为指导和组织的网站。我们搜查了抽象上市2015年欧洲委员会的治疗和研究多发性硬化(ECTRIMS)会议和2016年的美国神经学学院(长)会议。半岛投注体育官网我们优先选择的系统评价和大型随机对照试验(相关的)和观察性研究中找不到相关的时候使用。我们的数据合成和建议是使用现有的证据和我们的临床经验。

的背景和理由修改治疗疾病

复发多发性硬化临床事件的发生是暗示的中枢神经系统功能障碍与髓鞘脱失和证据一致的传播时间基于磁共振成像(MRI)发现或随后的临床发作。17更新临床表型的定义(图1所示⇓)允许的修饰符“积极的”或“不活跃”基于临床复发或MRI检测活动(例如,新的或扩大的T2加权病变或新钆增强病变)。18临床孤立综合征(CIS)是一种多发性硬化症早期表型(图2所示⇓)用第一次临床发作和核磁共振的发现暗示多发性硬化症但没有及时传播。1819虽然不被认为是一个独特的表型,偶然发现的无症状的MRI病变位置和形态暗示多发性硬化症,称为“放射检查孤立综合症”(RIS),可能代表了一些病人临床多发性硬化症(图2所示⇓)。20.21

Fig 1 Multiple sclerosis clinical phenotypes and modifiers—2013 revisions. “Active” and “progression” statuses are determined at least annually. “Active” status is achieved if clinical relapses and/or magnetic resonance imaging activity (contrast enhancing lesions; new or unequivocally enlarging T2 weighted lesions) have occurred since previous assessment. “Progression” is determined by clinical evaluation of whether neurological disability has increased. If assessments are not available, activity and progression are considered “indeterminate.” Note that “active” CIS qualifies as RRMS if current multiple sclerosis diagnostic criteria are fulfilled. Adapted from Lublin et al18

">图1

图1多发性硬化症的临床表型和修饰符- 2013修订。“积极”和“发展”状态确定至少每年。“活跃”状态达到临床复发和/或磁共振成像活动(对比增强病变;新的或明确扩大T2加权病变)以来发生了之前的评估。“发展”是由临床评估神经系统残疾是否增加了。如果没有评估,活动和发展被认为是“不确定的。”指出,“积极”CIS限定名RRMS如果目前多发性硬化诊断标准是能够实现的。改编自卢布林等18

">Figure2

图2理想的时机多发性硬化症(MS)治疗和疾病的关系。炎症(临床复发;磁共振成像(MRI)活动)和神经退行性脑容量损失;进步的残疾)方面与复发相关女士这个示意图所示。脑容量下降开始甚至在疾病的临床表现和积累的大部分炎性病变的负担。残疾可以在逐步积累方式后复发但不断恶化继发型多发性硬化(spm)建立;在这一点上,可用的治疗是无效的。梯度的阴影“理想治疗窗”段代表减少机会与增加时间从开始建立有效的治疗临床孤立综合征(CIS)通过复发缓和阶段。“潜在的治疗窗口”代表临床治疗,对未来的研究计划的一个目标。eds =扩大残疾状态量表; RIS=radiologically isolated syndrome; RRMS=relapsing-remitting multiple sclerosis

尽管不同的免疫机制,22儿童所有改善复发的多发性硬化症的两到三年时间对照试验评估,减少复发年率(ARR)和MRI结果病变等疾病负担数量和体积。23242526272829日一些儿童减少残疾的权责发生制以扩大残疾状态量表(eds),30.这主要反映出流动的状态和MRI措施,包括脑萎缩有关。31日一些儿童也批准CIS,因为他们延迟传播的证据。生物标志物尚未公布准确建立临床诊断多发性硬化症;临床和MRI监测、而非药物治疗,建议对策。21

大约60 - 75%的未经治疗的患者复发多发性硬化症经历两个截然不同但重叠的临床阶段:复发和次要的进步。1832进步的疾病是由连续的神经恶化认为清单反映神经退化,可能开始于或接近多发性硬化的发病(图2所示⇑)。22尽管复发导致残疾,3334spm,延迟是高度可变的,但通常大约二十年,最好的预测进一步发展动态或认知功能障碍等不可逆的神经损伤。35

负责转向spm的机制不是很清楚,但与年龄和部分分离密切相关的事件和行为前复发。363738重要的是,当前的儿童并没有表现出对建立spm或主要进展型多发性硬化症(项目组合管理系统),尽管ocrelizumab是个例外。39总的来说,这些发现导致仍然有争议的假设存在一个“机会之窗”在独联体或多发性硬化症早期治疗,消除炎性疾病活动的迹象,确能影响spm的风险或延迟。404142

前临床多发性硬化症的诊断是借助生物标志物(RIS)的设置可能会进一步扩展窗口(图2所示⇑)。434445虽然引人注目,这个假设基本上仍未经检验的,因为高质量相关的短暂与多发性硬化的几十年长期演化相比,和生物标记物预测复发的疾病,治疗反应和开发spm的缺乏。此外,MRI早期诊断越来越依赖解释,加重了误诊和不恰当的DMT治疗的风险。46

