摘要
背景及目标饮酒与中风之间的关系尚不确定，特别是低中度饮酒。我们在一项大型国际研究中探讨了这些联系。
方法INTERSTROKE是一项病例对照研究，是国际上最大的急性中风危险因素研究。饮酒量自我报告，并按饮酒量/周分类为低(1-7)、中等(女性7-14，男性7-21)或高(女性>14，男性>21)。重度间歇性饮酒(HED)定义为每月至少1天饮酒5次。使用多变量条件逻辑回归来确定相关性。
结果我们纳入了12,913例病例和12,935例对照;25.0% (n = 6,449)是当前饮酒者，16.7% (n = 4,318)曾经饮酒者，58.3% (n = 15,076)从不饮酒者。目前的饮酒者多为年轻、男性、吸烟、活跃且从事高薪职业的人。当前饮酒与所有中风相关(OR 1.14;(95% CI 1.04-1.26)和脑出血(OR 1.50, 95% CI 1.21-1.84)，但没有缺血性中风(OR 1.06;95% ci 0.95-1.19)。HED模式与所有卒中相关(OR 1.39;95% CI 1.21-1.59)，缺血性卒中(OR 1.29;95% CI 1.10-1.51)和ICH (OR 1.76;95% ci 1.31-2.36)。 High level of alcohol intake was consistently associated with all stroke, ischemic stroke, and ICH. Moderate intake was associated with all stroke and ICH but not ischemic stroke. Low alcohol intake was not associated with stroke overall, but there were regional differences; low intake was associated with reduced odds of stroke in Western Europe/North America (OR 0.66; 95% CI 0.45–0.96) and increased odds in India (OR 2.18; 95% CI 1.42–3.36) (p-interaction 0.037). Wine consumption was associated with reduced odds of all stroke and ischemic stroke but not ICH. The magnitudes of association were greatest in those without hypertension and current smokers.
讨论高摄入量和中等摄入量与中风几率增加有关，而低摄入量与中风无关。然而，存在重要的区域差异，这可能与酒精消费者的人口特征、消费类型或模式的差异有关。
术语表
- AHEI＝
- 替代健康饮食指数；
- 化学汽相淀积＝
- 心血管病；
- HED＝
- 重度间歇性饮酒；
- 我＝
- 脑内出血
中风是全球死亡和残疾的主要原因。1虽然在一些高收入国家，按年龄划分的发病率似乎在下降，但在低收入和中等收入国家，发病率却在上升。2，3.因此，迫切需要了解现有和新出现的中风危险因素在人群水平上的作用。4
饮酒被认为是一系列疾病的危险因素。5特别是，重度间歇性饮酒(HED)或高摄入量会增加某些疾病的风险，这些疾病是全球过早死亡负担的主要原因，5包括身体损伤、心血管疾病和某些类型的癌症。尽管轻度或中度饮酒与降低某些心血管事件的风险有关，6，-，9中风仍有相当大的不确定性6显然，少量或适量摄入的保护作用可能是残留混杂的人为因素。10此外，孟德尔随机化研究11，12以及庞大的人口群体(通常来自高收入国家13，14)表明中年时轻度中度饮酒与降低中风风险无关。鉴于全球轻度中度酒精消费频率较高，确定其是否与中风风险相关具有相当大的相关性。
饮酒是一种复杂的接触，酒精产品(类型和质量)和消费的社会背景各不相同，这可能进一步因地区和文化而异。例如，在许多地区(如欧洲)，饮酒是社会生活的一个组成部分，但在其他地区则不鼓励或禁止。因此，饮酒作为一种接触可能代表了许多直接和间接因素，这些因素因地区和人群而异。目前证据的一个局限性是，大多数研究都是在高收入国家完成的，低收入和中等收入国家的数据相对稀少，而这些国家的酒精使用量正在增加15与健康的联系可能有所不同。16
