饮酒与特定心血管疾病结局的关联:一项系统综述和荟萃分析
BMJ2011；342doi:https://doi.org/10.1136/bmj.d671(2011年2月22日发布)引用如下:BMJ2011; 342: d671
- 1卡尔加里大学医学院社区卫生科学系卡尔加里人口与公共卫生研究所，加拿大阿尔伯塔省T2N 4Z6
- 2REACH中心，德克萨斯大学健康科学中心，圣安东尼奥，德克萨斯州，美国，和健康成果研究，大学卫生系统，圣安东尼奥
- 3.哈佛大学医学院，美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心普通医学和初级保健部医学助理
- 4卡尔加里大学医学院医学系
- 通讯:W . Ghaliwghali在{}ucalgary.ca
- 接受十二月十二日
摘要
客观的对评估饮酒对多种心血管结局影响的研究进行全面的系统回顾和荟萃分析。
设计系统回顾和荟萃分析。
数据源检索Medline(1950年至2009年9月)和Embase(1980年至2009年9月)，并辅以人工检索书目和会议记录。
入选标准关于饮酒与心血管疾病总死亡率、冠心病发病率和死亡率以及中风发病率和死亡率之间关系的前瞻性队列研究。
研究综述在4235项研究的合格性、质量和数据提取中，84项被纳入最终分析。
结果在随机效应模型中，针对相关结果，饮酒者相对于非饮酒者的合并调整相对危险度在心血管疾病死亡率(21项研究)为0.75(95%可信区间0.70 ~ 0.80)，冠心病发生率(29项研究)为0.71(95%可信区间0.66 ~ 0.77)，冠心病死亡率(31项研究)为0.75(0.68 ~ 0.81)，卒中发生率(17项研究)为0.98(0.91 ~ 1.06)，卒中死亡率(10项研究)为1.06(0.91 ~ 1.23)。剂量反应分析显示，每天饮酒1 - 2杯的冠心病死亡率最低，而每天饮酒≤1杯的中风死亡率最低。对所有原因导致的死亡率的二次分析显示，饮酒者与非饮酒者相比风险较低(相对风险0.87(0.83 - 0.92))。
结论轻度至中度饮酒与多种心血管疾病风险降低有关。
介绍
在医学文献和大众媒体中，观察性研究中发现的饮酒可能具有的心脏保护作用仍在激烈争论。在缺乏临床试验的情况下，临床医生在回答患者关于服用酒精以降低心血管疾病风险的问题时必须解释这些数据。系统综述和荟萃分析已经解决了饮酒与心血管疾病结局的关系123.45678但并没有统一地解决酒精使用与心血管疾病死亡率之间的关系，以及冠心病和中风的发病率和死亡率。此外，自2006年以来发表了进一步的研究，当时出现了最新的评论。关于这个问题的持续辩论需要对证据进行深入的重新评估。
在本文中，我们综合了纵向队列研究的结果，比较了饮酒者和不饮酒者心血管疾病总死亡率、冠心病发病率、冠心病死亡率、卒中发病率和卒中死亡率的结果。由于酒精消费的许多生物学效应，我们也检查了酒精与所有原因死亡率的关系，当这在研究中被报道时。我们对这些结果进行了荟萃分析，并以终身戒酒者作为参考类别进行了敏感性分析，以解释参考组中不饮酒者的异质性。我们还检查了混杂对观察到的关联强度的影响。在我们的论文中，110我们将这些心血管结果与酒精消费对候选因果分子标记的实验试验联系起来。
方法
数据源和搜索
我们按照流行病学观察性研究荟萃分析(MOOSE)报告指南，按照预先确定的方案进行了系统回顾和荟萃分析。9我们通过搜索Medline(1950年至2009年9月)和Embase(1980年至2009年9月)确定了所有可能相关的文章，而不考虑语言。通过扫描已识别文章和综述文章的参考书目，以及回顾2007年至2009年间三个主要科学会议(美国心脏协会、美国心脏病学会和欧洲心脏大会)的会议记录，加强了搜索。就遗漏的、正在进行的或未发表的研究联系了该领域的专家。