总结批准修改治疗疾病

欧洲药品局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)批准了14儿童复发多发性硬化症(表1所示⇓)。治疗相关的风险或比例相对减少ARR和残疾患者进展(通常与两个考试12周确认,除非另有说明)总结如下。在可能的情况下,我们报告的数字需要治疗(例数十分)加勒比海盗和残疾的结果。547治疗相关的好处二次脑MRI结果相关的包括减少新的钆增强病变,新的或扩大病变在T2加权序列,或两者兼而有之。

表1

批准修改治疗复发多发性硬化疾病

把这个表:

自我注射疗法

干扰素β

β干扰素制剂都是第一线的治疗方法,促进从炎性Th1重定向到抗炎Th2免疫反应,改变相关的细胞因子,可能会增加调节性T细胞。几种β干扰素制剂批准独联体和延迟的临床和/或MRI转换多发性硬化症。48495051在复发多发性硬化症,关键的安慰剂对照相关显示相对减少两年ARR的进展和风险每周肌内干扰素beta-1a(18%和37%进展(例数十分= 9),分别),52另一天皮下干扰素beta-1b(34%和29%;例数十分进步= 6),5354每周至少三次,皮下干扰素beta-1a(32%和30%;例数十分进步= 6),55以及重要的核磁共振成像的影响。

干扰素的剂量和频率影响复发和核磁共振的结果。系统回顾的交头接耳地相关的得出结论,高剂量干扰素β配方比控制复发和核磁共振效应而不是残疾的结果。56β干扰素中和抗体废除治疗的好处。5758更大的注射频率导致缺乏依从性。59与安慰剂相比,皮下注射聚乙二醇干扰素beta-1a每两周减少到一个类似程度其他干扰素贝塔(率比为0.64,95%可信区间0.50到0.83),可能会减少这个问题。60

Glatiramer醋酸

Glatiramer醋酸由多肽来源于四个氨基酸的混合物可能诱发Th1-Th2转变,增加调节性T细胞。一个关键安慰剂控制个随机对照试验表明,每日皮下glatiramer醋酸20毫克ARR减少了29%,但没有影响残疾进展;另一个随机对照试验显示对MRI结果中获益。61年62年Glatiramer醋酸转化率从CIS减少45%的多发性硬化症。63年醋酸Glatiramer 40毫克每周减少了34%的加勒比海盗在一年三次与安慰剂相比,类似的结果的关键研究每天20毫克。64年2015年,FDA批准了第一个通用DMT 20毫克的可替换的形式glatiramer醋酸准备。一个随机对照试验表明,主要结果(MRI),安全性和耐受性的通用和品牌形式是等价的。65年

Daclizumab

Daclizumab,批准了2016年,是一个人性化non-depleting单克隆抗体针对CD25、白介素2受体表达的高亲和力α-subunit激活T细胞。Daclizumab减少激活T细胞扩张和提高监管CD56 +(明亮)的自然杀伤细胞,一个可能的治疗性生物标志物。66年52周以来安慰剂对照选择试验表明,皮下daclizumab 150毫克每四个星期ARR减少了54%,24周的风险确认进展20%(例数十分= 6)。67年96周决定个随机对照试验表明,daclizumab优于肌内干扰素beta-1a ARR在减少(45%)和提高核磁共振的结果而不是恶化的风险。68年更常见的不良事件daclizumab组比干扰素beta-1a组包括感染(65%v57%;严重的感染在4%v2%)、皮肤反应(37%v19%;严重的事件在2%v< 1%),海拔在肝脏转氨酶浓度超过5倍的正常范围(6%的上限v3%)。68年FDA表示,daclizumab患者通常应该只用一个对两个或两个以上的多发性硬化症药物反应不足,但EMA没有。69年70年

口服疗法

Fingolimod

Fingolimod获得FDA批准作为第一线治疗和EMA批准作为二线治疗。下调四sphingosine-1-phosphate受体亚型表达的淋巴细胞和其他细胞,防止出口从淋巴组织和淋巴细胞从而降低血脑屏障的轮回。71年72年在动物模型中,fingolimod在中枢神经系统神经保护作用。73年

24个月的安慰剂控制自由个随机对照试验,fingolimod ARR(0.5毫克/天)减少(54%)、残疾的风险进展(30%;例数十分= 16),核磁共振成像结果。74年24个月自由II试验发现ARR与安慰剂相比减少48%(率比为0.52,95%可信区间0.40到0.66)和福利对MRI结果但没有发现影响残疾。75年12月,双盲、双模拟转换试验表明,fingolimod ARR减少了50%,肌内干扰素beta-1a优越的MRI措施,但进展率是相同的。76年

Fingolimod水痘带状疱疹病毒感染的风险增加与安慰剂比较(11v6例患者每1000年)在临床试验中,虽然不是在扩展研究,所以患者必须有记录的水痘带状疱疹病毒免疫力或预处理免疫。76年77年致命的传播水痘带状疱疹病毒和单纯疱疹virus-1感染一旦发生每个转换试验。76年中枢神经系统隐球菌和皮肤感染也被报道。78年79年80年三个案例的PML fingolimod单一疗法已经得到证实81年;常规评估JCV抗体状态和维护警惕PML症状或MRI变化是合理的。