INTERSTROKE发现，10个可改变的危险因素与全球90%的卒中人群归因风险相关。17INTERSTROKE从地理和种族多样化的人群中招募人员，因此可以进一步探索酒精摄入与中风之间的全球关系。
方法
INTERSTROKE是一项大型国际病例对照研究，其详细内容已在之前发表。17简而言之，病例定义为首次中风患者(症状出现5天内，症状出现3天内入院)，并于2007年3月至2015年7月期间从32个国家的142个中心招募。99.9%的病例完成了神经成像。信息是从患者或代理受访者处获得的。对照组，无急性中风，从社区或医院招募，并与年龄(差异<5岁，年龄为> ~ 90岁<10岁)、性别和地理区域的病例进行匹配。我们排除了来自95%的控制组报告从不饮酒的国家(巴基斯坦、科威特、伊朗和沙特阿拉伯)的参与者，因为对饮酒问题的回答可能由于文化信仰和社会可取性偏见而不可靠。16
风险因素通过标准化结构化问卷(由参与者、代理人或两者共同完成)和体检进行评估。在访谈时测量血压(BP)并估计入院前水平。自我报告项目包括病史、体育活动、饮食(使用替代健康饮食指数评估)18)、吸烟和心理因素。19高血压定义为自述高血压史或血压≥140/90 mm Hg(包括调整后的入院血压，如前所述)17)．糖尿病定义为自述糖尿病史或糖化血红蛋白≥6.5%。国家分组如下:(1)西欧和北美(加拿大、澳大利亚、德国、丹麦、瑞典、英国和爱尔兰);(2)东欧和中欧(克罗地亚、波兰、土耳其和俄罗斯);(3)中国;南美洲(阿根廷、巴西、智利、哥伦比亚、厄瓜多尔和秘鲁);(5)东南亚(泰国、菲律宾、马来西亚);(6)印度;非洲(南非、莫桑比克、乌干达、苏丹和尼日利亚)。
酒精摄入量报告为从不饮酒、以前饮酒或现在饮酒，并进一步描述20.根据每周总摄入量分为低(1-7杯)、中等(女性7-14杯或男性7-21杯)或高摄入量(女性> - 14杯或男性> - 21杯)。16HED模式定义为:在过去12个月中，每月至少1天饮酒5次。参与者按主要酒精消费类型被分类为(1)啤酒或其他，(2)葡萄酒，或(3)烈酒或烈酒。
所有数据转移至加拿大麦克马斯特大学人口健康研究所和汉密尔顿健康科学研究所进行质量控制。该研究由所有中心或国家的伦理委员会批准，参与者(或代理人)提供书面知情同意。
统计分析
我们计算均值和中位数来总结连续变量，比较t检验或适当的非参数检验。所有分析均使用条件逻辑回归来估计or和95% ci，亚组分析除外，其中我们主要使用无条件逻辑回归。多变量调整包括高血压(是vs否)、吸烟(从未或曾经吸烟vs现在)、饮食质量(三分之一的AHEI)、体育活动(不活跃vs活跃)、糖尿病(是vs否)、心脏危险因素(是vs否)、血脂水平(三分之一的ApoB:ApoA)和压力(很少或没有vs中度或严重)。无条件模型还根据年龄(连续)、性别(男性vs女性)和地理区域(7个类别，如前所述)进行了调整。
在我们的初步分析中，我们提出了酒精摄入与所有中风、缺血性中风和脑出血(ICH)之间的关系。对于按区域或亚组分层的分析和所有敏感性分析，我们只提出所有卒中的相关性。我们探讨了心血管危险因素(高血压、糖尿病、体育活动、饮食和吸烟)、财富水平和教育程度是否与心血管风险相关。对于主要酒精类型的分析，我们假设在有和没有HED模式或不同摄入量的人群中，主要酒精摄入量的相关性有所不同;因此，我们将这些变量纳入额外的调整。地层间的差异效应被认为具有统计学意义，如果p分层变量与酒精摄入量之间的交互作用值<0.05。
作为敏感性分析，我们将样本限制在那些自己完成问卷的人(以减少代理引入的潜在偏差)。其次，我们假设影响个体饮酒可能性的因素在不同地区之间存在显著差异，并且可能是混淆的主要来源，因为这些因素也与中风有关。因此，我们完成了敏感性分析，计算了当前酒精消费的倾向评分;根据这个分数，饮酒者与从不饮酒者进行匹配(即，根据酒精状况而不是病例对照进行匹配)。我们使用逻辑回归来预测研究中每个个体(病例和对照组)目前饮酒和从不饮酒的概率，包括年龄、性别、收入、职业、教育程度、地理区域、吸烟、高血压、血脂、饮食、体育活动和糖尿病。参与者根据当前的饮酒倾向与最近的邻居进行匹配，不进行替换。所有基于倾向性评分的匹配均在性别层内完成，以确保性别完全匹配。