为了检索电子数据库，我们使用了观察性研究系统评价推荐的策略。10我们指定了三个综合搜索主题:
为了确定与兴趣暴露(主题1)相关的相关术语，第一个布尔搜索使用术语“或”来爆炸(按主题标题搜索)并映射(按关键字搜索)医学主题标题“乙醇”或“酒精”或“酒精饮料”或“饮酒行为”或“饮酒”或文本单词“饮料”或“白酒”或“酒精摄入”或“酒精饮料”或“酒精饮料”
为了确定相关结果(主题2)，使用术语“或”进行第二次布尔搜索，以爆炸并绘制医学主题标题“中风”或“心血管疾病”或“心肌梗死”或“心肌缺血”或“冠状动脉疾病”或“心脏梗死”或文本单词“cva$”或“梗死$”或“ischem$”或“cvd”或“ami”或“ihd”或“cad”。
为了确定相关的研究设计(主题3)，使用术语“或”进行最后的布尔搜索，以爆炸并绘制医学主题标题“队列研究”或“随访研究”或“发病率”或“预后”或“早期诊断”或“生存分析”或文本单词“过程”或“预测”或“预后”。
然后使用布尔运算符“和”以不同的组合组合这三个综合搜索主题。
研究选择
两个人(SEB和PER)独立审查了所有确定的摘要的资格。所有报道酒精摄入与心血管疾病事件之间关系的摘要被选中进行全文综述。这个阶段是有意为之的自由主义。我们只丢弃那些明显不符合上述标准的摘要。本综述的评价间一致性很高(κ=0.86(95%置信区间0.80 ~ 0.91))。分歧通过协商一致得到解决。
同样的审稿人对符合纳入标准的文章和资格不确定的文章进行全文审查。如果文章符合研究设计(前瞻性队列设计)、研究人群(≥18岁无既往心血管疾病的成年人)、暴露(当前饮酒与非饮酒者对照组)和结局(心血管疾病总死亡率或动脉粥样硬化性疾病，特别是冠心病、冠心病死亡率、卒中或卒中死亡率)的纳入标准，则予以保留。已发表和未发表的研究均符合纳入条件。如果队列的风险状况不清楚，则联系作者。
数据提取和质量评估
主要的暴露变量是与不饮酒者的参照组相比，在基线时主动饮酒的存在。由于参照组的异质性，我们确定了以终生戒酒者作为参照组的研究子集，以及区分前饮酒者和非饮酒者的研究子集。只要有可能，我们就提取有关酒精消费量的信息，使用每天的酒精克数作为常见的测量单位。当一项研究没有明确报告每单位酒精的克数时，我们使用12.5克/杯进行分析。11我们的标准饮酒量为一瓶12盎司(355毫升)的啤酒、一杯5盎司(148毫升)的葡萄酒和一杯1.5盎司(44毫升)的80度(40%酒精)蒸馏酒。摄取量分为<2.5 g/天(<0.5杯)、2.5 - 14.9 g/天(约0.5 - 1杯)、15-29.9 g/天(约1-2.5杯)、30-60 g/天(约2.5 - 5杯)和bbb60 g/天(≥5杯)。
关注的结果变量定义为心血管疾病死亡(即致命性心血管或中风事件)、冠心病事件(致命性或非致命性心肌梗死、心绞痛、缺血性心脏病或冠状动脉血运重建)、冠心病死亡(致命性心肌梗死或缺血性心脏病)、卒中事件(缺血性或出血事件)或中风死亡。在这些选定的研究中进行了二次分析，以确定饮酒与各种原因导致的死亡风险之间的关系。
两位审稿人独立地从所有符合纳入标准的研究中提取数据，任何分歧均通过共识解决。我们提取了队列名称、样本量和人口统计数据(国家、男性百分比、平均年龄或年龄范围)等数据元素。我们还提取了Egger等人提出的观察性研究中研究质量关键指标的信息10和Laupacis等人。12具体来说，我们评估了潜在混杂变量的数量和参与者被跟踪的年数对每个结果的影响。
数据综合与分析
相对危险度被用作研究间关联的通用衡量标准。风险比和发病率密度比被直接视为相对风险。必要时，将比值比转化为相对风险，公式如下:
相对危险度=比值比/[(1-P)o) + (Po×odds ratio)]，其中Po是非暴露组的发生率的结果。13
