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2022年3月29日 ;98 (13) 半岛体育app苹果下载 开放获取

孤独感与10年痴呆风险和神经认知能力下降的早期易感性标志物的关联

乔尔·萨利纳斯，Alexa S. Beiser，Jasmeet K. Samra，艾德丽安奥唐纳，查尔斯·s·德卡里，米齐·冈萨雷斯，雨果·j·阿帕里西奥，Sudha Seshadri
第一次出版2022年2月7日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200039
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摘要

背景及目的孤独很常见，而且其流行率正在上升。孤独与随后的痴呆和阿尔茨海默病及相关痴呆(ADRD)的早期临床前病程的关系尚不清楚。因此，本研究的主要目的是确定孤独感与10年全因痴呆风险以及ADRD易感性的早期认知和神经解剖成像标志物之间的关系。

方法这是对基于人群的弗雷明汉研究队列(1948年9月9日至2018年12月31日)前瞻性收集数据的回顾性分析。符合条件的参与者进行了孤独感评估，并在基线时无痴呆。孤独感用流行病学研究中心抑郁量表进行记录，保守定义为在过去一周内感到孤独≥3天。主要结果是10年期间的痴呆发生率、认知、MRI脑容量和白质损伤。

结果在符合痴呆样本资格的2308名参与者(平均年龄73岁，56%为女性)中，14%(2308名中的329名)发展为痴呆，6%(2308名中的144名)孤独。孤独(相对于不孤独)的成年人有更高的10年痴呆风险(年龄、性别和教育调整后的风险比1.54,95% CI 1.06-2.24)。孤独参与者<80岁无APOEε4等位基因的风险高出3倍(校正风险比3.03,95% CI, 1.63 ~ 5.62)。在1875名符合认知样本资格的无痴呆患者中(平均年龄62岁[SD 9]岁，54%为女性)，孤独感与较差的执行功能、较低的总脑容量和较大的白质损伤相关。

讨论在这项队列研究中，对痴呆症进行了超过10年的密切临床监测，孤独感与痴呆症风险增加有关;这在成年人中是三倍，他们的基线风险在年龄和遗传风险的基础上相对较低，代表了大多数美国人口。孤独也与较差的ADRD易感性神经认知标志物相关，表明其具有早期致病作用。鉴于观察到的孤独趋势，这些发现可能具有重要的临床和公共卫生意义。

证据分类这项研究提供了一级证据，证明孤独会增加10年患痴呆症的风险。

术语表

ADRD＝
阿尔茨海默病及相关痴呆;
鉴定＝
流行病学研究中心抑郁症量表;
dsm - iv＝
精神疾病诊断与统计手册，第四版 ;
FS＝
弗雷明汉的研究;
香港特别任务连＝
SD单位

孤独是发病率增加的一个危险因素1和死亡率2并且可以化简，3.但在以美国为基础的样本中，其患病率正在上升，在两年的时间里从11%上升到14%，一直延续到2019年冠状病毒大流行的早期，4相当于约4600万孤独的美国人。5在美国和国际队列中，年龄≥60岁的成年人估计的孤独感患病率更高(13%-43%)。6，-，8鉴于观察到的趋势，一个值得关注的人口健康问题是，孤独感，尤其是持续的孤独感，可能是痴呆症的一个重要风险因素，6，9，10但调查结果并不一致。9，11，12

队列研究将孤独感与认知能力下降的风险增加联系起来，6痴呆,10，13阿尔茨海默病和相关痴呆(ADRD)的神经病理改变。14，15其他研究结果并不支持这些关联。9，11，12无论孤独是ADRD的早期贡献者，症状，还是两者兼而有之，其与痴呆风险关联的不确定性可能低估了孤独感增加的影响，并限制了对ADRD发展及其潜在机制的理解。通过纵向研究，更频繁的综合临床和神经心理学评估，与临床前ADRD易感性相对应的神经生物学测量，以及在基于大量人群的样本中对痴呆临床重要终点的持续监测，长时间的广泛监测和最小的随访损失，可以改善与孤独相关的痴呆风险的估计。因此，我们分析了弗雷明汉研究(FS)的数据，这是美国规模最大、运行时间最长的纵向队列之一，以确定以人群为基础的成人样本中孤独感的基线存在(与不存在)与患痴呆症的风险和神经认知能力下降的易感性指标之间的关系。本研究的主要研究问题是评估孤独感与10年痴呆发生率的前瞻性关联(由神经科医生和神经心理学家组成的痴呆审查小组进行了严格和持续的临床痴呆监测，证实了这一点)，以及孤独感与早期ADRD易感性标志物的横断面关联:认知功能(通过标准化和全面的神经心理学评估证实)、脑容量(通过MRI测量总脑容量和海马体积证实)和小血管脑血管损伤(通过MRI测量白质高强度证实)。

