认知能力下降的发病时间:来自白厅II前瞻性队列研究的结果
BMJ2012；344doi:https://doi.org/10.1136/bmj.d7622(2012年1月5日发布)引用如下:BMJ2012; 344: d7622
- 阿卡纳卡娜，研究主任123.，
- 米卡Kivimaki他是社会流行病学教授2，
- 玛丽亚·格莱摩，助理教授4，
- 亚历克西斯巴兹，研究主任56，
- 克劳丁Berr，研究主任78，
- 克劳斯·P·埃布梅尔他是老年精神病学教授9，
- 简·E·费莉，高级研究员10，
- 艾琳Dugravot,统计学家1
- 1法国国家研究所Santé和研究中心Médicale (INSERM)， U1018，流行病学和人口健康研究中心，Hôpital Paul Brousse, 94807 Villejuif Cedex，法国
- 2英国伦敦大学学院流行病学和公共卫生系
- 3.法国AP-HP中心Gérontologie, Hôpital Ste Périne
- 4哈佛大学公共卫生学院，美国马萨诸塞州波士顿，社会、人类发展和健康系
- 5国家研究中心Santé和研究中心Médicale (INSERM)， U708, F-75013，巴黎，法国
- 6巴黎UPMC大学06,UMR_S 708, F-75005，巴黎
- 7国家研究所Santé和研究中心Médicale (INSERM) U1061 Université蒙彼利埃1，蒙彼利埃，法国
- 8朗格多克-鲁西永CMRR，蒙彼利埃
- 9牛津大学精神科，沃尼福德医院，牛津，英国
- 10布里斯托尔大学，英国布里斯托尔
- 通信:A Singh-Manoux, INSERM, U1018，流行病学和人口健康研究中心，Hôpital Paul Brousse, Bât 15/16, 16 Avenue Paul Vaillant Couturier, 94807 Villejuif Cedex，法国Archana.Singh-Manoux在{}inserm.fr
- 接受2011年10月26日
摘要
目标从一个中年队列的纵向数据估计10年的认知功能下降，并检查年龄队列是否可以与横断面数据进行比较，以推断年龄对认知功能下降的影响。
设计前瞻性队列研究。在1985-8年研究开始时，有10308名参与者，招募率为73%。
设置英国伦敦的公务员部门。
参与者在1997- 1999年认知测试开始时，5198名男性和2192名女性，年龄在45-70岁之间。
主要指标记忆、推理、词汇、音素和语义流畅性测试在10年内进行了三次评估。
结果除词汇外，所有五个年龄段(45-49岁、50-54岁、55-59岁、60-64岁和65-70岁基线)的认知得分都有所下降，有证据表明，老年人下降得更快。在男性中，在基线时，45-49岁的推理能力下降了- 3.6%(95%置信区间为- 4.1%至- 3.0%)，65-70岁的推理能力下降了- 9.6%(- 10.6%至- 8.6%)，显示为test×100的变化/范围。在女性中，相应的下降为- 3.6%(- 4.6%至- 2.7%)和- 7.4%(- 9.1%至- 5.7%)。年龄的纵向和横断面影响的比较表明，后者高估了由于受教育程度的队列差异而导致的女性人数下降。例如，纵向分析显示，在45-49岁的女性中，推理能力下降了- 3.6%(- 4.5%至- 2.8%)，但横截面效应显示下降了- 11.4%(- 14.0%至- 8.9%)。
结论中年人(45-49岁)的认知能力下降已经很明显。
简介
预期寿命的持续延长意味着人口结构将发生根本变化，老年人数量将呈指数级增长。12这些变化很可能对个人生活和整个社会产生深远的影响。认知能力差可能是老年最严重的疾病。年龄和认知能力之间存在微妙的负相关，3.45但在人口水平上，认知能力明显下降的年龄仍然是争论的主题。567最近的一项文献综述得出结论，几乎没有证据表明60岁之前的认知能力会下降。8然而，这一观点并没有被普遍接受。56临床病理研究表明，神经病理学与认知衰退的严重程度之间存在良好的相关性，91011神经纤维缠结和淀粉样斑块是病理的标志，已知存在于年轻人的大脑中。1213关于痴呆症长孕育期的共识正在形成1415研究还表明，60岁以下的成年人可能会出现与年龄相关的认知能力下降。
年龄对认知能力下降影响的评估并不简单，因为跨越几十年的纵向数据很少。横断面数据可能无法准确区分纵向变化(即实际年龄的影响)和长期变化(也称为“队列”效应)。认知能力开始衰退的年龄很重要，因为旨在改变认知衰老轨迹的行为或药物干预如果在个人第一次开始经历衰退时应用，就更有可能起作用。我们使用纵向白厅II队列研究的大量中年人样本，检查了认知能力下降是否在60岁之前开始。我们还评估了从横断面数据中得出的认知衰退估计的偏倚。
