杜氏肌萎缩症DMD基因型和运动功能:多一个荟萃分析和对临床试验的影响

背景和目的:genotype-targeted治疗的临床试验在杜氏肌肉营养不良症(DMD)传统上比较患者未经治疗的患者同样的治疗DMD基因型类。这可以避免混淆药物功效的基因型效应也萎缩的符合条件的控制,增加挑战试验已经登记在这个罕见的疾病。适用性评价的遗传型的无与伦比的控制模式,我们量化基因型类对1的影响运动机能的改变端点用于临床试验。

方法:超过1600(后续(> 700例)进行了研究六个真实/自然历史数据来源(是乌斯鲁汶PRO-DMD-01 CureDuchenne共享,iMDEX,北极星英国,辛辛那提儿童医院医学中心和DMD意大利集团),与基因型分类为服从跳过外显子44岁,45岁,51或53,其他skippable,胡说,和其他突变。基因型之间的关联类和1年期北极星的变化动态评估总分(ΔNSAA)和10米走/跑速度(Δ10MWR)研究了在每个数据源有或没有调整基线预后因素。

结果:研究基因型类占大约2%的变异ΔNSAA结果后12个月,而其他预后因素解释> 30%的变异在很大的数据源。所有数据源,基于一个荟萃分析研究skip-amenable突变类的混合效应的估计都是规模较小(< 2单位ΔNSAA总分1年期跟进),小于NSAA临床重要差异,并精确地估计标准误差< 1单位在调整了non-genotypic预后因素。

讨论:这些发现显示的可行性试验设计结合遗传型的混合或无与伦比的控制在持续时间长达12个月的运动机能的结果,这将缓解招聘挑战和减少病人的数量分配给安慰剂。这样的试验设计,包括multi-genotype平台试验和混合设计,应该确保基线之间的平衡的治疗和控制组织最重要的预后因素,而占小保持目前的基因型效应量化研究。