方法

样品

本研究包括参加第25次两年一次检查(1997-1999)的FS原始队列参与者和参加第7次四年一次检查(1998-2001)的后代参与者。对于原发性痴呆分析，符合条件的参与者进行了孤独评估，年龄至少为60岁(<60岁的参与者不太可能有10年的痴呆风险)。16如果患者患有普遍痴呆或没有痴呆随访，则排除在外。随后的分析评估了孤独感与ADRD病理的早期认知和神经影像学指标的关系。因为神经心理学17和核磁共振神经解剖18众所周知，在临床表现为痴呆之前，ADRD神经病理改变的潜在积累会伴随多年，符合条件的参与者年龄为40至79岁，并进行孤独感评估和认知测试。如果参与者患有普遍的痴呆或中风，他们就被排除在外。考虑到我们预先确定的对该样本进行二次生物学验证的方法和随后的探索性相互作用分析的结果，如果参与者没有基因型信息或缺乏相关信息，也被排除在该样本之外APOEε4等位基因。成像分析使用了一个子集，他们也做了脑部核磁共振成像。

标准方案批准，注册和患者同意

所有参与者均提供书面知情同意书。波士顿大学医学中心机构审查委员会批准了同意书和研究方案。

曝光

方法采用美国流行病学研究中心抑郁量表(CES-D)对孤独感进行量化19在像FS这样的大型纵向队列中，6，10简而言之，CES-D要求受访者报告在过去一周内，20种抑郁症状中的每一种是否“很少或没有时间(<1天)”(0分)、“一些或很少时间(1 - 2天)”(1分)、“偶尔或适度时间(3 - 4天)”(2分)或“大部分或全部时间(5-7天)”(3分)。与使用CES-D项目询问受访者多久感到孤独的类似队列研究相同，6，10参与者被分为孤独组(3-7天)和不孤独组(0-2天)。这种方法在类似的社区老年人队列中产生了积极和无效的结果，并且积极的关联已经证明了一种类似于暴露-反应关系的模式，即具有更严重和持续的孤独感的参与者更有可能具有更大的ADRD风险。6，10

尽管评估抑郁症状负担的工具，如CES-D，包括询问由于它们共同出现而产生的孤独感的项目，19越来越多的人认为，抑郁和孤独在概念上是分开的，在统计上是可分离的，6，20.代表不同的临床现象;21包括不同的大脑回路，22，23并且与ADRD的神经病理变化有关联，这些变化是相互独立的14，15，24而且，在这种情况下，最多只能有适度的重叠。6，10然而，由于孤独感(作为抑郁的易感变量)在所有研究中都被观察到对抑郁症状具有一致的中等影响，无论抽样策略、出版类型和出版年份如何，25选择CES-D孤独感项目作为主要暴露变量，同时仍然考虑抑郁症状作为修改版CES-D的潜在混杂因素。

痴呆评估

主要结果是基线检查后10年随访期间发生的全因痴呆的临床诊断。严格和连续的FS痴呆监测方法之前已经发表。26简而言之，认知状态通过简易精神状态检查进行监测27从1975年开始的原始队列和1987年开始的后代队列的神经心理测试。由神经学家和神经心理学家组成的痴呆症审查小组审查了每一个可能的痴呆症病例，并使用大量数据(如系列和提示评估、与家人/照顾者的电话访谈和医疗记录)确定诊断日期。26痴呆症的诊断是基于包括DSM-IV在内的标准。282001年以前发现的病例在2001年以后进行了重复审查，以便适用更新的诊断标准。持续的痴呆症监测持续到2018年12月31日。

