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摘要
视神经脊髓炎(NMO)，也称为Devic病，是一种新兴的临床和病理实体，最初被认为是多发性硬化症的一种变体。以局限于视神经和脊髓的脱髓鞘发作为特征，在这类患者中发现水通道蛋白-4通道抗体在很大程度上决定了迄今为止的表型。最近已经很清楚，有一个边界，有患者的视神经炎和单纯脊髓炎形式的疾病，这些可能是早期血清阴性。我们描述了两例视神经炎- NMO病例，并探讨了目前对NMO疾病的诊断和频谱的理解。
数据来自Altmetric.com
案例报告
案例一
一名31岁的罗马尼亚籍女性，因右眼视力下降和眶后疼痛2天后入院。患者有4年以上反复疼痛性视神经炎病史;有2例严重的左视神经炎未经治疗，最近一次导致左眼永久性失明，3例右眼在静脉注射甲泼尼龙后恢复良好。先前的脑MR扫描和脑脊液检查均正常，无脑脊液寡克隆带。她过去的病史包括白癜风和短暂性类固醇性糖尿病(在视神经炎治疗期间)。在这个报告的时候，她是产后4个月从她的第一次怀孕，这是复杂的先兆子痫，需要在26周早产。她还患有产后肺栓塞，被发现是V Leiden因子杂合，并开了华法林，但没有服用其他药物。没有已知的神经系统疾病家族史。
检查显示只有右眼能感知光，而左眼完全失明。视盘均萎缩。神经系统检查正常。视觉诱发电位与脱髓鞘病因的双侧视神经病变一致，左眼无反应，右眼反应明显延迟。脑部及脊髓重复MRI检查正常。血清B12水平正常;抗核抗体(ANA)弱阳性，莱伯氏遗传性视神经病变基因筛查阴性。最近(第六次)视神经炎发作后第一次进行的血清水通道蛋白-4抗体检测为阳性。
患者静脉注射甲泼尼龙1 g/d，连续治疗5天，4周后右视力恢复至6/9。鉴于水通道蛋白-4抗体阳性，患者开始口服硫唑嘌呤(目标日剂量为2.5 mg/kg)和口服泼尼松龙，初始日剂量为50 mg, 4个月后减少至20 mg。
案例2
一名25岁的女性，她的父亲患有多发性硬化症(MS)，从11岁开始，她的左眼第一次发作时，她的两只眼睛都患有复发性视神经炎。急性期患者无光感，但未经治疗可恢复到1米数指。在随后的3年里，她右眼两次发作，还抱怨全身不适。她被发现有波动，持续升高的红细胞沉降率(但ANA和抗中性粒细胞胞浆抗体阴性)。在14岁时，她开始口服强的松龙，随后在硫唑嘌呤之外。虽然她的不适有所改善，但在接下来的2年里，她的右眼和左眼又经历了两次视神经炎发作，导致左眼功能性失明。每次发作时增加口服强的松龙。在7年的稳定(从16岁到23岁)后，停用泼尼松龙，继续使用硫唑嘌呤。18个月前，她出现右眼眶疼痛，但视力没有下降。神经系统检查正常。 She was treated with 3 days of intravenous methylprednisolone and remains on azathioprine 100 mg daily with no other medication.
Leber遗传性视神经病变和重复ANA基因检测均为阴性。脑、脑脊液MRI正常，无寡克隆条带。过去有两次NMO-IgG检测为阴性，但最近，使用更灵敏的检测技术，发现她的水通道蛋白-4抗体呈阳性。
讨论
NMO和NMO障碍的谱系
NMO是一种严重的脱髓鞘性炎症，具有显著的发病率和死亡率。它影响所有年龄和性别的人，单相形式在年轻患者中更常见，复发形式在中年妇女中尤其突出。1这种疾病也以法国神经学家欧吉尼·迪维克(Eugine Devic)的名字命名为迪维克病(Devic’s disease)。图1)，他在1894年总结了视神经炎和脊髓炎的特征，描述了同时或连续发作的视神经炎和脊髓炎。事实上，这个人可能是英国医学教授托马斯·克利福德·奥尔巴特爵士。图2他在1870年报告了第一个病例，他称之为“眼睛交感神经障碍”，病人患有急性脊髓炎。
尤金·德维克(1858-1930)。他最初报告了一个“Myélite subaiguë compliquée de névrite optique”病例。1894年，他提出了另外16个病例，并在他的论文中将这种疾病命名为“neuro-myélite optique”。视神经脊髓炎在1907年Acchiote提出同名后被称为Devic病。图片由Confavreux博士提供。
