术语表
- 广告＝
- 阿尔茨海默病；
- 咏叹调＝
- 淀粉样蛋白相关成像异常；
- 食品及药物管理局＝
- 食品和药物管理局；
- MCI＝
- 轻度认知障碍
阿尔茨海默病(AD)是一种令人恐惧和耻辱的疾病，不仅对痴呆症患者的独立性和健康，而且对其家庭的健康和财务状况，以及整个医疗保健系统和社会产生无情的渐进影响。迫切需要进一步研究AD的有效治疗方法，AD患者应该得到临床医生和社区的更多支持。这种支持的一个基本条件是信任。尽管为患者和家属提供希望很重要，但如果失去信任，这些努力都将是空洞的。神经学家和其他为病人和更广泛的公共卫生服务的人必须不断地问:我们这个职业的声明和行动值得病人和公众对我们的信任吗?
神经学家通常依赖于美国食品和药物管理局(FDA)的批准，作为药物安全性和有效性的标志，但最近的决定表明，药物批准使用的科学证据标准降低了，1,-,3.这将要求临床医生更加仔细地审查已批准的药物。最近的一个例子是aducanumab的批准，这是一种针对AD发病机制中涉及的β-淀粉样蛋白聚集物的单克隆抗体。尽管药物批准传统上依赖于两项良好的临床试验，但aducanumab的批准基于两项因无效而过早停止的研究。在后来对现有数据的事后分析中，一项试验表明高剂量aducanumab具有统计学意义但益处不大，而另一项研究继续表明没有益处。1项试验中对日常功能的小统计获益的临床重要性尚不清楚，在接受FDA批准剂量的患者中，超过三分之一的aducanumab与脑肿胀和出血有关。FDA召集的一个外部专家咨询委员会审查了现有的证据，并果断地得出结论(10票反对，1票不确定)，这些数据不支持aducanumab减缓认知衰退的结论。
FDA通过调用加速批准途径而不是传统的批准程序批准了aducanumab。这与该机构先前的保证相矛盾，即确定将取决于临床终点。4相反，作为加速批准，FDA基于aducanumab对脑β-淀粉样蛋白水平的影响作为合理可能的临床获益的替代标记。尽管替代标记物在情况排除临床结果测量时可能有用，但对于一个临床结果测量但不足以获得批准的案例，该机构没有给出充分的理由来上诉替代标记物。这种额外的解释是至关重要的，因为在有症状的AD患者中，大脑β-淀粉样蛋白减少与临床有意义的结果之间的联系尚不清楚。5该咨询委员会的三名成员已经辞职，以抗议FDA的决定。6
第二个广泛的道德担忧来源是aducanumab的开发商Biogen宣布，该药物每年的成本为5.6万美元。这个价格不包括与输液服务相关的费用，增加的医生随访，或监测与使用药物相关的风险所需的额外研究(详情如下)。在美国，医疗保险B部分只支付大多数覆盖药物和服务费用的80%。如果医疗保险将这种通用方法应用于aducanumab，许多受益人将支付数千美元的自付费用，购买一种风险巨大且没有临床效益证明的药物。7对于患者和家庭来说，这是一个巨大的负担，因为医疗保险受益人的年收入中位数为29650美元，许多人的收入是固定的。由于aducanumab的批准，美国联邦医疗保险支出预计将增加数十亿美元，威胁到该计划的财务可行性，并增加所有参保人的B部分保费。这种负担本身就可能对公共卫生产生负面影响。aducanumab非常高的价格也给诊所带来了不一致的激励，诊所根据输液药物成本的百分比获得报销。8
不同寻常的审批过程增加了临床医生、患者和家庭的决策负担，他们现在必须考虑如何用一种新的干预措施来管理可怕疾病的治疗，这种干预措施会带来巨大的成本和危害，而且没有明确的益处证据。这种环境，再加上潜在的令人担忧的经济利益冲突，可能会给医患关系和支配神经病学实践的基本伦理原则带来压力。半岛投注体育官网
美国神经病学学会旨在支持临床医生、患者和家庭做出半岛投注体育官网这些具有挑战性的决定。在本立场声明中，我们基于广泛接受的生物医学伦理学原则框架，研究了与使用aducanumab有关的特定伦理考虑9并提供知情同意的建议。
善行