认知能力评估

临床评估后，参加临床测试的人由训练有素的研究助理和神经心理学家进行标准化的神经心理测试。所进行的测试是可靠的，被广泛使用，并涵盖了阿尔茨海默病中心统一数据集的所有领域。29在目前的研究中，我们选择了3个独立的指标来分析，这些指标反映了在ADRD早期通常受到影响的关键认知过程17:逻辑记忆延迟回忆(记忆)、轨迹制作测试B - A(执行功能)和整体认知。对于全局认知，我们使用了一个全局认知评分，该评分是在后代考试7收集的数据样本上开发的，主成分分析强制采用单成分解决方案。主成分分析的任务包括:轨迹制作测试A、轨迹制作测试B、逻辑记忆(即时和延迟回忆)、视觉再现(即时和延迟回忆)、配对联想学习(延迟回忆)、Hooper视觉组织测试和相似性测试。30.整体认知得分是标准化得分的加权和;分数越高，表现越好。该方法与之前的研究相同，有助于解决社区老年人样本中全因痴呆的神经病理学和临床异质性，31在其他地方有更详细的描述。32表1总结了它的创建过程。links.lww.com/WNL/B792。

脑MRI评估

在以人群为基础的样本中，仅局限于皮质亚区的临床前ADRD MRI测量可能对潜在的ADRD神经病理学的全部范围不太敏感33;因此，我们的成像分析使用了以下关键指标，这些指标最有可能代表早期ADRD大脑易损性，表现为萎缩或微血管病变性白质损伤:脑总容量、海马体积和白质高信号。参与者在基线检查期间使用西门子磁共振成像(1.5T;Siemens Healthineers, Erlangen, Germany)。MRI变量的采集、图像分析和量化的完整细节已在其他地方描述，包括成像参数和序列、测量方案、分割方法、可靠性和可重复性。34使用每项测量值与总颅容积的比值乘以100来校正头部大小。34，35所有MRI变量在分析中标准化。成像采集和定量方法的其他详细信息请参见eMethods。links.lww.com/WNL/B792。

协变量

教育成就评估采用4级变量(无高中学历、仅高中学历、大专学历、大专以上学历)。在二次敏感性分析中对抑郁症状、社会隔离、抗抑郁药物使用和常见血管危险因素进行额外调整。关于抑郁症状，重新评估原始CES-D的因素结构36使用3个因素(躯体症状、消极影响、快乐缺失)的因素解决方案，并证明，尽管孤独项目被保留作为消极影响的衡量标准，但孤独项目的权重在该因素中是最低的，并且在不同的参与者中相对一致，包括本科生、社区、康复、临床样本，以及与FS队列相当的流行病学样本。因此，抑郁症状可以用改良的CES-D评分来解释;它排除了孤独项目，其余问题的总和分数(范围0-57分)，并且是一个连续的对数变换变量，以解释非正态分布。37在社会隔离方面，采用自我报告的伯克曼-赛姆社会网络指数在社会网络规模的基础上控制社会隔离。1和之前的方法一样，38，39社会网络指数根据综合得分分界点将个人划分为社会孤立(0-1分)和非社会孤立(2-4分)。

对于相互作用分析，APOE考虑到在本研究中遗传易感性的作用，ε4等位基因携带者状态被作为一个独立的遗传协变量而不是多基因风险评分，因为它具有更大的临床和流行病学效用。40APOE采集血浆等电聚焦测定基因型，DNA基因型鉴定。41

统计分析

为了描述孤独感与痴呆风险相关性的年龄差异，对整个样本进行了原发性痴呆分析，并按年龄组进行了分层:<80岁和≥80岁。通过对80岁的样本进行分层来表征年龄差异的决定是先验的，并基于现有文献的知识，这些文献报道了孤独感与皮质淀粉样蛋白和区域tau蛋白积累之间的关联，使用PET成像。14，15先前的FS调查表明孤独与痴呆风险有关10，39以及早期ADRD易感性的神经认知标志物的风险42在年轻人和老年人之间存在差异，并且孤独感患病率估计显示，年轻老年人(65-79岁)的年龄略有增加，而年龄≥80岁的老年人的孤独感患病率增加更为显著。43