Fingolimod还有其他器官因为sphingosine-1-phosphate受体广泛表达特定的副作用。第一剂量心动过缓,几乎普遍但很少有症状,需要监测生命体征六小时后第一剂量;需要延长心脏遥测监控如果过度心动过缓持久或症状。禁忌症包括心脏疾病(间隔)缺血、传导阻滞症状、延长高职院校学前教育专业,某些那儿和症状性脑血管疾病。眼科的基准和监测需要考试来检测黄斑水肿(~ 0.5%发生率;更高的糖尿病患者或以前的葡萄膜炎)。82年EMA建议皮肤评估,尤其是对基底细胞癌。83年选择性sphingosine-1-phosphate调节器在器官的发展可能会消除一些特定的不利影响。84年

Teriflunomide

Teriflunomide是每天一次的一线口服dihydroorotate脱氢酶抑制剂减少合成嘧啶的免疫细胞增殖。85年TEMSO 24月安慰剂控制个随机对照试验的批准剂量(7毫克和14毫克)减少了31%的加勒比海盗,而只有14毫克剂量减少残疾进展(30%;例数十分= 14)和更大的核磁共振的好处。86年塔个随机对照试验治疗患者至少48周(2年),发现22.3%(7毫克)和36.3%(14毫克)减少ARR相对于安慰剂。只有14毫克剂量降低恶化的风险(危险比为0.68,95%置信区间0.47 - 1.00;例数十分= 5,基于比例在108周无进展)。87年Teriflunomide也显示对CIS的治疗;与安慰剂相比,它减少了多发性硬化的风险定义与复发14毫克(风险比0.574,0.379 - 0.869)和7毫克剂量(0.628,0.416,0.949)。它也降低了风险的复发或新MRI病灶14毫克剂量(风险比0.651,0.515 - 0.822)和7毫克剂量(0.686,0.540,0.871)。88年

teriflunomide的不良反应包括腹泻(11 - 18%),脱发(10 - 13%),转氨酶升高(8%的水平超过正常上限的3倍;FDA“黑匣子”警告潜在的严重的肝毒性)、高血压(5%),周围神经病变(2%),和严重感染(2 - 3%)。86年87年它有一个长时间的一半生命由于肝肠循环,停药后可能需要几个月才能被消除,除非政府加速到11天的消胆胺或活性炭。生殖咨询对于男性和女性是必要的因为teriflunomide产生畸形的母乳中分泌和精液。

富马酸二甲酯

富马酸二甲酯是一种每日两次口服治疗复发多发性硬化症。它就像一个包含反丁烯二酸酯治疗牛皮癣的药物(Fumaderm),但是是一个肠涂布平板旨在提高胃肠道耐受性。富马酸二甲酯是一甲基延胡索酸酯代谢,消除呼吸用最小的肝或肾排泄。富马酸二甲酯具有免疫调节特性和可能减少氧化应激导致神经保护。89年

FDA和EMA批准富马酸二甲酯2013年作为第一线治疗。两个24月相关的定义和确认,表明,批准240毫克每日两次剂量优于安慰剂,ARR减少53%(比例无复发例数十分= 9)定义和44%(例数十分= 5)确认。90年91年只在定义残疾的风险明显降低(38%;例数十分= 9)。91年确认包括醋酸glatiramer参考臂;事后分析显示每天两次在临床结果没有区别了富马酸二甲酯和乙酸glatiramer。90年

富马酸二甲酯与自我有限的肠胃难过和冲洗,每一个发生在大约30%的患者。淋巴细胞通常下降20 - 30%,应监测。一项回顾性研究显示17%的发病率持续2 - 3年级淋巴球减少症;危险因素包括年龄超过50岁,低基线淋巴细胞计数,和以前natalizumab治疗。92年PML报道了长时间的淋巴细胞减少复合反丁烯二酸产品在使用过程中或Fumaderm牛皮癣,有或没有伴随免疫抑制药物。93年94年3例PML已报告在多发性硬化症病人服用富马酸二甲酯前natalizumab暴露;每低于0.5×10的淋巴细胞减少9/ L。95年致命的PML类似报告在一个没有严重的牛皮癣患者淋巴细胞减少,96年PML最近被报道在富马酸二甲酯治疗多发性硬化症患者淋巴细胞水平不低于0.6×109/ L和以前natalizumab使用。EMA建议每三个月获得一个完整的血细胞计数与微分;EMA和FDA建议考虑中止富马酸二甲酯如果淋巴细胞计数低于0.5×109/ L超过六个月。97年98年Lymphopenic患者持续应该PML的监视下,富马酸二甲酯和JCV血清学测试是合理的。

静脉注射疗法

Natalizumab

人源化单克隆抗体natalizumab目标很晚antigen-4,表面配体表达的淋巴细胞和单核细胞。Natalizumab防止之间的交互很晚antigen-4及其配体,血管细胞粘附molecule-1,阻塞轮回内皮细胞之间的激活淋巴细胞进入中枢神经系统。99年

在大型24月安慰剂控制个随机对照试验(确认),注册主要DMT-naive病人,natalizumab ARR减少了68%(比例无复发例数十分= 2)和残疾的风险恶化了42%(例数十分= 8)。One hundred.24第二个月,安慰剂控制个随机对照试验(前哨)的复发多发性硬化症患者突破攻击,尽管肌肉干扰素beta-1a治疗在临床结果显示natalizumab的好处(ARR削减55%和24%进展;率比为0.76,95%置信区间0.61 - 0.96;例数十分= 4)。101年哨兵和肯定对几个核磁共振结果显示显著的好处。