同样，我们还假设影响消费的主要酒精类型的因素因地区而异，可能是混淆的来源。因此，我们完成了分析，计算了主要酒精类型的倾向得分，并将饮酒者与从不饮酒者进行匹配(即，匹配主要酒精类型而不是病例对照)。我们使用了与之前描述的相同的方法来分析当前饮酒倾向和从不饮酒倾向。 Adjusted conditional and unconditional logistic regression are presented for associations between alcohol and all stroke for the propensity score–based matched analyses. Post hoc, we identified that predominant wine drinkers had reduced odds of stroke; therefore, we sought to explore for evidence of a dose-response in the association between absolute intake (number of drinks per week) and odds of stroke, dichotomized by predominant wine vs nonwine drinkers, through restricted cubic splines with 5 knots and unconditional multivariable-adjusted logistic regression. All statistical analyses were performed with Stata/MP 16.1, and ap<0.05为有统计学意义。
数据可用性
主要作者完全有权访问本手稿中分析使用的数据，并对数据、分析和结果的解释负全部责任，并有权发表这些发现。未在本文中公布的匿名数据可应任何合格调查人员的要求提供。
结果
我们纳入了INTERSTROKE病例(n = 12,909)的96% (n = 12,934)和对照(n = 12,934)， INTERSTROKE的特征已在之前发表。17总体而言，平均年龄为61.8岁(SD为13.4岁)，40.5% (n = 10,458)为女性(表1)．问卷由患者(42.5%)、代理人(35.8%)或两者(21.7%)完成。
饮酒
总体而言，25.0% (n = 6,449)是当前饮酒者，16.7% (n = 4,318)曾经饮酒者，58.3% (n = 15,076)从不饮酒者。表1)．目前饮酒在男性中更为常见(p< 0.001)，在西欧/北美、澳大利亚和南美洲也有，但在印度和东南亚最不常见(p< 0.001) (图1一个)．目前饮酒的人更有可能是年轻的、正在吸烟的、积极锻炼的、有较高收入的职业(表1)．从不喝酒的人患高血压、高胆固醇、心血管疾病和药物的几率最低，但患糖尿病的几率最高。第一次中风的参与者比没有中风的参与者有更高的心血管危险因素，与先前的报道一致(表1，links.lww.com/WNL/C416)．目前饮酒与一些危险因素(包括高血压、体育活动和饮食质量)的相关性存在显著的地区差异(表2)。
(A)按性别和地区划分的从不饮酒、以前饮酒和现在饮酒的频率。(B)按性别和地区划分的当前饮酒者重度偶发性饮酒的频率。(C)按性别和地区划分当前饮料中低、中、高摄入量的频率。(D)按性别和地区分列的当前饮酒者消费的主要酒精饮料分布情况。
在目前的饮酒者中，HED在男性中更为常见(p< 0.001)，在中国和东南亚最常见，在东欧和中欧最不常见(p< 0.001) (图1 b)．患有HED的人更年轻，更有可能是目前的吸烟者，主要是不活动，但不太可能患有高血压、糖尿病、高胆固醇和心血管疾病(表3)。links.lww.com/WNL/C416)．高摄入量在男性中更为常见(p< 0.001)，但在西欧和北美最不常见(p< 0.001) (图1 c)．那些高摄入量的人更年轻，受教育程度更低，目前吸烟，主要是不活动，患有高血压，糖尿病和以前的心血管疾病(表3)。