方法
研究人群
白厅二代于1985年由10308名英国公务员(67%为男性)组成。16在伦敦的20个部门中，所有年龄在35-55岁之间的公务员都被邀请以信件的形式参与调查，73%的人表示同意。尽管这项研究的所有参与者都是白领，但在许多职业中，最高层和最底层之间的工资差距超过了10倍。研究开始阶段(第一阶段)为1985- 2008年，包括临床检查和自我管理问卷。随后的数据收集阶段在单独纳入问卷和伴随临床检查的问卷之间交替进行。临床检查的重点是人体测量学、心血管和代谢危险因素以及疾病。认知测试在第5阶段(1997-9)的临床检查中被引入到整个队列中，并在第7阶段(2002-4)和第9阶段(2007-9)重复，与标准的Whitehall II临床筛查措施一起。
年龄
在本研究(白厅II阶段5)的基线时，参与者年龄为45-70岁。为了比较认知能力下降与年龄的关系，我们将其分为5个年龄组:45-49岁、50-54岁、55-59岁、60-64岁和65-70岁。
认知功能
认知测试在10年内进行了3次临床检查(第5、7和9期)，选择认知测试来提供认知功能的全面评估，并适用于大多数认知衰老研究中由年轻个体组成的人群。微型精神状态检查，17虽然包括在测试单元中，但由于天花板效应(即简单的测试导致分数的变化很小)，没有用于当前的分析。分析中包括的测试，如下所述，在556名参与者中具有良好的测试重测信度(范围0.60-0.89)，这些参与者在基线测试后的三个月内被邀请回到诊所。
Alice Heim 4-I (AH4-I)由一系列难度不断增加的65个语言和数学推理项目组成。18它测试归纳推理，衡量识别模式和推断原则和规则的能力。参与者有10分钟的时间做这个部分。通过20个单词的自由回忆测试来评估短期言语记忆。研究人员每隔两秒向参与者出示20个单音节或双音节单词，然后要求他们在两分钟内以任意顺序写下这些单词。
我们使用了两种语言流利性的测量方法:音位和语义。19参与者被要求回忆尽可能多的以“S”开头的单词(音位流畅性)和尽可能多的动物名字(语义流畅性)。每次测试一分钟;这些试验的观察范围为0-35。通过米尔希尔词汇测试来评估词汇量，20.采用多项选择的形式，由33个刺激词组成，按难度增加顺序排列，并有6个反应选项。
教育
教育用三个层次变量进行评估:没有完成中学教育，在中学获得更高的资格(大约18岁)，获得大学学位或更高学位。连续教育年限的结果相似，此处不作介绍。
统计分析
我们首先用线性回归研究了年龄(分为五个类别)与基线认知测试之间的横断面关联。采用线性趋势测试来评估老年组的认知得分是否逐渐降低。年龄cohort×sex相互作用(所有测试P<0.001)使我们按性别对这些分析进行分层。
线性混合模型21用于评估随访期间的认知能力下降。这种方法使用了随访中所有可用的数据，考虑到对同一个体的重复测量是相互关联的，并且可以处理缺失的数据。在这些分析中，截距和斜率都被拟合为随机效应，允许个体在基线时有不同的认知得分，在随访中有不同的认知下降率。随着年龄cohort×time×sex的相互作用(推理P=0.59;内存P = 0.12;音位流畅性P=0.005;语义流畅性P=0.02;和词汇量P=0.006)表明在某些测试中认知能力下降存在性别差异，我们还按性别对这些分析进行了分层。模型包括时间项(年龄以年为单位，除以10，因此系数产生10年内下降的影响)，年龄组群(5年范围内基线年龄)，以调整长期影响，以及年龄组群和时间之间的相互作用项，分别适用于男性和女性。这最后一个相互作用项允许计算5个年龄组10年下降的估计值，所有试验均采用原始量表。 As the range of the five cognitive tests is different, a decline of one point on the original scalesof the tests is not comparable. To allow comparison across cognitive tests, we also express cognitive decline in terms of percentage change as a function of the range of each test (estimate of 10 year decline/range of test×100). To assess whether the decline was greater at older ages with the test for linear trend, we reran the analysis using the categories of age as a continuous variable.