换算后的相对风险的标准误差由以下公式确定:
SElog(相对风险)=SElog(优势比)×log(相对风险)/log(优势比)。
因为这些转换可能会低估由比值比得出的相对风险的差异，1415我们进行了敏感性分析，排除了四项应用了这种转化的研究。所有分析均使用Stata 10.0软件(StataCorp, College Station TX, USA)进行。根据DerSimonian和Laird随机效应模型，使用Stata“meta”命令汇总研究中的ln(相对风险)。16
在一些研究中，饮酒者和不饮酒者之间没有单一的相对风险(或比值比)，因为数据只是以剂量反应的形式呈现(即相对于不饮酒者的几个酒精消费量)。在这些情况下，我们首先在研究中使用随机效应模型汇总了饮酒者与非饮酒者之间的单一相对风险。由此得出的单一研究特定的相对风险，然后与其他研究的相对风险汇总在一起。
为了直观地评估研究的相对风险估计和相应的95%置信区间，我们生成了按出版年份排序的森林图。根据研究质量标准和参与者特征对分析进行分层。
为了评估研究间相对风险的异质性，我们检查了森林样地并计算了Q (P≤0.10的显著性水平)和I2统计数据。1718在异质性存在的情况下，使用随机效应模型(而不是固定效应模型)来获得跨研究的综合效应估计。进行敏感性分析和分层分析，以评估所选研究质量与心血管风险临床因素之间的关联，包括混淆因素的数量和随访时间的中位数。我们还进行了敏感性分析，排除了仅报告优势比的研究。我们对按时间顺序排序的研究进行了累积荟萃分析，以评估随时间发表的研究的顺序贡献。19最后，我们通过漏斗图的目视检查和Begg的不对称秩相关检验来评估发表偏倚的证据。20.21
结果
研究鉴定
我们最初的搜索总共产生了4235个独特的引用(图1)⇓)。经过两轮回顾和检索保留文章的引文，我们确定了131项研究可能与分析相关。我们排除了预先定义为不合格的心血管结局(如慢性充血性心力衰竭或稳定型心绞痛)、非动脉粥样硬化性血栓终点(如心律失常)、复合终点或非心血管结局(如癌症)和重复报告的研究。这就为我们的系统回顾和荟萃分析留下了84项研究。表1⇓提供所包含研究的详细信息。222324252627282930.313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899One hundred.101102103104105在这84项研究中，34项(40%)报告了全男性队列，6项(7%)报告了仅针对女性的队列，44项(52%)包括男性和女性。
研究质量
我们评估了研究质量的两个主要特征——随访参与者的年数和对混杂因素的调整。研究终点的随访时间为2.5 ~ 35年，平均随访11年(标准差6年)(表1)⇑)。在纳入的研究中，13项(15%)的随访时间≤5年。同样，研究的混杂因素调整程度也各不相同，从0到18个变量不等，平均为6个(SD 4)。大多数研究(68项)提供了调整后的估计值，但8项研究仅报告了未调整的估计值，另外8项研究仅对基本人口统计信息进行了调整。每个研究中使用的调整方法、效果测量和混淆变量在bmj.com上的附录表1-5中列出了我们的每个主要结果。
相比之下，在最低调整和较高调整的模型中，酒精摄入与卒中发病率和死亡率的总体关联接近于零(表2)⇑，图5⇓和6⇓)。然而，这种零关联似乎掩盖了与偶发卒中亚型之间几乎显著但相反的关联。在12项关于出血性卒中的研究中，与不饮酒者相比，当前饮酒者的综合相对风险为1.14(95%可信区间0.97至1.34)，而8项关于缺血性卒中的研究显示，综合相对风险中度降低为0.92(0.85至1.00)。酒精使用与中风死亡率无关，但很少有研究分别评估出血性或缺血性中风的死亡率风险。此外，只有两项研究报告了前饮酒者与非饮酒者中风终点的相对风险。