Natalizumab与PML的风险。102年103年截至2016年5月,PML natalizumab治疗期间的全球发病率是4.22(95%可信区间3.91到4.55)每1000名患者。104年三个因素分层风险:检测血清JCV抗体(表明以前的系统性JCV感染),之前使用免疫抑制药物,和使用natalizumab超过24个月。8105年所有三个因素的存在与风险有关的约1.3%,而目前估计风险没有一个0.01%(表2)⇓)。罕见的PML发生在病人血清反应阴性的JCV抗体,表明假阴性测试或最近的血清转化。

表2

分层的风险估计的渐进PML与natalizumab JCV抗体治疗病人血清反应阳性的

把这个表:

Natalizumab通常是一线治疗。通常避免JCV血清反应阳性的患者,但可以考虑12到24个月之前那些不暴露于免疫抑制剂。因为PML禁用,没有特别治疗,监测natalizumab治疗病人,得益于一个强制性的风险评估和减灾战略,应包括常规临床评估,大脑核磁共振(可能发现pre-symptomatic病例),106年107年和安排JCV血清学重新测试(例如,每三到六个月)。使用血清和脑脊液JCV抗体指标,测量L-selectin表达CD4 T细胞,和其他方法可能会进一步完善危险分层。108年109年110年半岛中国官网JCV抗体指数低于0.9 PML和降低风险指数高于1.5与更高的风险有关,109年但是观察研究发现natalizumab治疗与增加指数随时间(0.091户/年,或13%)和年度血清转化率高(-10.3% - 8.5)。112年113年治疗应考虑病人血清转化。最近PML JCV检测患者血清反应阴性的演讲前两个星期,所以在所有情况下都需要警惕。114年风险持续natalizumab中止后,建议和正在进行的监测,特别是过渡到药物的患者与PML fingolimod或富马酸二甲酯等有关。115年116年涉嫌PML应该促使natalizumab立即撤军。

阿仑单抗

阿仑单抗人源化单克隆抗体针对CD52,单核细胞和淋巴细胞的细胞表面标记礼物。标准治疗协议要求5静脉输液一个星期,导致深刻的T细胞耗竭,尤其是CD4 +和自然杀伤细胞,一年多来,但B细胞在五到六个月了。第二个课程的三个重复注入一年;后续课程可以但尚未进行对照试验。117年118年

三个相关的,包括两个三期试验,评价阿仑单抗对三次每周皮下干扰素beta-1a早期复发多发性硬化症患者。24CARE-MS我评估的影响12毫克的阿仑单抗在首次治疗的病人。117年CARE-MS II研究12毫克和24毫克剂量患者突破在使用干扰素β或醋酸glatiramer疾病活动。118年两个协议都单盲(仅蒙面审查员)。CARE-MS我结果表明12毫克阿仑单抗治疗减少了55%的加勒比海盗(例数十分= 5)但不是eds进展,可能由于低进展率在两个研究武器(11%安慰剂,阿仑单抗为8%)。阿仑单抗也说服几个二级MRI端点和患者的比例“疾病活动自由”的临床和MRI的措施。CARE-MS II, 12毫克阿仑单抗的ARR减少了49%(例数十分= 4)残疾和持续发展42%(例数十分= 12),显示对几乎所有好处MRI变量与干扰素beta-1a相比。118年24毫克剂量并不优于12毫克但造成更多不良事件。扩展的研究表明,许多患者仍无复发5年后开始这两个课程阿仑单抗的协议,但是在一项研究中约三分之一的病人进行了再处理,因为新的复发或MRI变化。119年120年

阿仑单抗与重大风险,尤其是系统性自身免疫表现为甲状腺疾病(发生率30%五年,包括格雷夫斯氏病)、特发性血小板减少性紫癜(2 - 3%)和肺出血肾炎综合征(罕见)。118年119年疱疹病毒再活化已经观察到,121年建议口服阿昔洛韦治疗期间和阿仑单抗后28天输液。

水痘带状疱疹病毒患者应该有明显的免疫治疗之前或接受免疫接种;活病毒疫苗治疗后不应接种。李斯特菌脑膜炎和cryptosporidial感染的报告121年122年123年;然而,到目前为止,PML没有描述与阿仑单抗用于多发性硬化症。甲状腺乳头状癌已报道,117年建议监测黑色素瘤和其他恶性肿瘤仍然是一个潜在的风险。风险评估和减灾战略计划要求完整的血细胞计数,血清肌酐、甲状腺功能测试和尿液分析前处理和月度(甲状腺功能每三个月)治疗期间,四年后最终的剂量。通常使用阿仑单抗作为第二或晚行代理突破复发的疾病,但也可能被视为一个初始代理高度活跃的首次治疗多发性硬化症。117年

米托蒽醌

米托蒽醌是一种anthracenedione化学治疗剂批准恶化复发多发性硬化症或spm。它显示的好处多畴的主要结果测量变量,包括复发和残疾。124年米托蒽醌很少使用由于急性白血病的风险,毒性,甚至结肠癌。125年126年