主要的葡萄酒消费在女性中更为常见(p< 0.001)，西欧和北美、东欧和中欧以及南美洲(p< 0.001) (图1 d)．在中国和印度，烈酒或烈酒消费在男性中最为常见。喝葡萄酒的人年龄较大，更有可能拥有较高的教育水平、专业或商业职业，而且主要是活跃的，饮食质量较高(表4)。links.lww.com/WNL/C416)．烈酒或烈酒饮酒者更有可能受教育程度较低，目前仍在吸烟，主要是不运动，并且是劳动者或农民。
酒精摄入与中风
在多变量调整后，当前饮酒与所有中风的几率增加相关(OR 1.14;95% CI 1.04-1.26)和ICH (OR 1.50;95% CI 1.21-1.85)，但与缺血性卒中无相关性(OR 1.06;95% ci 0.95-1.19) (图2)(表五，links.lww.com/WNL/C416)．以前饮酒和中风之间没有联系。在当前饮酒者中，HED与所有中风相关(OR 1.39;95% CI 1.21-1.59)，缺血性卒中(OR 1.29;95% CI 1.10-1.51)和ICH (OR 1.76;95% ci 1.31-2.37)。与从不饮酒者相比，低饮酒者与所有中风或缺血性中风之间没有关联，但增加了ICH的几率(or 1.39, 95% CI 1.04-1.86)。高酒精摄入与所有中风一致相关(OR 1.57;95% CI 1.31-1.89)，缺血性卒中(OR 1.55;95% CI 1.26-1.90)和ICH (OR 1.59; 1.06–2.39). Predominant beer or other alcohol was associated with all stroke (OR 1.21; 95% CI 1.03–1.44) and ICH (OR 1.73; 95% CI 1.21–2.46) but not ischemic stroke. Predominant wine consumption was not associated with stroke. Predominant spirit or arrack consumption was associated with increased odds of all stroke (OR 1.23; 95% CI 1.07–1.41) and ischemic stroke (OR 1.18; 95% CI 1.00–1.39) but not ICH. With additional adjustment for HED and level of intake, associations between beer or other alcohol and spirit or arrack consumption and stroke were attenuated, whereas the associations between wine consumption and stroke demonstrated a significantly lower risk for all stroke (OR 0.67; 95% CI 0.49–0.91) and ischemic stroke (OR 0.69; 95% CI 0.49–0.97) but not ICH.
酒精摄入量与中风的地理区域
不同地理区域的酒精摄入量与所有中风的发病率之间存在显著差异(表2)．在西欧和北美，当前饮酒与中风风险降低有关，而在印度和南美则与中风风险增加有关，但与其他地区的中风风险无关(p< 0.001)。在目前的饮酒者中，(1)在南美、非洲和印度，HED和所有中风之间的相关性最大(p< 0.001);(2)中国和东南亚地区的高摄入量与所有中风之间的相关性最大(p= 0.037);(3)主要酒精类型与所有脑卒中的相关性无显著性差异。
亚组分析
所有中风与当前饮酒、HED或高摄入量之间的相关性在没有高血压的患者中最大p= 0.001)和当前吸烟者(全部p< 0.001)(表6，links.lww.com/WNL/C416)．对于当前的饮酒和HED，在饮食质量最低的人群(两者)中，相关程度最大p= 0.03)。在体育活动和糖尿病方面没有显著差异。当前饮酒与所有中风之间的相关性在受教育程度最低的人群中最大(p= 0.02)，但HED (p= 0.27)或摄入水平(p= 0.21)。在财富指数按三分之一分层上，饮酒与全脑卒中的相关性无差异。
敏感性分析