托马斯·克利福德·奥尔巴特爵士(1836-1925)，约克郡人，后来成为剑桥大学医学教授。他倡导了检眼镜的常规使用，并被认为发明了短体温计，在此之前，患者需要在手中拿着一个12英寸长的体温计，需要20分钟才能准确测量。他创办并编辑了综合性教材医学体系在1896年至1899年间出版了八卷本。24
在20世纪的大部分时间里，NMO被认为是MS的一种变体，直到两个重要的观察结果涉及体液自身免疫机制。首先，NMO患者通常同时伴有非器官特异性抗体介导的疾病(如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征)。2其次，对脱髓鞘病变的死后检查显示了以血管为中心的免疫球蛋白沉积和补体通路的激活。3.2004年NMO-IgG的发现，4后来发现它的抗原靶点似乎是水通道蛋白-4，5是确立NMO作为不同于MS的独特临床实体的关键一步。
事实上，我们的两个病例都不符合Weinshenker的梅奥诊所小组提出的2006年明确NMO标准(见方框)。6其中既有视神经炎而且脊髓炎是必须的特征。尽管严重视神经炎是NMO的一个很好的特征，但我们的两位患者在几年内视力丧失的复发性质，以及明显没有脊髓炎，与传统公认的表型不一致。病例1最初被标记为慢性复发性炎症性视神经病变(CRION)。这是一个描述性的术语，包括一些患者共同的临床和放射学特征，这些特征在我们的两个病例中都存在，7即严重的、复发的、疼痛的视神经炎，对类固醇有高度反应，磁共振脑部扫描没有实质病变。然而，鉴于血清水通道蛋白-4抗体的检测，现在似乎有理由将我们的病例重新标记为“NMO谱系障碍”，如果没有正式归类为NMO的话。
提出明确视神经脊髓炎的诊断标准1
视神经炎
急性脊髓炎
至少符合三项支持性标准中的两项
连续的脊髓MRI病变延伸超过3个椎段
脑MRI不符合多发性硬化的诊断标准
NMO-IgG血清阳性
水通道蛋白-4抗体及其发病机制
免疫学、病理学和临床研究结果提供了间接证据，证明水通道蛋白-4抗体是致病的，尽管迄今为止还没有尝试诱导水通道蛋白-4抗体的动物模型。视神经和脊髓优先受累的一个令人信服的解释(图3)是它们都是高表达水通道蛋白-4的区域。8任何脑部病变通常都是无症状的，但也不是唯一的，尽管通常在表现时不可见，但在MRI上可在高达60%的长期NMO患者中可见。9最近报道了5例NMO患者的后路可逆脑病型综合征。10脑损伤通常发生在脑室周围区域和下丘脑，这些区域也富含水通道蛋白4 (图3 b）.8此外，这些区域的血脑屏障被认为更具渗透性。一个未解决的问题是水通道蛋白-4抗体是否可以直接引起血脑屏障的干扰，因为白质病变也被描述为血脑屏障应该完全完整(图3B、3C）.
(A)颈脊髓T2加权MR矢状像显示延伸至7个椎节的纵向广泛横贯性脊髓炎(箭头)。(B)冠状T2 FLAIR MRI显示导水管周围灰色区和右心室附近(红色箭头)的典型视神经脊髓炎(NMO)病变。另注意左脑半球非典型NMO病变，活检显示白质和灰质脱髓鞘伴巨噬细胞浸润(蓝色箭头)。左侧髓质也有病变(黄色箭头)。脑损伤通常是无症状的。(C) NMO患者的非典型“多发性硬化样”白质病变，水通道蛋白-4抗体阳性(红色箭头表示脑室周围病变)。
水通道蛋白-4是迄今为止在中枢神经系统中最丰富的水通道，并控制渗透调节。有一些证据表明，怀孕期间荷尔蒙会升高，11这可能与案例1中的先兆子痫有关，我们推测水通道蛋白4抗体的存在或发展可能干扰了大脑内对怀孕的正常适应，导致体内平衡丧失和血压升高。
我们的两个病例，以及文献中的其他病例，强调了可靠和商业上可用的水通道蛋白-4抗体检测的出现，导致了越来越广泛的疾病被识别。其他病例也有局限型的孤立性视神经炎，但也有复发性的纵向广泛性横切性脊髓炎或部分横切性脊髓炎，但无视神经炎。12事实上，NMO比单相更容易复发(80%)，水通道蛋白-4抗体的存在与即将复发的更高风险相关。13日,14再次强调了早期免疫调节治疗的重要性。纵贯性广泛横贯性脊髓炎的血清阳性患病率被认为约为55% (NMO为80%)，15只有不到25%的复发性视神经炎患者能够发展出符合NMO的标准。16在一项24例两次或两次以上视神经炎患者的研究中，6例(25%)水通道蛋白-4抗体阳性17其中只有3人(50%)出现临床明确的NMO，而水通道蛋白-4抗体阴性组为2人(11%)。视神经炎发病至脊髓炎首次发病平均时间为3.2年(范围0.3-6年)。