慈善的伦理原则要求医生根据科学证据为患者提供最佳医疗利益的护理。Aducanumab在没有令人信服的临床获益证据的情况下获得批准，并且具有已知的危害(下文将在无害部分进行讨论)。神经学家应该意识到，临床试验是在患有轻度认知障碍(MCI)或AD引起的早期痴呆(迷你精神状态检查评分≥24分，临床痴呆评分0.5分)的患者中进行的，并且具有脑β-淀粉样蛋白沉积的生物标志物证据。在这些纳入标准之外，缺乏安全性和有效性的数据，并且在没有脑β-淀粉样蛋白沉积的患者中使用该药物没有生理学依据。因此，在受益原则下，没有足够的理由保证将aducanumab提供给由于AD引起的中度或晚期痴呆患者，或没有脑β-淀粉样蛋白生物标志物证据的患者。
应告知原试验纳入标准内的患者，aducanumab未被证明可改善临床结果，可能的临床获益有限。aducanumab没有治愈AD或恢复认知功能的前景。aducanumab的两项关键临床试验在狭窄的人群中共招募了3290名患者参与者，因此最初用于检测微小的临床差异。在一项试验中，aducanumab与进展缓慢相关，相当于18个月中的4个月，而在另一项试验中，差异为0个月。此外，由于预期的好处是部分减缓而不是停止认知衰退，治疗是否对任何个体患者产生临床效果可能还不清楚。
对慈善原则的另一个主要威胁是潜在的经济利益冲突，这种利益冲突损害了神经学家的义务，即将护理引向患者的医疗利益，而不是他们自己的个人利益。利益不一致的风险对于一种没有确定临床效益、具有重大风险和巨大财务激励的药物来说尤其严重。对于平均体重的患者，诊所最初将获得aducanumab批发采购成本(56,000美元)的103%的补偿，之后将获得平均销售价格的104.3%的补偿。10特别是对于那些能够以较低的价格谈判的人，诊所将实现每个病人数千美元的利润，甚至在专业费用和服务之前，如输液和成像。错位的激励机制可能会对实践产生破坏作用，尤其是在未披露的情况下。每位患者数千美元的加成，作为一种完全依赖于对患者进行干预的决定的收入来源，在没有证明对患者有益的情况下，足够大的加成要求神经学家在提供治疗建议时披露这些利益。
要点
目前还没有足够的理由支持将aducanumab用于AD导致的中度或晚期痴呆患者或没有脑β-淀粉样蛋白生物标志物证据的患者。
Aducanumab不能治愈AD或恢复认知功能。
潜在的经济利益冲突损害了病人护理中的慈善义务。
Nonmaleficence
使用aducanumab治疗的主要医疗风险是脑炎症，被称为淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，包括脑水肿、脑出血或两者的结合。在接受批准剂量的aducanumab治疗的患者中，超过三分之一的患者出现这些异常，ApoE4等位基因携带者的风险增加。在临床试验中，ARIA通常是在筛查mri时偶然发现的，但每10名接受全剂量aducanumab治疗的患者中就有1人出现头痛、意识模糊、头晕、视力改变、恶心和呕吐等症状和体征。在极少数情况下，严重症状可能包括癫痫发作、涉及受影响大脑区域的局灶性神经功能缺损和恶性高血压，需要采取住院和重症监护等措施。在大多数情况下，症状或影像学发现在暂时停止aducanumab后得到解决或稳定，但随机接受全剂量治疗的14例患者中有1例因持续的ARIA而永久退出临床试验。FDA标签要求比临床试验中更少的监测，在第7和第12剂量之前进行筛查性核磁共振成像;通常需要额外的核磁共振成像来应对患者临床状况的变化。这包括在轻度认知障碍(MCI)患者中常见的非特异性思维混乱和AD引起的轻度痴呆等症状。神经科医生必须就潜在的不良反应和监测的负担进行沟通，并应帮助患者和家属以熟悉的方式量化复杂的信息。
除了医疗伤害外，aducanumab的定价和覆盖范围可能会对患者和家庭造成经济伤害，这取决于医疗保险如何处理这种昂贵药物的个体患者和系统成本。考虑到输液服务、重复成像和医疗管理(在极少数情况下包括严重症状的住院治疗)的费用，每位患者每年的治疗费用可能超过10万美元，其中医疗保险通常覆盖80%。10%的医疗保险受益人是传统的医疗保险，没有补充保险，他们可能完全暴露在剩余20%费用的成本分担要求下。参加医疗保险优先计划的受益人将负责他们的费用份额，直到他们达到年度自付最高限额(网络内医疗为7,550美元，网络外医疗为11,300美元)。有医疗保险计划、退休人员福利或有双重资格获得医疗补助的受益人将承担一些共同保险费用，尽管那些有医疗保险计划或退休人员福利的受益人可能会支付越来越多的保费，因为aducanumab覆盖的计划负债增加。一些患者和家属将不了解他们共同保险的具体范围，特别是临床医生管理的B部分药物，而不是门诊的D部分处方，并可能面临大量意想不到的财务成本。神经科医生应告知患者和家属，医疗保险或他们的保险可能不包括治疗的全部费用，并应强调了解他们的共同保险义务的重要性，以及决定寻求治疗的财务后果。在政策层面，利益攸关方正在召开会议，提出减轻这些负担的措施，尽管尚不清楚这些努力是否会成功，也不清楚任何拟议的补救措施可能会产生意想不到的后果。