剂量反应分析
对饮酒剂量的分析显示，与不饮酒相比，每天2.5-14.9 g酒精(约≤1杯)对所有五种结果都有保护作用(表2)⇑)。对于冠心病的结果，所有水平的摄入>2.5 g/天有相似程度的风险降低。对于心血管疾病死亡率以及中风发病率和死亡率，剂量-反应关系不太明确，更符合U型或J型曲线，这表明饮酒者的风险增加。具体来说，与不饮酒者相比，每天摄入60克的人发生中风的风险显著增加(相对风险为1.62(1.32 - 1.98))。
敏感性分析
在一项性别差异相关性的分析中，与不饮酒相比，任何数量的饮酒与女性心血管疾病死亡率、中风发病率和中风死亡率的降低都有更大的关系。然而，与中风的关联应该谨慎解释，因为对女性的风险估计仅基于三个合并研究。另一方面，冠心病发病率和死亡率也观察到类似的性别关联(表2)⇑)。
敏感性分析仅限于控制吸烟、年龄和性别等重要混杂因素的研究，结果显示所有结果大致相似。在纳入研究的多变量分析中，考虑混杂变量中位数的额外敏感性分析显示，那些混杂变量较少(小于中位数)的研究通常报告的相对风险估计值略低。然而，这种模式在不同的结果中是不一致的。具体来说，在对混杂因素进行有限调整的研究中，观察到卒中死亡率的风险增加。在考虑到后续行动的持续时间时，也观察到类似的趋势。使用汇总中位数年数作为切入点，我们发现随访时间较短的研究报告除了心血管疾病和冠心病死亡率外，所有结局的风险降低都更大(表2)⇑)。
在那些使用长期戒酒者作为参考类别，排除前饮酒者或单独评估他们的研究中，饮酒与发病率和死亡率估计之间的估计关联没有实质性变化(表2)⇑)。在单独评估前饮酒者的研究中，前饮酒者的死亡风险(心血管疾病和冠心病)明显高于饮酒者。然而，前饮酒者发生心血管事件(冠心病或中风)的风险并没有增加。
最后，一项敏感性分析排除了少数只有优势比而不是相对风险的研究，对结果几乎没有影响。在心血管疾病和冠心病结局的累积荟萃分析(bmj.com上的附录图1-3)中，1999年之后增加的新研究表明，与饮酒相关的心血管疾病死亡率或冠心病发病率的相对风险变化不大;在冠心病死亡率方面，从新的研究来看，这种增量变化的平台期早在1992 - 1993年就出现了。
发表偏倚
对每个结果的漏斗图的目视检查没有显示不对称，这表明不太可能存在显著的发表偏倚。每个结果的非显著Begg检验进一步证实了这一点(心血管疾病死亡率，P=0.40;冠心病发生率，P=0.75;冠心病死亡率，P=0.089;突发中风，P=0.33;卒中死亡率，P=0.59;全因死亡率，P=0.26)。
讨论
在这项对84项关于饮酒与心血管疾病的研究的综述中，与戒酒相比，每天2.5-14.9 g(约每天≤1杯)的饮酒量与所有评估结果的风险降低14-25%一致相关。这种风险的降低具有潜在的临床重要性，但大量饮酒与卒中发病率和死亡率的增加有关。
据我们所知，这一系统综述和荟萃分析是迄今为止最全面的。虽然在之前的冠心病和中风的荟萃分析中观察到的风险较低的估计大致相似，123.45678我们的综述通过评估更广泛的相关心血管结果和增加一些新的重要研究来扩展研究结果。我们的审查澄清了以前报告之间的几个差异。Corrao等人报告了酒精摄入与冠心病之间的J型关系，2而麦克卢尔的综述将这种关系描述为L形，因为他没有观察到冠心病风险的增加与高酒精摄入量有关。6我们最新的荟萃分析支持后者与冠心病的关联，轻度至中度饮酒可降低25-35%的风险106重度饮酒也会出现这种情况。
我们对多种心血管结果的分析也显示了酒精消费研究固有的复杂性。适度饮酒与较低的中风发病率和死亡率相关，但与大量饮酒相关的风险显著增加(即J型关系)。此外，饮酒与中风的关系是复杂的，并且因中风亚型而异，缺血性中风的风险略低，但出血性中风的风险较高。这些差异可能反映了已知的酒精抗血栓作用。107饮酒，尤其是高剂量饮酒，似乎也与血压有不良关系，这可能部分解释了重度饮酒导致出血性中风风险较高的原因。108此外，我们的分析没有考虑其他已知的酗酒的有害影响。3.因此，我们的研究结果进一步支持限制酒精消费。106109