水通道蛋白-4抗体检测的方法和敏感性在不同中心之间有所不同。2008年，牛津大学使用的基于细胞的检测方法对NMO患者的敏感性为80%，特异性为100%，15由Wingerchuk定义等标准和技术正在不断完善。在个别患者中，滴度在两次复发之间下降，18可以想象的是，敏感性在整个病情发展过程中不断增加。如果患者出现脱髓鞘疾病，可能在NMO谱内，但水通道蛋白-4抗体阴性，那么NMO和MS之间的区别(或其他重叠情况，如纵向广泛横切性脊髓炎情况下的Sjögren综合征)目前可能难以区分。在实践中，这是一个汇编其他提示性证据(方框)的问题。
视神经脊髓炎的特征
纵向广泛横切性脊髓炎
视神经炎(通常是严重的)-可以是单侧的，双侧的，同时的或连续的，单相的或复发的(也可以考虑莱伯氏遗传性视神经病变，尽管更常见的是双侧的)
脑室周围分布(外侧、第三、第四和导水管周围)和/或下丘脑的脑病变
及时静脉类固醇治疗反应良好
等离子交换反应良好
患者有其他自身免疫性疾病，或有其他循环抗体
内分泌疾病(如甲状腺功能减退、乳溢症和尿崩症)可因下丘脑受累而发生
脑脊液细胞增多，但无寡克隆条带
NMO的治疗
治疗目前针对B细胞介导的自身免疫过程。迄今为止，没有随机试验，但有一些病例系列。静脉注射甲泼尼龙(1克/天，3-5天)通常被认为是复发的一线治疗。我们已经注意到患者的视神经炎对类固醇有高度的反应，如果不进行治疗，恢复的可能性很小。这似乎是NMO的一个特点。我们考虑在类固醇治疗后仍有进展时进行血浆交换，其基本原理是去除循环水通道蛋白-4抗体和免疫复合物。在一项对梅奥诊所接受血浆交换治疗的NMO患者的回顾中，10人中有6人中度或明显恢复。19
与其他抗体介导的疾病一样，建议维持(类固醇保留)免疫抑制治疗，以尽量防止进一步复发导致的残疾。有研究表明，通常用于复发缓解型MS患者的疾病修饰治疗(即β干扰素和醋酸格拉替雷)并不能预防复发，实际上可能会加重NMO。20.2122也许MS疾病修饰疗法改变了TH1向TH2免疫的平衡，这可能会恶化抗体介导的疾病。硫唑嘌呤(2.5 mg/kg/天)或甲氨蝶呤，初始高剂量强的松龙高达1 mg/kg(用于重症肌无力)，似乎是一种有效的策略。最佳治疗时间是未知的。如果患者使用常规免疫抑制剂复发，霉酚酸盐或利妥昔单抗(一种抗CD20阳性B细胞的嵌合单克隆抗体)可能会起作用。23尽管采取了这些措施，灾难性的发作仍可能发生，监测这些患者的长期进展很重要。
结束语
神经科医生需要意识到NMO的有限形式，以便及时识别水通道蛋白-4自身免疫，并鼓励早期积极的免疫抑制治疗，以防止未来毁灭性的复发。像我们这样的复发性视神经炎的病例，后来被证明是NMO谱系的一部分，越来越多地得到认可。然而，病例1所见的明显未发生脊髓炎(没有任何维持免疫抑制)是非常不寻常的，但可能只是表明迄今为止随访不足。除了“满屋”表型外，在以下情况下应提高NMO的高度临床怀疑:
复发性视神经炎
严重视神经炎，视力无法恢复
纵向广泛横切性脊髓炎
视神经炎伴其他自身免疫性疾病患者
在这种情况下，应要求进行水通道蛋白4抗体检测，如病例2，如果患者继续具有可能与NMO一致的临床特征，但水通道蛋白4抗体结果为阴性，则应重复检测。显然，随着对NMO病理生理学认识的提高和水通道蛋白-4抗体检测的广泛可用性，NMO谱将继续扩大。
实践点
NMO需要早期识别，通常在完整的临床表型发展之前，以试图防止进一步的致残或致命复发。
检测血清水通道蛋白-4抗体可预测未来复发。
水通道蛋白-4抗体检测的敏感性可能随着进一步复发而增加，因此在怀疑仍然存在的情况下，重复检测是有用的。
特别是在复发性视神经炎或纵性广泛脊髓炎发作后考虑NMO。
目前建议紧急静脉注射类固醇(或血浆交换)治疗急性复发。
维持性免疫抑制可能与较好的临床结果有关，但没有长期治疗的随机试验。
致谢
本文由英国利物浦的Mike Boggild审阅。
参考文献
脚注
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
出处和同行评审委托;外部同行评审。