局限于自行完成问卷的参与者的分析(即，不包括代理贡献者)显示出与我们的主要分析相似的大小和方向的关联，尽管置信区间更宽(表7，links.lww.com/WNL/C416)．基于倾向评分的目前和从不饮酒的配对产生了3879对匹配对，他们在除性别外的所有因素上都很匹配(12.8%从不饮酒，14.7%目前饮酒的是女性)。p= 0.013)(表8)。与我们的主要分析相比，未调整和调整的条件logistic回归模型显示，所有中风与当前饮酒、HED或摄入量之间的相关性没有方向性或显著的幅度变化(图3(表9)。基于倾向得分的主要酒精类型与从不饮酒的匹配结果显示，啤酒或其他饮酒的匹配对为1607对，葡萄酒饮用者为709对，烈酒或烈酒饮用者为2287对，所有测量因素都匹配良好(表10)。啤酒或其他饮酒者与烈性酒或烈性酒的相关性在很大程度上相似，但相关性的大小表明，主要的葡萄酒饮酒者风险更低(表11)。在主要的葡萄酒饮酒者中，所有中风的发病率与绝对摄入量没有一致的增加，但在主要的非葡萄酒饮酒者中则显著增加(图1)。
讨论
在这项大型国际研究中，我们报告当前饮酒与所有中风相关，并在多变量调整后与脑出血的相关性更大。HED和高水平的酒精摄入模式都与所有中风、缺血性中风和脑出血的风险增加有关，与从不饮酒的人相比，我们没有观察到低饮酒量的中风风险有任何降低。与中风几率增加有关的主要酒精类型与烈酒、烈酒、啤酒或其他酒精消费(但不包括葡萄酒)存在相关性差异。对HED模式和酒精消费水平进行额外调整后，主要葡萄酒饮用者发生所有中风和缺血性中风的几率显著降低。
我们的发现与其他国际研究的发现基本一致，包括INTERHEART6，19和PURE研究16，21和之前的元分析14，22，-，24该研究探讨了与酒精摄入有关的其他心血管后果。总的来说，结论是相似的25；高酒精摄入量与危害有关，低酒精摄入量与很少或没有保护有关，并且存在复杂的区域差异。据推测，饮酒与中风相关的机制有多种，包括血压升高、胆固醇改变、纤维蛋白原减少、内皮功能改变、炎症调节、房颤或其他心律失常的触发。26酒精摄入和中风的主要总体关联也与使用孟德尔随机化方法的大型流行病学研究相一致。其中规模最大的一项研究，涉及161498名参与者，报告称，基因型预测的酒精摄入量与中风风险的对数线性增加相关，预测的酒精摄入量为>每周10单位，脑出血高于缺血性中风。12他们没有报告低-中等摄入量会降低中风的风险，这与他们传统流行病学分析的结果形成对比，后者观察到j型关联。与传统的流行病学方法相比，我们的总体发现更符合他们的孟德尔随机化分析。
HED和高酒精含量均与所有中风、缺血性中风和脑出血的增加相关，且相关性在无高血压和当前吸烟者中最大。参与HED或高摄入量的人在特征上有显著差异;它们在男性中更常见，并且在某些地区(如中国)更为普遍。因此，有针对性的干预措施来管理HED或高酒精摄入量可能会在人群中产生一致的益处，但对不同地区和男性和女性之间中风绝对发病率的影响不同。在校正了其他危险因素后，我们可以看到酒精摄入与中风之间的关联，这表明酒精摄入产生的影响独立于对其他危险因素的影响，尽管我们不能排除行为、社会或环境因素的残留混淆或额外影响。
参与者报告了各种各样的酒精饮料，当我们按消费的主要饮料对个体进行分类时，各组之间的特征存在重要差异。主要的葡萄酒消费在老年人、女性、受教育程度和职业水平较高的人群中更为常见，在欧洲和美洲最为普遍。这与主要的烈酒或烈酒消费形成了鲜明对比，后者在年轻人、男性、教育水平和职业水平较低的人群中更为常见，在中国和印度最为普遍。这表明，有重要的社会、文化和社会经济因素影响着消费的主要酒精类型和当前的饮酒情况。对于所有中风，我们报告所有中风的几率增加与烈酒，啤酒，或其他酒精消费，但不包括葡萄酒消费。此外，当我们也调整HED和摄入量时，我们发现饮酒与所有中风和缺血性中风的几率显著降低相关。我们的倾向匹配分析(当前饮酒和主要酒精类型)显示了与我们的初步分析一致的结果。目前尚不清楚，与其他类型的酒精相比，葡萄酒消费与中风之间的这种方向上的不同关联，是否与低-中度消费不同类型的酒精对心血管影响的特定差异有关16，27，28或者葡萄酒消费者在社会和行为背景上的差异(例如，喝葡萄酒的人饮食得分更高，身体活动水平更高)。
这项研究的主要优势在于它包括了非常大的研究人群，在许多国家、不同地区进行，涉及不同种族的个体。17病例对照设计提供了实现多样性水平的实用方法，这比在一个区域的单个或有限数量国家进行的研究更能代表全球酒精消费模式。它还包括以前被排除在外的人群。我们纳入了大量可能的协变量，以最大限度地减少混淆的影响，并使用了多种分析方法(条件和无条件逻辑模型以及倾向匹配分析)，无论采用何种方法，结果都是一致的。这些特征增加了我们研究结果的概括性和稳健性。