然后，我们检查了年龄的横截面和纵向影响;我们只显示了最年轻年龄组的结果，但所有年龄组的结果都是相似的(可根据要求从第一作者获得结果)。纵向估计来自混合模型，在基线年龄为45-49岁的个体中进行了10年以上的三次认知评估。“老龄化”的横断面估计只是45-49岁和55-59岁人群基线认知得分的差异。然后，这些分析针对教育进行了调整，以检验其对“老龄化”的纵向和横截面估计的影响。
所有认知能力下降的结果都表示为变化百分比(变化/ test×100的范围)，以便在测试之间进行比较。bmj.com上的补充表格显示了原始测试量表的结果。所有分析均采用SAS软件9.1版(SAS Institute, Cary, NC, USA)的Proc Mixed程序进行。
结果
在研究开始时(1985-8年)的10308名参与者中，有306人在1997-9年开始收集认知数据之前已经死亡，752人退出了研究。我们的分析基于仍在研究中的9250人中的7390人(5198名男性和2192名女性)。被纳入分析的人受教育程度更高(29.5%)v20.8%具有大学学历，P<0.001)，且较年轻(45-49岁应答率为84%(1526/1818)，50-54岁应答率为82%(2160/2643)，55-59岁应答率为79%(1580/1992)，60-64岁应答率为79%(1564/1976)，65-70岁应答率为68%(560/821))。在7390名纳入分析的个体中，4675人(63%)在所有三个阶段都有完整的数据，1613人在两个阶段，1102人只有一个阶段。
在10年的随访中，305/7390(4%)死亡。在此期间，基线认知得分较低的患者死亡率较高(所有测试均P<0.01)。从分析中排除这些个体并没有对结果进行太大的修改，导致我们将他们保留在分析中。表1⇓介绍纳入分析的参与者的特征及其基线认知评分(阶段5,1997-9)。基线年龄(分为5个年龄组，每组年龄为45-70岁)与所有认知得分之间存在横断面关联(所有P<0.001)，除了男性词汇量(P=0.13)(见bmj.com上的表a)。
这个数字⇓使用三波数据(使用原始量表进行测试的结果见bmj.com的补充表B)在10年随访期间，以变化百分比(变化/ test×100的范围)表示的认知能力下降的估计值。有一些证据表明，随着年龄的增长，下降幅度会更大，而且某些测试的下降趋势呈线性，尤其是男性(bmj.com上的图1和表B)。例如，在基线时45-49岁的男性中，10年推理能力下降了- 3.6%(95%置信区间为- 4.1%至- 3.0%)，而在65-70岁的男性中，下降了- 9.6%(- 10.6%至- 8.6%)。在女性中，45-49岁的女性相应下降了3.6%(- 4.6%至- 2.7%)，65-70岁的女性相应下降了7.4%(- 9.1%至- 5.7%)。除词汇外，所有测试的结果都显示，由于置信区间不包括零，男性和女性在所有年龄类别中都出现了显著下降。
10年内认知测试分数下降(%变化=变化/ text×100范围)作为男性和女性基线年龄队列的函数，由线性混合模型估计。P值表示对年龄类别的线性趋势的检验，通过输入它们作为连续变量得到
在最后一组分析中，我们比较了年龄对“认知衰退”的纵向和横向影响。结果见表2⇓的百分比变化(test×100的变化/范围)和bmj.com上使用原始量表的表C表明，在女性中，而不是在男性中，横断面分析大大高估了衰老的影响。例如，对女性的纵向分析显示，在45-49岁的人群中，推理能力下降了- 3.6%(- 4.5%至- 2.8%)，但横截面效应显示下降了- 11.4%(- 14.0%至- 8.9%)。对教育的调整并没有改变纵向估计，但大幅降低了老龄化对认知能力下降影响的横断面估计。女性受教育程度有相当大的队列差异。在基线年龄为45-49岁的男性中，30%的受教育程度低于中学，28%完成了中学教育，42%拥有大学学位。女性的相应数字分别为34%、28%和40%。在基线年龄为55-59岁的人群中，相应的数据男性为38%、33%和29%，女性为58%、25%和17%。