比较儿童发展的功效

很少有积极的比较相关的复发多发性硬化症中进行。使用一个可用的比较器关键相关,而安慰剂(例如,阿仑单抗相关和试验比较干扰素β配方是在前一节中描述。系统回顾五头相关负责人发现干扰素β和醋酸glatiramer有类似的安全性和有效性的结果在24个月,虽然干扰素β对磁共振成像结果的影响更大。127年CombiRX研究是一个三年,双盲、三臂(肌内干扰素beta-1a, glatiramer醋酸,联合干扰素beta-1a +醋酸glatiramer)个随机对照试验包括在审查中。它表明,乙酸glatiramer进一步减少了31%的加勒比海盗与干扰素β相比,但没有三个残疾手臂之间还是有差异的措施,没有联合治疗的临床优势。128年单盲,试验,不包括在审查,相比与皮下teriflunomide干扰素beta-1a(每周至少三次44μg)。没有显示出不同的时候失败(复发或治疗停药)或在ARR teriflunomide 14毫克,干扰素beta-1a,但ARR明显高于teriflunomide 7毫克。129年

审判之间比较具有挑战性的原因有很多,包括试验设计和参与者之间的差异,在多发性硬化症的定义修正,降低ARR的安慰剂。130年131年2016年网络荟萃分析表明,阿仑单抗,natalizumab,和fingolimod超过所有其他儿童预防复发以两年的治疗,与证据认为温和的或更好的质量。23132年只有natalizumab相似质量的证据支持其优势减少两年残疾进展率。图3⇓显示复发和残疾的结果结合治疗停药率估计整体效益。这些数据支持结论英国神经学家协会的指导方针,阿仑单抗、natalizumab和fingolimod代表当前最高功效层与儿童复发的多发性硬化症。47

">图3

图3总结疾病协会修改治疗复发多发性硬化症与效益。这图总结了好处(病人没有新的临床复发或恶化残疾)和可接受性(没有退出治疗的患者由于不良事件)在网络荟萃分析超过25 000名参与者的安慰剂对照比较的随机对照试验和活跃。级=分级的建议评估、开发和评估。*解释的例子:在24个月,复发的结果概率曲线下累计排名(表面)阿仑单抗为97%,这意味着很可能与最好的结果有关的治疗评估。相比之下,肌肉注射干扰素beta-1a复发的概率为22%了24个月,所有评估最小值获得治疗。改编自Tramacere等,132年经许可

长期影响疾病的修改疗法

不同的方法,包括扩展研究,后续原始个随机对照试验的参与者,和回顾性和前瞻性群组研究,用于判断儿童发展的影响在长期的多发性硬化症。许多post-RCT开放标签扩展研究存在但最有用的安全评估。133年134年135年

一系列的观察性队列研究表明,儿童可能会推迟spm。136年137年138年回顾性研究的最初参与者干扰素beta-1b关键个随机对照试验,这些随机接受干扰素beta-1b大约两次曝光21年来的持续时间和降低46.8%的死亡率比随机安慰剂。139年类似的回顾性研究显示,初始分配干扰素beta-1b减少残疾评估16年后。140年大量回顾基于人群的队列研究显示进展的残疾没有好处;然而,它没有初始随机化和偏见可能导致缺乏证据的好处(例如,排除患者认为“良性的”疾病),141年虽然其他研究残疾的风险调整的实现更加统一的军团报告受益。136年137年大规模,六年英国前瞻性队列研究显示DMT的好处使用(β干扰素或醋酸glatiramer)有效性(残疾进展)和成本效益的结果而对自然历史队列。142年不确定,但总的来说,这些研究表明,可能存在长期的好处。然而,他们说明固有的挑战在相对不可预测,建立有意义的疗效多相,慢性疾病的病人可以自由开始,开关,停止治疗。

疾病修饰治疗策略的概述

在过去的十年中,主流的实践可以被描述为一个“升级”的方法治疗始于“平台”DMT如干扰素β或glatiramer醋酸。如果这被认为是无效的或不可容忍的,另一个平台等药物或更高的功效治疗natalizumab被替换。45基本原理是,风险应该最小化和监测疾病活动允许升级治疗的病人需要它。这种范式是否特定药物序列影响的结果是未知的。

对比的方法是“感应”疗法,一个高度有效的药物是用于定义时期(通常是一到两年),紧随其后的是观察或维持治疗风险较低。143年例子包括感应与米托蒽醌紧随其后的是醋酸glatiramer或干扰素β,144年145年或者,最近,阿仑单抗治疗观察或平台之后,如果必要的。117年这种方法被广泛用于疾病疾病和癌症,但它的好处尚未建立多发性硬化症。支持者指出,上述早期的“机会之窗”,免疫疗法可以最大限度地影响疾病。40

联合治疗策略有可能使用两个或两个以上的增量价值伴随的疗法有明显个人机制。很少有相关的评估两个可用的组合与儿童使用临床主要终点。最大的一个随机对照试验,CombiRx研究中,没有显示出优势的干扰素beta-1a /醋酸glatiramer组合单一疗法。128年糖皮质激素和免疫抑制剂检测结合的DMT批准,但是存在足够的证据支持使用与儿童的组合,和潜在障碍包括添加剂的毒性和成本。