我们的综述还强调了饮酒与心血管疾病之间关系的其他重要方面。首先，与饮酒相关的冠心病风险降低对女性的影响至少与男性一样强。有限的证据表明，女性与酒精相关的中风风险低于男性，但这可能只是反映了女性的酒精摄入量较低。其次，纳入前饮酒者似乎并没有偏向于酒精消费与心血管疾病的关联。第三，当按时间顺序总结研究时，我们发现饮酒与心血管疾病和冠心病之间的总体关联至少在十年前就变得明显了，而正在进行的研究几乎没有对估计的关联进行修正。
因果关系的论证
从这里总结的大量文献来看，饮酒与降低心血管风险之间的联系是毋庸置疑的，因为进一步的研究并没有改变这一结论。相反，挥之不去的问题是，这种联系是否存在因果关系。显然，观察性研究不能确定因果关系。然而，当目前的结果与我们的同伴综述论文的结果相结合时，总结了以心血管疾病相关生物标志物为重点的介入机制研究，110因果关系的论点变得更有说服力。事实上，机械性生物标志物综述通过显示病理生理相关分子的有利变化，显示了因果关系的生物学合理性。
因此，我们现在可以根据希尔的标准来检验因果关系的论点。半岛中国官网除了上面讨论的生物学合理性论点外，饮酒与预防心血管疾病有适当的时间关系。其次，我们观察到与剂量增加有更大的保护作用，除了它似乎与出血性中风风险的负相关所抵消。第三，在不同的患者群体中，无论男女，酒精都具有保护作用。第四，这种关联是具体的:适度饮酒(女性每天最多喝1杯或12.5克酒精，男性每天最多喝2杯或25克酒精)106)与较低的心血管疾病发病率有关，但对其他疾病(如癌症)并没有统一的保护作用。112最后，即使控制了已知的混杂因素(如吸烟、饮食和运动)，风险的降低也是显著的。任何潜在的无法测量的混杂因素都需要非常强大才能解释这种明显的保护性关联。
研究局限性
我们的荟萃分析结果应该在现有数据有限的背景下进行解释。首先，个别研究的质量参差不齐，一些研究随访有限，对潜在混杂因素的调整也有限。在研究随访方面，由于饮酒习惯随时间的变化，对酒精消费的错误分类可能会随着研究时间的延长而增加。酒精的潜在生物效应也可能随接触时间的不同而不同。然而，与这两种可能性相反，按随访时间分层的分析并没有显示出较短随访时间与较长随访时间的酒精摄入量与结果之间的不同关联。
其次，只有一小部分研究提供了不同饮料的具体风险估计。尽管人们对啤酒、葡萄酒和烈酒之间的差异非常感兴趣，但酒精饮料通常对高密度脂蛋白胆固醇有相似的影响，113而且，葡萄酒的任何特殊好处很可能都容易受到饮食和社会经济地位的影响。114115尽管如此，这仍然是一个值得进一步研究的有趣话题。
第三，我们发现关于酒精摄入与卒中亚型死亡率之间关系的信息有限，因此这一主题对于大型观察性队列研究仍然很重要。最后，我们在几个合并分析的研究中观察到显著的异质性。这在很大程度上可能是由于研究样本量大，这可以赋予异质性检验更大的统计能力，而这种异质性的临床相关性可能相当有限。10对我们的各种森林样地的目视检查以及临床和方法学变量的综合相对风险的相对一致性表明，在不同研究和不同阶层的相对风险发现中存在相当大的一致性。
影响
考虑到我们的研究结果的一致性，以及我们的相关综述中令人信服的指向因果关系的机制数据，除了更精确地阐明酒精和中风的关系外，其他观察性研究的价值有限。116相反，现在的辩论应该集中在如何将这些证据整合到临床实践和公共卫生信息中。在临床实践领域，这些证据可以为选定的患者提供建议咨询的基础，将适量的酒精纳入他们的饮食中，以提高他们患冠心病的风险。然而，这样的临床策略需要在实用的临床试验中进行正式的评估，以评估最佳患者选择、依从性、风险和收益等问题。这类试验的重点将从评估酒精与疾病结果之间的关系转移到评估医生和患者对用于治疗目的的推荐饮酒量的接受程度，以及该建议在多大程度上可以成功和安全地实施。为了支持实施试验，我们的两篇论文表明，适度饮酒对冠心病风险标志物具有可重复和可信的影响。