对于原发性痴呆分析，总体上和按年龄划分，Cox比例风险回归模型估计了年龄、性别和教育调整后的10年痴呆风险比，比较了孤独和不孤独的参与者。为了系统地评估效果修改，使用Cox模型评估相互作用，其中每个变量的相互作用项分别为孤独:性别、教育水平和APOEε4状态。然后，根据显著交互项进行分层Cox回归模型。通过分析舍恩菲尔德残差来评估报告模型的比例风险假设。

为了描述痴呆发病前孤独感在早期ADRD易感性中的作用，基于痴呆分析中显著的按年龄组修饰子子集，导出了第二个样本。新样本包括在基线评估时进行神经心理测试的参与者;大多数人进行了基线脑MRI检查。我们在第二个样本中使用调整后的多变量线性回归模型来评估孤独状态是否是所选神经认知测量的独立预测因子。所有模型都根据年龄进行了调整2、性别、教育成就和孤独感评估到获得认知或MRI测量的时间间隔。β系数估计以SD单位(SDU)表示，因此每1个单位的变化对应于每个测量的SD差异。

为了进行敏感性分析，在顺序模型中对原发性痴呆、认知和影像学模型(模型1)进行了额外调整，以考虑基线抑郁症状(模型2)、社会隔离(模型3)、抗抑郁药物使用(模型4)和血管危险因素(模型5)。缺少协变量数据的参与者被排除在这些敏感性分析之外。为了研究孤独是否是一种非常早期的ADRD症状(而不是ADRD增强剂)的可能性，我们在排除了普遍存在轻度认知障碍的人群后检查了原发性痴呆模型;另外，我们还将随访期推迟到基线后5年，并延长至5年，以便在ADRD临床表现之前对孤独感的作用进行更保守的评估。附加的敏感性分析使用了原发性痴呆、认知和成像模型中孤独感的3级顺序术语。为了评估痴呆亚型的风险，我们使用原发性痴呆模型分别评估发生阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险。

考虑到在本研究的主要分析中，每个计划的比较都检验了不同的特定假设，因此采用双侧α水平0.05来确定统计显著性，但没有适当的指示来纠正多个比较。44痴呆样本的探索性相互作用分析使用0.10的α水平来增加敏感性，与先前评估效果改变的FS研究一致。45采用SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC)进行分析。本研究遵循《流行病学报告指南中加强观察性研究报告》(方法;links.lww.com/WNL/B792）.

数据可用性

本研究分析的FS数据集可通过正式的数据使用协议获得。任何调查人员均可透过财政司网页(framinghamheartstudy.org）.

结果

孤独与10年痴呆风险的关系

在痴呆分析样本中，2308名参与者(576名原始成员和1732名后代成员)符合纳入标准(图1一个）.平均年龄73岁(SD, 9岁);56%是女性;53%的人至少接受过大学教育(表1）.年龄≥80岁且没有大学学历的参与者更容易患心血管疾病。在基线时，几乎所有的迷你精神状态检查得分都在认知未受损的范围内(中位数得分29[四分位数范围27-30]，范围15-30)。20%的参与者至少有1个APOE ε4等位基因。基于年龄的亚组具有相似的社会网络规模和较低的抑郁症状。在过去的一周中，2308名参与者中有452人(20%)报告说自己至少有一天感到孤独，这一比例与类似的老年人群体相当。6，-，8，46，47总体而言，2308名参与者中有144名(6%)在过去一周中感到孤独≥3天。

图1
图1 样本推导

弗雷明汉心脏研究参与者(A)痴呆和(B)认知分析样本的样本推导流程图。

查看该表:
表1

样本特征

在10年的随访期间(中位数10.00年[四分位数范围5.50-10.00]年)，2308名参与者中有329名(14%)被诊断患有痴呆症(189名原始成员和140名后代成员)。144名孤独的参与者中有31人(22%)患上了痴呆症。在整个痴呆样本中，在调整了年龄、性别和教育成就后，孤独感与较高的痴呆发病率显著相关(风险比1.54,95% CI 1.06-2.24) (表2和图2一个）.在年龄≥80岁的受试者中，孤独感与痴呆发生率无显著关联;然而，在80岁以下的参与者中，那些孤独的人患痴呆的可能性是两倍多(风险比2.27,95% CI 1.32-3.91)。在随后对年轻组的效果修改评估中，与APOE确定了ε4状态(表2）.在没有携带孤独感的年轻一组参与者中，孤独感与痴呆发生率增加3倍有关APOEε4等位基因(风险比3.03,95% CI 1.63-5.62) (图2 b）.