要点
神经科医生必须说明潜在的不良反应和监测的负担。鉴于数据的复杂性和对某些医疗风险的不熟悉，许多患者和家属将需要使用易于理解的语言进行深入讨论，以帮助他们衡量这些负担。
神经科医生有责任告知患者和家属，治疗的全部费用可能不包括在内，以及决定进行治疗的财务后果。
正义
尽管神经科医生不在床边做资源分配的决定，但在临床互动和更广泛的公共宣传中，神经科医生应该受到正义道德原则的指导。这一原则要求神经学家考虑干预措施的收益、风险和负担是否公平分配，并要求特别注意，因为人们越来越意识到医疗保健的历史不平等。考虑到aducanumab的价格和AD的高患病率，即使对aducanumab的使用率进行保守估计，也会对卫生系统的成本产生惊人的影响。有620万美国人65岁以上患有AD，大约有500万美国老年人因AD而患有轻度认知障碍。10如果只有二十分之一11在这些潜在患者中，阿杜单抗低于开发商的预期，12联邦医疗保险在这种药物上的年度总支出将超过250亿美元。这是2019年医疗保险用于任何其他B部分或D部分药物的3倍多。13包括受益人支付的自付费用和其他临床服务，治疗这一小部分潜在患者将使美国医疗总支出增加1.5%。14这将增加纳税人的负担，增加医疗保险受益人的保费，因为这种药物没有确定的临床效益，而AD患者及其家人的许多迫切护理需求，如家庭健康助理、护理人员的工资支持、法律援助和长期护理，仍然长期资金不足。
aducanumab临床试验的登记反映了历史上的排斥模式，这在医疗保健领域再熟悉不过了。不到3%的参与者是西班牙裔，不到1%的参与者是黑人或土著。这不仅剥夺了潜在患者从缺乏服务的群体获得有关拟议治疗的利弊的相关信息，15但这也给这些背景的纳税人带来了不公平的负担，他们分担了为干预支付的巨大社会成本，而在他们的情况下，无法得出关于干预的相对安全性或有效性的结论。
根据合理的患者知情同意标准——美国大约一半州的法律要求，以及更广泛的知情同意道德标准——临床医生有义务披露合理的患者认为对治疗决定重要的信息。许多西班牙裔、黑人和土著患者认为，所有关于aducanumab的现有安全性数据都有效地排除了他们的背景。鉴于aducanumab的潜在危害和不确定的益处，与临床试验中代表性不足的人群的患者进行知情同意对话时，应披露这些人群缺乏安全性和有效性数据。
要点
在aducanumab的临床试验中缺乏种族和民族多样性是对司法的一个重大关切。
与临床试验中代表性不足的人群的患者进行知情同意谈话时，应披露这些人群缺乏安全性和有效性数据的情况。
自治
新闻和媒体对AD新疗法的报道需要神经科医生、患者和家属之间关于干预措施的详细对话(1)不应提供给中度或晚期痴呆患者，或有其他禁忌症的患者，以及(2)对任何患者的临床益处尚未得到令人信服的证明。其中一个危险是，这将分散病人和家属咨询的时间和注意力，尤其是在疾病的早期阶段，这往往对病人的护理更重要。这些主题包括预先的医疗和财务规划、驾驶、住宿以保持功能独立性、家庭安全和护理人员支持。临床医生和患者可能经常感到绝望，不愿做任何可能有助于阻止一种可怕疾病的事情，然而，虽然神经学家是医疗专业人士，但他们应该记住，对许多患者和家庭来说，最重要的干预措施是非医疗的。16
在复杂的医疗决策中，尊重患者自主权的最佳方式是共同决策的过程。在这个模型中，患者是他们价值观的专家，因此在必须做出权衡时，他们知道什么是最重要的。与此同时，医生提供证据和生理学方面的专业知识，因此应该试图解释患者的价值观，并就最符合这些价值观的医疗行动方案提供指导。因此，尊重自主权不是简单地同意最初的治疗请求，而是需要一个共同理解和解释激发患者愿望的价值观的过程。这一过程可以为促进这些价值观的医疗行动方案提供建议。