一个实用的、个性化的方法初始治疗复发的多发性硬化症

虽然药物机制偶尔可以个性化的癌症基因组的基础上或组织特定DNA突变检测和病理学,这种方法不可行的多发性硬化症。然而,优化复发多发性硬化症的治疗仍然是一个高度个性化的过程。我们提倡一个中间方法之间的升级和诱导策略,未来残疾的风险,并存病,个人喜好和风险缓解策略被认为是选择提供最好的治疗疗效和潜在风险(图4之间的妥协⇓)。

">装具

图4多发性硬化(MS)的一般方法选择疾病修饰治疗(儿童)。这些算法的一般方法,以方便选择初始和后续复发与儿童患者轻微至中等活跃女士(顶部面板)和高度侵略性的女士(下半部分)。高度有效的治疗应考虑患者积极女士分层后由约翰·坎宁安病毒(JCV)抗体的地位。一线疗法用于升级策略最近轻度至中度患者的疾病活动。疾病监测与集成的临床和磁共振成像(MRI)的数据来裁决坚持治疗,耐受性和副作用,然后治疗失败导致决策的延续当前DMT,切换到另一个代理,或升级高度有效的药物。AE =不良事件;其他/ RCT =考虑其他的治疗方案(如自体干细胞移植)或注册到一个随机对照试验或其他实验研究

个人残疾的危险分层

尽管固有的困难预测个体病人的结果,识别的临床和MRI特征预测贫穷的结果或会议的标准“高度活跃的”疾病可能证明更激进的DMT选择或诊断后不久(图4所示⇑)。在独联体表示,等因素更多的大脑T2加权MRI病灶(例如,超过10病变),更大的初始损伤体积,和早期体积变化预测长期残疾人群从7至20年。146年147年在早期复发多发性硬化症,攻击速度与长期的结果。38140年几个“高度活跃”或“咄咄逼人”的定义疾病提出了临床使用,143年148年149年或促进组个随机对照试验数据的分析,150年151年152年通常使用的组合两个或两个以上的临床复发与一个或多个复发严重,存在多个钆增强MRI病灶显著T2病灶负担,或增加在eds得分。

检测T1黑洞或脑萎缩表明未来不可逆转的轴突损伤和与残疾。评估这些因素与其他临床和MRI变量(图5所示⇓)和人口因素,如非裔美国人的种族,153年可能会得出这样的结论:一个高度有效的疗法。事后分析个随机对照试验的数据被用来支持natalizumab的功效,阿仑单抗,fingolimod高度活跃的疾病。151年154年

">Figure5

图5考虑选择疾病修饰治疗复发多发性硬化症(MS)

JCV血清学状态

JCV抗体状态评估是一个重要的步骤在选择从高功效强大的协会的疗法,因为与natalizumab PML。预处理可以按照上述进行风险评估;病人血清反应阳性的JCV一般不接受natalizumab或转向另一种药物。

病人的具体因素

许多病人具体因素影响的时机和选择DMT(图5所示⇑)。许多患者是女性的生育潜力,概念规划建议。没有DMT已经建立在怀孕是安全的,但最近的数据显示,胎儿暴露于glatiramer醋酸和干扰素β(前三个月)可能不是有害的。155年156年如果一个女人的临床过程有利,她希望在不久的将来,怀孕治疗可能推迟或取消在怀孕和母乳喂养之前,与多发性硬化症活动相关联,完成。157年158年

裁定其治疗成功

定期监控合规、耐受性、安全性和儿童发展的潜在好处是必要的。没有生物标记,判断治疗效果取决于确定疾病是“积极的”或“进步”18(图1⇑)和比较在治疗疾病和治疗前的课程。

DMT失败可以简单如果多个或严重突破攻击或明显的神经发生恶化。然而,在实践中,这个宣言的阈值通常是不太清楚(例如,一个温和的复发具有良好的恢复或无症状的MRI病灶权责发生制)。调查人员试图找到预测持续的治疗反应和执行裁定其治疗失败的过程。15年的观察研究的参与者在一个随机对照试验的干扰素beta-1a显示发生的两个或两个以上的钆增强MRI病灶beta-1a干扰素治疗的最初两年期间与eds进展;然而,这种关系中没有观察到安慰剂的手臂。159年

最正式的方法来评估治疗失败使用不同定义的“复发/残疾/核磁共振”范式。160年里约热内卢评分系统,也来源于复发多发性硬化症患者干扰素beta-1a,由发生复发、残疾进展(增加1 eds点确认的6个月),和积极的MRI病灶(至少两个新的T2或钆增强病变)。161年病人会议至少两个标准更有可能体验进步残疾或复发在接下来的两年比那些不。的修改版本里约热内卢得分基于复发和焦核磁共振活动显示出类似的结果。162年

这些发现强调早期疾病活动的重要性在预测后续课程,虽然军团导致这些数据并非随机或盲目的治疗分配,和长期随访残疾的主要变化是不可用的。治疗决定必须个性化;当只有温和的无症状的MRI改变发生,继续监视当前的治疗可能是合适的。