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表2

孤独感对10年全因痴呆发病风险的影响

图2
图2 按孤独状况划分的十年累积痴呆发病率

主要结局、10年全因痴呆发生率(A)总体和(B) 60 - 79岁无痴呆亚组的累积发病率曲线APOEε4等位基因。孤独参与者的中位随访时间为5.94年(四分位数范围2.90-10.00);对于不孤独的参与者，10.00年(四分位数间距，5.89-10.00)。HR =风险比;NA =不可用。

孤独感与早期认知和神经解剖学标志物的关联

为了更好地理解无痴呆成年人的孤独感与ADRD易感性之间的关系，我们使用了1875名符合纳入标准的参与者(41名原始成员和1834名后代成员)的认知样本(图1 b）.平均年龄62岁(SD 9岁);54%是女性;67%的人至少受过大学教育(表1）.孤独与执行功能领域较差的认知相关;孤独的参与者比不孤独的参与者得分低0.23 SDU (表3）.认知样本的一个子集被用来检验孤独和神经解剖学测量之间的关系。1875名参与者中有1643名(88%)获得了基线脑MRI (图1 b）.MRI亚组还排除了32名患有其他神经系统疾病的参与者;剩下的1611名参与者代表了完整的认知样本(表1）.孤独(相对于不孤独)的参与者更可能有更低的脑容量和更大的白质高负荷。孤独参与者的脑总容量低0.25 SDU，白质高强度体积高0.28 SDU (表3）.孤独感与整体认知得分、逻辑记忆延迟回忆得分或海马体体积之间没有显著关联。

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表3

认知和神经解剖学测量的多变量调整模型作为孤独状态的函数:40至79岁无抑郁的参与者APOEε4等位基因

敏感性分析

在排除88名基线轻度认知障碍的参与者(风险比1.92,95% CI 1.29-2.85)和提前5年随访(风险比1.83,95% CI 1.08-3.12)后，痴呆分析的主要发现仍然存在。孤独感始终与年轻人(包括老年人)有关APOEε4-阴性子集)在对抑郁症状、社会孤立、抗抑郁药物使用和常见血管危险因素进行额外调整后(表2)。links.lww.com/WNL/B792）.同样，在额外的调整后，孤独感仍然与更大的白质高强度相关(表3)。孤独感与脑总容量之间的关联程度随着社会隔离的调整而降低。抑郁症状调整后，孤独感不再与认知相关。在主要模型中使用顺序术语描述孤独总体上产生了类似的结果(表4和表5)，除了在老年组中报告每周1至2天的孤独感也与痴呆风险增加有关。在一项关于孤独与不同痴呆亚型发病率之间关系的研究中，孤独与阿尔茨海默病引起的痴呆有关。虽然风险比保持在预期的方向，但在血管性痴呆引起的痴呆中没有观察到这种关联(表6)。

证据分类

本研究的主要研究问题是评估孤独感与10年痴呆发生率的前瞻性关联(由神经科医生和神经心理学家组成的痴呆审查小组进行了严格和持续的临床痴呆监测，证实了这一点)，以及孤独感与早期ADRD易感性标志物的横断面关联:认知功能(通过标准化和全面的神经心理学评估证实)、脑容量(通过MRI测量总脑容量和海马体积证实)和小血管脑血管损伤(通过MRI测量白质高强度证实)。这项研究提供了一级证据，证明孤独会增加10年患痴呆症的风险。