因此，有关aducanumab的医疗决策应包括讨论患者和家属对获益的可能性和程度的期望，他们如何权衡潜在的获益与医疗风险，以及更普遍的患者价值观。鉴于缺乏令人信服的科学证据证明aducanumab的益处、已知的潜在危害、繁重的监测和财务成本，神经学家应该仔细考虑是否可以将aducanumab推荐给个体患者，作为最符合他们价值观的医疗行动方案。一些主要的医疗系统和保险公司已经决定不向任何考虑到这些问题的患者提供aducanumab。17神经学家还应继续考虑让患者参与临床试验，这些试验也涉及到未经证实的疗效干预措施和类似程度的潜在危害，但具有社会效益，并且不会对患者及其家庭造成类似的经济损害风险。
由于aducanumab只适用于MCI或AD引起的早期痴呆，共同决策通常应包括有能力的患者，而不是仅仅依赖代理决策者，尽管支持性的家庭参与也通常是有益的。如果经过这样的讨论后，患者认为aducanumab是最好的治疗方案，如果患者符合适当的资格标准，神经学家判断治疗对个体患者是合理的，可以根据共同决策的过程和记录的知情同意对话(包括列出的推荐元素)开出aducanumab。然而，如果在神经科医生的专业判断中，使用aducanumab治疗对个别患者的潜在危害大于预期收益，神经科医生在道德上有义务拒绝提供这种治疗。
要点
在复杂的医疗决策中，尊重患者自主权的最佳方式是共同决策的过程，在这一过程中，临床医生在解释患者的价值观和提出促进这些价值观的护理建议方面发挥积极作用。
尊重病人的自主权并不要求临床医生提供他们认为潜在危害大于预期收益的治疗。
讨论
鉴于这种疾病在个人和社会层面上的巨大负担，迫切需要对AD进行有效的治疗。Aducanumab离治疗AD还很远。尽管许多人希望它的批准将在未来带来更好的治疗，但也有理由担心它的可用性将阻碍更有效干预的临床试验的注册。在此期间，由于指导aducanumab处方的数据不完整，令人担忧的经济利益冲突的前景，以及使用aducanumab将给患者和家庭带来的成本和实际负担，神经学家、患者和家庭将面临伦理挑战。面对这些挑战的神经学家将最好地遵循既定的道德原则，反过来，他们可以应用这些原则，透明地为患者及其家属提供咨询。未来的研究和公共宣传必须努力寻求有严格科学证据支持的有效治疗方法，解决所有患者的需求，包括那些得不到充分服务的患者，并使社会更容易而不是更困难地满足阿尔茨海默症和其他痴呆症患者的全方位护理需求。
建议的知情同意讨论要素
关于潜在利益的讨论:
缺乏令人信服的科学证据
即使乐观地解释临床试验数据，潜在的益处也不大，没有治愈或恢复认知的前景
关于风险/负担的讨论:
脑水肿、出血和住院的风险;这包括量化脑水肿和出血的风险(如>1/3)和症状性ARIA的风险(如1/ 10)。
给药和监测的负担，包括注射频率和MRI
患者和家庭的经济费用，包括医疗保险共同支付;重要的是要强调共同保险义务和寻求治疗的财务后果
更广泛的注意事项:
医生、实践小组或机构在aducanumab方面的经济利益可能会在其使用建议方面产生利益冲突
aducanumab的临床试验在队列中进行，其中黑人、土著或西班牙裔背景的患者通常不包括在内;这种药物在被排除在外的群体中的相对疗效和安全性尚未得到充分解决
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
由美国神经病学学会(AAN)、美国神经学协会(ANA)和儿童神经学学会(CNS)联合委员会伦理、法律和人文委员会于2021年7月23日批准。半岛投注体育官网2021年8月19日由AAN批准;2021年9月22日的ANA;以及2021年11月1日的中枢神经系统。
bd官方平台播客:NPub.org/bd官方平台Podcast9804
- 收到了2021年8月20日。
- 最终接受2021年11月2日。
- ©2021美国神经病学学会半岛投注体育官网
信件:快速在线通信
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读者回应:患者和家属关于阿杜单抗治疗阿尔茨海默病的决定，以及同意的建议:AAN立场声明
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