最近,目标的概念,“没有证据表明疾病活动”(NEDA)获得了关注。NEDA最初定义为缺乏临床复发,残疾(eds)、进展和新的或扩大的T2或钆增强MRI病灶。163年最近的提议,NEDA-4,消除了钆增强病变,因为他们强烈与复发并添加没有年度脑容量损失超过0.4%,一个残疾的相关进展。164年NEDA地位是二进制的,可以评估任何治疗时间部分,很难维护。在一个观察性研究,46%的患者达到NEDA但只有7.6%一年七年。165年NEDA是否预测效度长期残疾的结果还不清楚。它包括变量与不同但相关的病理影响(例如,复发和MRI病灶作为炎性疾病和脑容量损失的措施可能反映的炎症后的效果和轴突丧失)。此外,NEDA是一个二进制的结果,让同等重量的变化它的任何单个变量,但他们可能没有类似的对未来结果的影响。最后,自动化的脑萎缩措施和系统的串行MRI评估序列和块匹配可能不是经常在实践中可用。166年167年

切换修改疾病治疗

治疗失败或其他因素可能需要治疗的变化。第一行代理之间切换不同机制的行动(例如,醋酸glatiramer干扰素β反之亦然)是合理的,特别是负面影响或合规是特定于最初的代理人(图4所示⇑,最高)。然而,切换到治疗失败后获得更好的疗效问题考虑到微薄的活跃的比较试验。评估病人是否符合标准的攻击性疾病风险和评估JCV地位的PML建议在考虑接下来的治疗选择。升级从一线治疗二线药物通常减少复发率观察性研究的基础上,在大约一年post-switch报告结果。168年169年最近的观察性研究相比,切换到fingolimod或natalizumab活动性疾病患者尽管一线治疗。未来的国际注册组报告结果后平均一年表明,natalizumab优越预防复发和短期残疾,169年从法国两年多中心研究和数据支持natalizumab预防复发和磁共振成像结果。170年因此,切换到natalizumab fingolimod JCV抗体血清反应阴性的患者推荐。类似的比较研究涉及阿仑单抗尚未公布。

冲刷时间(间隔定义中止一个治疗和另一个的开始)通常被认为是为了避免添加剂毒性和免疫抑制药物。之前发生的PML病人服用口服与儿童和对待natalizumab提高关注免疫延滞效应持续几个月。冲刷时间的缺点是,他们还没有被证明能够降低PML风险和多发性硬化症患者的风险反弹的活动,从无症状MRI病变严重的复发,后natalizumab或fingolimod撤军。171年172年

病人停止natalizumab,切换到fingolimod优于切换到第一行注射药物预防复发,不论冲刷时间的基础上,从前瞻性多中心队列研究的数据。173年安慰剂控制个随机对照试验表明,从natalizumab过渡到fingolimod在8到12周与MRI病灶发展少于16周过渡。174年一项观察性研究表明,最强的预测疾病活动后撤出natalizumab是过去6个月内复发的历史。175年

没有方法包括脉冲皮质类固醇似乎有效地降低反弹。由于这些原因,不到一个月的过渡期已经越来越多的使用,同时保持PML监测期间和之后的过渡时期。最近的一项观察性研究表明,在稳定的病人停止natalizumab后,切换到利妥昔单抗与降低复发风险相关(1.8%)比转向fingolimod(17.6%) 1.5年后(风险比0.10,0.02,0.43)。176年

停止治疗

几个医疗和个人考虑停药后可能会导致。177年在某些情况下,完全停止药物治疗,因为从spm高龄或残疾,虽然pre-progression和post-progression复发导致残疾的回顾性队列研究中,主要建议继续DMT五年后开始spm或55岁。178年

相反,少数患者轻微疾病(一些也许会议的定义有争议的术语“良性女士”)179年180年经历多年的临床和MRI不活动和希望停止治疗。我们建议建立为什么病人希望停止治疗,询问耐受性和依从性,并重新评估治疗的临床过程,因为疾病活动停止后经常返回第一行治疗。181年182年治疗应该停止,六个月后临床和MRI评估建议。

新兴疾病修饰治疗

Ocrelizumab人性化anti-CD20单克隆抗体,耗尽大部分B细胞的子集。两个第三阶段相关的复发患者的临床和MRI显示女士的好处。183年Ocrelizumab最近报道项目组合管理系统残疾进展缓慢,184年标志着第一次DMT对多发性硬化复发和受益主要进步的亚型。Ofatumumab,一个完整的人皮下anti-CD20单克隆抗体,显示良好的核磁共振结果,第三期临床试验计划。185年

Laquinimod口服免疫调制剂,通过quinolone-3-carboxamide通路和行为可能有神经保护作用。在两个第三阶段相关的复发多发性硬化症患者,laquinimod 0.6毫克/天显示对eds和脑萎缩的影响大于对复发和钆增强MRI病灶。186年一个正在进行的审判也是评估更高剂量的laquinimod(1.2毫克/天)的主要结果证实疾病进展的时候了。187年