讨论

这项队列研究发现，孤独感与10年全因痴呆发病率的增加有关，重申了其他人证明的孤独感增加的痴呆风险9，12但也揭示了80岁以下没有父母的孤独成年人的风险增加了三倍APOEε4等位基因。孤独感与10年痴呆风险之间的联系可能至少部分是由于孤独感在ADRD神经发病的早期阶段的参与，正如我们随后的研究结果所表明的那样，无痴呆成年人的孤独感与ADRD易感性的早期认知和成像测量有关。在APOEε4阴性成人<80岁，是最高风险亚组，孤独感与(1)较差的执行功能(包括注意力，判断，组织，计划和决策等过程的认知领域)，(2)总脑容量(一种全球神经解剖学测量，通常对基于人群的样本中认知衰退的广泛神经病理学更敏感，而不仅仅是皮质亚区)，33(3)白质高信号体积较大(表明小血管损伤程度较大)。综上所述，这些结果表明，在过去一周中报告孤独≥3天是中青年的一个重要的潜在可改变的社会心理因素APOEε4阴性的成人在ADRD早期神经病理过程中导致痴呆的临床表现和诊断。

尽管我们的结果与先前报道的老年人群体样本中孤独和痴呆之间的关联方向一致，9，12，13估计年轻人发生痴呆的风险APOEε4阴性的被试人数远高于其他研究。例如，我们的估计大于健康与退休研究中发现的痴呆风险增加40%，在65岁以上的孤独个体中，这些个体也被随访了10年，但他们的认知状态通过3个简短的电话访谈来评估，旨在筛查痴呆症。13值得注意的是，我们的发现也与最近的一项仅使用后代队列参与者数据的FS研究一致，该研究观察到中年持续的孤独感(定义为在过去一周的第六和第七次四年一次检查中报告孤独≥1天)与老年痴呆症和阿尔茨海默病的终生风险较高相关(痴呆风险比1.91,95% CI 1.25-2.90)。10持续孤独感的风险也同样升高APOEε4非携带者(风险比2.32,95% CI 1.49-3.62)，尽管不像目前在单一时间点报告的孤独感研究中观察到的3倍风险增加那么高，但在基线时，这可能与临床和公共卫生相关，可以进行简短的风险筛查评估。与之前的研究相比，我们的调查中的风险估计可能是由于更大的样本量，不同的孤独评估和定义，使用高风险亚组提高敏感性的简约方法，更长的随访时间，以及在个体基于年龄的随访开始时更有可能在随后的几年中发生痴呆。虽然孤独感是通过一种最初设计用于评估抑郁症状的工具的单项评估来测量的，但我们的研究结果合理地表明，在孤独的成年人中观察到的痴呆风险增加可能是由于早期ADRD易感性的增加，其途径包括多灶性脑萎缩、广泛的微血管损伤和随后的认知能力下降。

孤独究竟是神经退行性疾病的早期症状，还是神经病理学和认知能力下降的早期诱因，目前还不清楚。一方面，如果我们认为孤独是神经退行性变的早期症状，那么目前的研究结果可能反映了皮层β-淀粉样蛋白的早期表现14和τ15在ADRD早期受到影响的大脑区域中积累，这些区域涉及孤独感和其他神经行为功能。23另一方面，如果孤独是认知能力下降的主要原因，那么目前的研究结果可能表明孤独驱动(或复合)血管、神经内分泌、炎症和细胞毒性损伤的生物学途径，这些途径被认为是孤独痛苦的特异性因素21或者神经系统中与产生孤独感有关的功能性交流增加(例如，默认模式网络)。23无论如何，尽管目前的研究是观察性的，但它支持孤独感的上游贡献作用，因为没有痴呆症的参与者被随访了10年，这比通常预期的更长，如果由于潜在的ADRD病理改变而出现轻度认知或神经行为症状，痴呆可能会发展。另外，为评估潜在的反向因果关系而进行的敏感性分析也支持了这一点。

我们的研究发现，孤独的年轻老年人没有APOEε4等位基因具有较高的痴呆风险可能是由于APOEε4携带者有较高的ADRD遗传负荷，因此孤独感在决定痴呆风险方面可能没有那么大的影响。孤独也可能在减少APOEε2和ε3通过应激和免疫失调途径表达;48导致血液和大脑中的APOE降低，因此更容易发生β-淀粉样蛋白聚集和ADRD发病。此外，在80岁至80岁的人群中，孤独与痴呆之间不存在相关性，这可能是由于孤独在ADRD中的作用不太突出，而其他与年龄相关的生物学因素在80岁后发生的痴呆中所占的比例更大(例如，tau病、TAR dna结合蛋白43蛋白病、动脉硬化和海马硬化)。49因此，对于没有固有遗传风险因素的年轻人来说，孤独和相关的心理健康决定因素可能比传统的ADRD临床风险因素更有影响力，它们通过独立于生物学或复合生物学的途径起作用。