我们的研究有一些潜在的局限性。首先，如果病例和对照组之间对酒精使用的回忆存在差异，那么病例-对照设计可能会出现偏差，这可能会导致回忆偏差，29，30.根据社会或文化背景，可能会高估或低估酒精消费量，偏差结果偏离或偏向零。这种潜在的偏差来源也可能在那些由代理人完成或在代理人协助下完成问卷的人身上加剧。然而，仅对那些自己完成问卷的人进行的敏感性分析与我们的初步分析一致。选择偏差可能源于用于识别对照的方法;通过排除与卒中/TIA相关的医院转诊诊断的对照组，并使用与首次卒中参与者和对照组相同的标准化数据收集方法，降低了这一风险。社会可取性偏见31与饮酒为社会可接受的国家相比，在饮酒为禁忌的国家可能会低估或少报消费量，因此可能会发生这种情况。因此，我们在对照组中排除了从不饮酒流行率最高的国家。尽管如此，INTERSTROKE对照组当前酒精消费量的流行率低于全球疾病负担的估计值，尽管当前酒精消费量确实随着年龄的增长而减少。32与大多数观察性研究一样，因果关系不能被确定。虽然我们对多个混杂因素进行了调整，而且我们的倾向评分分析与我们的主要结果相似，但饮酒与中风之间观察到的关联可能受到残留混杂因素、未测量的混杂因素(例如，遗传差异和酒精类型或制备的变异)以及社会环境的异质性的影响。饮酒与中风之间是否存在因果关系还需要进一步的研究，包括大规模队列研究，因为在这一领域临床试验是不可行的。其他重要的限制是，我们仅限于那些中风后能够到达医院的幸存者。我们发现以前饮酒与中风之间没有联系，这也许令人惊讶，因为有些人由于疾病或医疗条件而停止饮酒(与生病戒烟假说一致)33，34)．然而，也有可能一些被归类为从不饮酒的人可能是出于健康原因而停止饮酒的，这导致了对相关性的低估。最后，即使是像INTERSTROKE这样的大型研究，在一些国家或地区量化酒精的影响也很有限。在东欧和中欧、非洲、东南亚和南美洲等特定地理区域的发现需要在各自国家内进一步探索。
HED和高酒精摄入量与所有中风、缺血性中风和脑出血的几率增加相关。尽管这一危险因素的患病率可能因年龄、性别和地区而异，但在这些亚组中相对增加的几率是一致的。未来确保健康生活方式的举措应包括减少高酒精摄入量和酗酒。我们没有观察到低或中等摄入量对中风风险有任何令人信服的降低。
研究资金
INTERSTROKE研究由加拿大卫生研究院、加拿大心脏和中风基金会、加拿大中风网络、瑞典研究理事会、瑞典心肺基金会、区域执行委员会的健康和医疗保健委员会Västra Götaland(瑞典)资助，并通过几家制药公司的不受限制的拨款，其中阿斯利康、勃林格殷格翰(加拿大)、辉瑞(加拿大)、MSD、Chest、在英国中风研究网络的支持下，苏格兰心脏和中风协会。杜伊斯堡-埃森大学神经学系获得了德国半岛投注体育官网研究委员会(DFG)、德国教育和研究部(BMBF)、欧盟、美国国立卫生研究院、贝塔斯曼基金会和海因茨-尼克斯多夫基金会的研究资助。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢并感谢世界各地研究中心的所有研究参与者和工作人员的贡献。
哈立德·尤索夫于2021年去世。
附录1作者
附录2合作人员
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
INTERSTROKE的合作者被列在附录2在文章的最后
提交并经外部同行评审。处理编辑是José梅里诺，医学博士，哲学硕士，FAAN。
信息图:NPub.org/ig1002
- 收到了2022年3月24日。
- 最终接受2022年8月26日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。半岛投注体育官网
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可4.0 (CC BY)它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，前提是正确地引用原始作品。
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