协议为骨髓和non-myeloablative自体干细胞移植开发通过免疫治疗的目标“重启”和消除假定的autoreactive细胞。几项研究已经显示显著的好处在高活性复发疾病复发和MRI的活动,但没有对建立进步的多发性硬化症。188年189年随机二期研究的自体干细胞移植的免疫抑制后发现,它降低了MRI病灶权责发生制和复发率,但不是残疾,在四年与米托蒽醌。189年然而,大部分数据都来自非随机、开放标签观察研究相对短暂的时间(最结果报告给两到三年),人员流失率高。190年此外,移植的干细胞的影响并不区分影响的调节方案。炎性疾病活动三年后复发发生在一些病人,甚至表明积极的免疫抑制治疗不是很多。190年一个不受控制的研究在2016年发表的报道更激进的多发性硬化症早期immunoablative方法的影响,平均6.7年的随访,(13年)。191年没有参与者有临床复发或新的或增强MRI病灶,脑萎缩放缓,35%持续改善残疾。然而,一个从肝坏死和死亡发生克雷伯氏菌脓毒症、严重不良事件包括发热性中性粒细胞减少(所有参与者),病毒感染和继发性自身免疫。自体干细胞移植诱导需要证明优于高功效与儿童来证明其发病率和死亡率的风险,尤其是对病人不耐火其他批准的治疗。

疾病修饰治疗、生活方式修改和并发症

修改的多发性硬化的风险因素活动可以增强儿童的好处。尽管还需要更多的数据,但一些相关的或观察性研究表明,维生素D3停止吸烟,补充和修改膳食盐是一些潜在的机会。192年193年194年195年196年此外,某些心血管(缺血性心脏病、充血性心力衰竭)、肿瘤(脑膜瘤、尿道癌症),自身免疫性甲状腺疾病、炎症性肠病、葡萄膜炎),和肌肉骨骼(关节炎、纤维肌痛)障碍在多发性硬化症人群比预期的更为常见。197年这些并发症降低生活质量和寿命,影响DMT选择,提高残疾。198年还需要更多的研究来建立管理并存病的好处和潜在的相互作用这些策略与儿童发展和整体健康的好处。

结论

早期治疗的趋势和强大的新疗法的可用性可能有益的长期健康的病人,但还需要更有说服力的数据。假设“治疗机会之窗”是可以谈的进行扩展,以包括临床前RIS的出现有效诊断的生物标志物。同样,生物标志物预测临床结果(spm、疾病严重程度)和治疗反应可以指导个性化决策过程大纲和证明非常有效的选择,但风险对选定的病人在疾病的早期儿童发展。防治仍然是难以捉摸的,但结果复发患者女士可能会进一步提高了儿童的早期诊断和实现,生活方式修改和并发症的管理。

的指导方针

河畔的指导方针在米托蒽醌和β干扰素中和抗体是基于高质量的方法,但其他感染指南已经过时了。最近共识文件从英国神经学家和多发性硬化症协会联盟(8我们多发性硬化症相关组织)不报告方法,但包含关键的建议,支持高质量的证据。英国国家健康和保健研究所(NICE)完成6个技术评价儿童发展的指导方针,但没有治疗指南

词汇的缩写

美国神经病学学会河畔半岛投注体育官网

ARR年复发率

独联体临床孤立综合征

DMT疾病修饰治疗

ECTRIMS欧洲委员会女士治疗和研究

eds规模扩大残疾状况

EMA欧洲药品局

FDA美国食品和药物管理局

JCV约翰·坎宁安病毒

MRI核磁共振成像

NEDA没有疾病活动的证据

例数十分需要治疗

PML渐进多焦点的脑白质病

项目组合管理系统主要进展型多发性硬化症

个随机对照试验的随机对照试验

RIS放射检查孤立综合症

spm继发性进展型多发性硬化症

研究问题

  • 可以危险分层配置文件和/或生物标记准确预测长期残疾病人的临床表现?或临床前?

  • 复发的早期治疗多发性硬化症和高效的儿童减少未来进步的多发性硬化的风险和长期残疾?效应的大小是什么?

  • 少成就NEDA预测的长期残疾,将它融入到临床实践可行吗?

  • 有哪些关键修改的多发性硬化的风险因素之间的相互作用,并存病,和儿童发展,优化卫生结果复发多发性硬化?

病人参与

我们咨询了一位复发多发性硬化症患者用了几个治疗了近20年。她强调了全面和平衡的重要性的讨论修改疾病治疗的风险和益处,包括沟通来自随机对照试验的知识的局限性与长期利益相关残疾成果和进展型多发性硬化症。我们用这些信息扩大疾病的目标的讨论修改治疗和部分个性化治疗的选择策略。她回顾了手稿的最终版本

脚注

  • 贡献者:DMW和BGW设计,获得数据,起草和修订后的手稿。两位作者批准的最终版本出版并同意负责所有方面的工作。

  • 利益冲突:我们已阅读及明白BMJ政策利益和宣言声明以下利益:DMW接收研究支持Alexion TerumoBCT和个人咨询服务提供给补偿MedImmune neuromyelitis视临床试验小组裁定;他已经收到了从Chugai个人赔偿咨询服务;BGW接收个人赔偿咨询服务提供给美视neuromyelitis临床试验小组裁定,诺华和三菱的临床试验DSMB女士会员;他从RSR有限公司收到版税,牛津大学的专利NMO-IgG视作为neuromyelitis诊断测试和相关疾病,收到了Elan的个人咨询服务补偿,和弦制药、葛兰素史克制药、小野制药,Chugai和临床试验DSMB女士会员从生原体。

  • 出处和同行评议:委托;外部同行评议。

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