总的来说，这些结果对痴呆风险分层、基本孤独筛查的相关性以及低估没有已知遗传风险因素的孤独年轻老年人痴呆风险的可能性具有启示意义。随着社会中孤独成年人比例的增加，低估患痴呆症相关风险的可能性也在增加。目前的研究不仅观察到孤独、偶发性痴呆和早期ADRD易感性之间存在强大的独立关系，而且在一个特定的亚组中也有明显更高的风险，该亚组包括美国估计61%的黑人成年人和74%的白人成年人，他们没有ADRDAPOEε4等位基因。50神经科医生和其他卫生保健提供者的优势之一是对目前研究结果的生物学、临床和公共卫生意义的广泛视角，以及对解决孤独感的跨学科策略的价值的赞赏。这些结果提高了未来研究的重要性，以进一步研究机制，可能的干预措施和工具，以有效地筛查常规临床护理中的孤独感(例如，询问本研究中使用的问题:在过去一周内，你多久感到孤独?)。

本分析的优势在于数据来源丰富，包括两个不同但相似的队列，随访时间长达数十年，随访损失最小。为了最大限度地减少可能随时间影响孤独模式的未测量混杂因素的潜在偏差，分析考虑了队列之间的基线差异和其他可能同时影响孤独和痴呆风险或孤独和adrd相关神经认知测量的因素。

与其他使用FS原始和后代队列数据的研究一样，该样本主要由白人组成。尽管样本比之前的一些研究要小，13它的规模足够大，可以解决感兴趣的问题，并且在一个跨越60年的全面随访队列中。虽然参与者没有获得与孤独相关的其他症状的信息，也没有包括在内(例如，感觉被忽视或误解)，但ce - d的孤独项目与其他ce - d项目有足够的区别，因此与抑郁的大量重叠或混淆的可能性可能是低到中度的，抑郁症状可能在不同年龄组和各种抑郁表型中表现不同。36因此，这一办法被认为是充分和适当的。尽管孤独感在老年人中更为普遍(与类似的基于社区的老年人样本一致)，6，-，8，46在这个年龄组中，没有孤独的抑郁可能比没有抑郁的孤独更有影响力。虽然在这项队列研究中不能排除反向因果关系的可能性(即，我们的发现可能是潜在的ADRD神经病理学在临床诊断前几年或几十年表现为孤独感的结果)，但研究孤独感和偶发性痴呆之间的因果关系并不适合随机临床试验，因此，结论可能依赖于队列研究。

在这项队列研究中，孤独感与10年内发生痴呆的高风险相关;值得注意的是,孤独APOEε4阴性的年轻人患病风险增加了3倍。这种增加的风险可能是由于孤独感与早期认知和神经解剖学上的ADRD易感性标志物之间存在关联，从而提高了观察到的孤独感趋势对人群健康的潜在影响。

研究资金

这项研究得到了波士顿大学医学院、哈佛医学院、亨利和艾莉森·麦坎斯大脑健康中心、马萨诸塞州总医院和纽约大学格罗斯曼医学院的支持;国家心肺血液研究所的合同(N01-HC 25195, HHSN268201500001I, 75N92019D00031);国家神经疾病与中风研究所(NS017950, UH2NS100605, T32NS048005)和国家老龄研究所[AG049505, AG052409, AG054076, AG049607, AG059421, K23AG057760]资助;以及由美国神经病学学会、美国大脑基金会和阿尔茨海默病协会共同发起的阿尔茨海默病和痴呆症研究罗伯特·卡兹曼研究培训奖学金。半岛投注体育官网

信息披露

作者没有报告与手稿相关的披露。去半岛投注体育官网Neurology.org/N完整的信息披露。

鸣谢

作者非常感谢FS参与者付出了如此多的时间和精力。

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2021年6月24日。
  • 接受最终形式2021年12月27日。

这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名-非商业性-非衍生品许可证4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和共享作品，前提是它被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改或用于商业用途。

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