就公共卫生信息而言，现在可能有动力更好地向公众宣传，适量饮酒可能对某些患者的整体健康有益，超过其风险。同样，任何此类战略都需要伴随着对影响的严格研究和监督。一种办法是对明确界定的目标人群(如工作场所或小管辖范围内)进行公共卫生信息传递试点研究，以便详细评价对知识、态度、自我报告的饮酒行为等措施的影响，其次可能还包括健康结果。
关于如何将这些证据整合到临床实践和公共卫生信息中的辩论将需要整合酒精的所有可能影响——从伤害和暴力到葡萄糖代谢和炎症——并认识到这些影响可能在人群中分布不均。例如，受伤风险可能不成比例地影响年轻人，而心血管疾病主要影响老年人。需要进行有力的研究，同时检查多种结果，以确定哪些人群的心血管风险降低可能占主导地位，而哪些人群的社会和医疗问题风险(包括几种癌症和损伤)占主导地位112117)太棒了。尽管存在后一种担忧，但我们对总体死亡率的二次分析结果(图5)⇑)支持适度饮酒与净收益相关的观点，至少在与现有文献研究相似的人群中是这样。
我们的两篇系统综述论文总结了大量关于酒精和心血管疾病之间关系的文献。我们的研究结果指出，有必要确定临床和公共卫生实践的含义。这些评论和上述观点为这种对话奠定了基础。
关于这个话题，我们已经知道:
系统综述已经讨论了饮酒与各种心血管结果的关系
然而，这些综述有些过时，而且没有一篇综述全面研究了广泛的相关心血管终点
这项研究补充了什么
本荟萃分析总结了目前关于酒精与六个有意义的临床终点(心血管疾病死亡率、冠心病发病率和死亡率、中风发病率和死亡率以及全因死亡率)之间关系的知识
结果证实了适度饮酒的有益作用和阐明潜在病理生理机制的必要性
笔记
引用如下:BMJ2011; 342: d671
脚注
该手稿的初步结果于2009年5月14日在佛罗里达州迈阿密举行的第32届普通内科学会年会上发表。
贡献者:所有作者都构思了这项研究并制定了方案。PER和SEB进行检索，提取数据进行分析，并进行统计分析。PER, SEB和WAG撰写了手稿的初稿。所有作者都可以访问数据，批判性地审查手稿中的重要知识内容，并批准手稿的最终版本。WAG将作为文件的担保人。
资助:本工作由罗伯特·伍德·约翰逊基金会资助的“将物质使用信息纳入主流医疗保健研究计划”(PRISM)的合同运营资助，项目编号58529，药物滥用和精神卫生服务以及药物滥用治疗管理中心共同资助。PER由加拿大卫生研究院的Frederick Banting和Charles Best加拿大研究生奖学金支持。SEB得到阿尔伯塔传统医学研究基金会博士后奖学金的支持。WAG得到加拿大卫生服务研究主席和阿尔伯塔传统医学研究基金会高级卫生学者奖的支持。这项研究独立于资助机构进行。没有一个资助机构在本文的准备、审查或编辑中发挥积极作用。
竞争利益:所有作者都填写了统一竞争利益表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf(可向通讯作者索取)并声明:罗伯特·伍德·约翰逊基金会、药物滥用和精神健康服务机构以及药物滥用治疗管理中心(如上所述)对所提交作品的支持，在过去三年中与任何可能对所提交作品感兴趣的组织没有财务关系，没有其他可能影响所提交作品的关系或活动。
伦理批准:不需要。
数据共享:统计代码和数据集可从通讯作者wghali@ucalgary.ca获得
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