讨论
这项研究对年龄在45-70岁之间的大型人群进行了基线研究，使用了10年的三次认知评估，提出了两个关键发现。首先，在所有年龄组的随访中，除了词汇外，所有认知领域的平均表现都有所下降，甚至在45-49岁的人群中也是如此。词汇量的结果是意料之中的，因为人们知道词汇量受年龄的影响很小。4其次，纵向和横断面分析中年龄影响的比较表明，横断面数据无法提供与年龄相关的认知衰退的可靠估计，因为它们将年龄的影响与出生队列中关键因素(如教育)的差异混为一谈。在我们的研究中，横断面数据大大高估了女性的认知能力下降，而不是男性，这可能是受教育程度差异的结果。因此，不同年龄群体在教育程度或其他因素上的差异会使从横断面数据中得出的认知能力下降的估计产生偏差。
这里报告的结果有一些潜在的警告。由于实践的影响，纵向数据被认为低估了年龄的影响22并受到选择性样品保留。23在我们的研究中，老年人的无反应率更高，影响了横断面和纵向估计。然而，由于无反应并不显著(在被邀请进行认知测试的人群中，总体反应率为80%(7390/9250))，因此不太可能出现重大偏差。使用纵向分析的明显优势是，对认知能力下降的估计是基于个体内部的变化，而这些变化不太可能受到个体之间自然变异引起的误差的影响。在本例中，暴露时间超过10年，统一适用于分析中的所有年龄队列。必须指出的是，白厅二号并不能代表大众。参与者大多是就业相对稳定的白领，三分之二是男性，这意味着我们的结果可能低估了人口层面的认知衰退。然而，在这个样本中所看到的受教育程度的性别特定队列差异，反映了整个20世纪教育机会的全球趋势。2425
认知能力开始下降的年龄存在很多争议。56726最近的一项研究综述得出结论，60岁之前认知能力不会下降。8这一结论主要来自西雅图纵向研究的结果，其中500人的基线年龄范围为20岁出头至60岁晚期，自1956年以来，在连续的数据收集浪潮中增加了新的参与者。27在另一项研究中，对149名年龄在30-81岁之间的人进行了16年的跟踪调查，结果显示，他们在55岁之前的认知能力几乎没有下降。28为调查“认知衰老”而建立的小规模研究面临的一个挑战是，它们可能基于选定的个人样本。由于练习和学习效应的存在，对认知能力下降的估计也可能存在偏见，2228众所周知，这是年龄、能力水平和任务复杂性的复杂函数。22我们估计的认知测试分数的下降速度可能低估了实际的下降速度，因为练习的影响可以抵消与年龄相关的下降。我们发现，即使是最年轻的年龄组(45-49岁)也在下降，这一发现更令人信服，因为这可能是一个下限估计值。
考虑到评估认知衰退的复杂性，一些作者支持使用横断面数据来估计衰老对认知功能的影响。52930.然而，这些估计既反映了按时间顺序老化的影响，也反映了队列效应，两者都是由不同的潜在机制产生的。年龄效应是由人们随着年龄增长所经历的变化引起的，反映了生物衰老。队列效应是指出生队列进入成年后，由于童年经历，如教育质量、营养、社会经济环境等，对认知功能产生了长期持久的影响。313233我们的数据显示，由于我们研究人群中出生队列中受教育程度的差异，女性的队列效应更大。教育调整没有充分解决这个问题，原因有二。首先，作为衡量标准，教育可能无法捕捉到与队列差异相关的所有影响;其次，将年龄和受教育程度之间的共同差异归因于后者(教育)，可能会过度修正对认知能力下降的估计。
影响和结论
像痴呆这样的不良认知结果现在被认为是至少20-30年的长期过程的结果，1415这使得一些作者认为方法在生活中的重要性。1534尽管有很多关于早期诊断的研究，但病理生理学和临床研究尚未确定能够准确预测痴呆症的生物标志物或认知特征。3.3536然而，有足够的证据表明，健康的生活方式和成年期心血管危险因素对痴呆症的重要性。3536对于其中一些风险因素，如肥胖、高血压和高胆固醇血症，中年水平似乎比老年时的水平更重要。35越来越多的人达成共识:“对我们的心脏有益的东西也对我们的大脑有益。”3637尽早积极控制行为和心血管危险因素是临床实践和公共卫生的关键目标。
我们的研究结果对用于衰老研究的研究设计具有深远的意义。这一领域的许多研究，包括关于痴呆症的研究，都评估了假定的风险因素和老年人认知能力下降的轨迹。虽然这允许足够数量的痴呆症患者在随访不到10年的情况下被识别出来，但这些研究中隐含的假设是，直到老年，认知能力几乎没有下降，或者60岁以下的人的认知能力下降，包括下降的速度，在临床上并不重要。对老年人进行研究的一个可能结果是，发现的一些风险因素可能只是疾病过程的相关因素，而不是研究结果的原因。
预期寿命持续增加，1理解认知老化将是本世纪的挑战之一。我们明确检查了年龄对认知能力下降的影响，因为更好地了解不良和健康的认知衰老轨迹可能有助于识别不良认知结果的早期风险因素。还有其他一些变化正在发生:《精神障碍诊断与统计手册》第五版草案(www.dsm5.org)建议用“严重”和“轻微神经认知障碍”来取代痴呆症，这一变化可能会将注意力集中在更好地理解年龄对认知的影响上。
未来的研究需要确定认知能力下降的决定因素，并评估个体认知轨迹可改变的程度。我们检查了每个年龄组的平均下降，但那些经历的下降大于其年龄组的平均下降的个体，特别是在较年轻的年龄，可能值得进一步关注。确定潜在干预措施可能最有益的年龄窗口也是至关重要的下一步。
关于这个话题我们已经知道了什么
认知功能随着年龄的增长而衰退;认知能力受损是痴呆症的一个标志
认知能力开始衰退的年龄尚不清楚，不过最近的一项文献综述表明，几乎没有证据表明，认知能力在60岁之前会衰退
这项研究补充了什么
用三种方法对认知能力下降进行了为期10年的纵向建模，提供了45- 70岁之间所有年龄的认知能力下降的有力证据，甚至在基线年龄为45-49岁的人群中也是如此
在过去10年里，45-49岁的男性推理能力下降了- 3.5%，65-70岁的男性推理能力下降了- 9.6%;女性的相应数字分别为- 3.6%和- 7.4%
与年龄相关的认知功能下降不能用横断面数据准确评估
笔记
引用如下:BMJ2012; 344: d7622
脚注
我们感谢所有参与活动的公务员部门及其福利、人事和编制人员;英国职业健康和安全局;英国公务员工会理事会;所有参与白厅II研究的公务员;以及白厅II研究小组的所有成员。白厅II研究团队由研究科学家、统计学家、研究协调员、护士、数据经理、行政助理和数据输入人员组成，他们使研究成为可能。
贡献者:AS-M撰写了论文的初稿和后续草稿。AD对所有数据进行统计分析。所有作者都对结果的解释和论文的修订做出了贡献，并批准了论文的最终版本。AS-M是担保人。
基金:ASM由欧洲科学基金会和美国国立卫生研究院老龄问题研究所(R01AG013196 [PI];R01AG034454(π))。MK由BUPA基金会、美国国立卫生研究院(R01HL036310 [PI];R01AG034454 [PI])和芬兰科学院。白厅II研究也得到了英国医学研究委员会(G0902037)和英国心脏基金会的资助。资助机构在研究设计、数据收集、分析和解释、写作和提交论文的决定中没有任何作用。
竞争利益:所有作者均已在以下地址填写ICMJE统一披露表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可向通讯作者索取)并声明:没有任何组织对所提交的工作提供支持;在过去三年内，与任何可能与所提交作品有利益关系的组织没有财务关系;没有其他关系或活动似乎影响了所提交的工作。
伦理批准:本研究由伦敦大学学院伦理委员会批准，所有参与者都提供了书面同意。
数据共享:科学界可以使用白厅II的数据、协议和其他元数据。请参阅白厅II数据共享政策www.ucl.ac.uk whitehallII /数据共享．
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