摘要
摘要目的:我们假设昏迷中观察到的主要意识缺陷是由于楔前叶和后扣带皮层(PCC)支持的远程神经元通信的中断，并且预后取决于这些网络中的特定连接模式。
方法:我们比较了27例前瞻性招募的严重脑损伤昏迷患者(格拉斯哥昏迷量表评分<8;14例创伤性和13例缺氧)，14名年龄匹配的健康参与者。平均在停药后4±2天进行标准化临床评估和fMRI检查。静息状态fMRI连通性分析涉及假设驱动、基于兴趣区域的策略。我们使用修订的昏迷恢复量表(CRS-R)评估患者3个月后的预后。
结果:昏迷的患者表现出与PCC自发同步的脑区功能连接的显著中断，尽管病因是全球性的。脑损伤3个月后恢复的昏迷患者与最终预后不良的患者之间，PCC和内侧前额叶皮层(mPFC)之间的功能连通性强度有显著差异(Kruskal-Wallis试验，p< 0.001;静止时CRS-R与PCC-mPFC活性耦合的线性回归，Spearman ρ = 0.93，p< 0.003)。
结论:在两个病因组(创伤性和缺氧)中，以pcc为中心的、自发同步的大规模网络的连通性变化解释了昏迷期间观察到的外部和内部自我中心意识的丧失。PCC和mPFC之间的功能连接的保留可能预测患者的预后，需要进一步的研究来证实这一潜在的预后生物标志物。
术语表
- 大胆的＝
- 血氧水平依赖;
- CRS-R＝
- 昏迷恢复量表-修订;
- 静息状态＝
- 静息状态网络;
- 罗斯福＝
- 错误发现率;
- mPFC＝
- 内侧前额叶皮层;
- PCC＝
- 后扣带皮层;
- PMC＝
- 后中的皮质;
- PreCu＝
- 楔前叶;
- ROI＝
- 感兴趣地区;
- SMG＝
- supramarginal回;
- 创伤性脑损伤＝
- 创伤性脑损伤
后内侧皮层(PMC)传统上很少受到神经学家的关注，1，2可能是由于这一区域内很少有局灶性血管病变，而且定位隐蔽。然而，最近的研究结果表明，它可能在人类意识的调节中起着核心作用。首先，它有密集的结构和功能连接，表明它是皮质中枢，3.这是复杂认知过程的基本属性。4其次，PMC也是代谢最活跃的大脑区域之一，无论是在休息时还是在自我导向认知时。5第三，这个结构的选择性低代谢已经在广泛的意识状态改变中被报道过，比如睡眠，6药物麻醉,7或者慢性意识障碍。8，9至关重要的是，在意识障碍患者中，发现与PMC的静息状态功能连通性与健康对照组和闭锁综合征到最低意识状态和植物人状态的临床意识损伤程度相关。9，10
本研究的目的是探讨脑损伤患者急性昏迷期PMC自发活动的同步性指标的预后价值。我们假设，在昏迷的挑战性背景下，PMC对大脑功能连接的研究可能决定性地允许:(1)推断与不同PMC子区域(楔前叶[PreCu]和后扣带皮层[PCC])耦合的大规模功能网络参与意识生成，(2)确定与脑损伤机制具体相关的功能连接模式，(3)探索PMC休息时功能连通性在多大程度上可以构成这种情况下神经恢复的早期可靠预测因素。
方法
标准方案批准，注册和病人同意。
这项研究得到了法国图卢兹大学医院伦理委员会(“Comite Consultatif pour la Protection des Personnes, CHU Toulouse, ID-RCB: 2012-A00009-34)的批准。研究人员直接从健康志愿者和患者的合法代理人那里获得书面知情同意。临床试验标识符:NCT01620957。
参与者。
这项多中心研究于2013年1月至2014年2月在法国图卢兹大学教学医院附属的4个重症监护病房进行。我们比较了31例符合昏迷临床定义的严重脑损伤患者(入院时格拉斯哥昏迷量表评分<8，运动反应<6;外伤性脑损伤16例，缺氧性脑损伤15例;年龄范围:23-51岁)，10名年龄匹配的健康志愿者(范围:24-45岁)。所有患者都被前瞻性招募，并根据护理标准建议进行管理。11为避免混杂因素，所有患者评估均在完全停用镇静药物治疗后至少2天(4±2天)进行，并在正常条件下进行。在患者中，标准化临床检查由对神经成像数据(格拉斯哥昏迷量表)不知情的评分者进行12以及“无反应”的完整大纲13扫描当天和3个月后使用昏迷恢复量表14）.表1报告患者的人口学和临床特征。
成像过程。
收购。
所有参与者在3T磁共振扫描仪上获得了11分钟的静息状态fMRI (Intera Achieva;飞利浦，百世，荷兰)。250个多层T2*加权功能磁共振成像，采用轴向切片定向的梯度回波平面序列(37片;体素尺寸:2 × 2 × 3.5 mm3.;重复时间= 2,600毫秒;回声时间= 30毫秒;翻转角度= 90°;视场= 240毫米)。同时获得三维t1加权序列(平面内分辨率1 × 1 × 1 mm, 160个连续切片)。在整个实验过程中，由一名高级重症监护医师(s.s.， C.V.)对重要指标进行监测。
点火区完整性。
两个PMC子区域被定义为感兴趣区域(ROIs): PCC和PreCu(图e-1)半岛投注体育官网®网址:半岛投注体育官网Neurology.org）.它们覆盖了自动解剖标记地图集所定义的相应解剖区域的整个区域。15通过T1成像的视觉评价，保证了这些种子的结构完整性。4例患者(3例外伤性脑损伤，1例缺氧性脑损伤)在这些区域表现出明显的解剖异常，排除进一步分析。在队列的其余参与者中，从T2* mean图像和2-sample中提取位于种子区域的体素的T2* mean值t比较对照组和患者组的测量值;两组间无显著差异(表e-1)。
预处理。
数据分析采用SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)和CONN-fMRI功能连接工具箱，版本13。p (http://www.nitrc.org/projects/conn）.16将回波平面图像重新对齐、共配准并归一化至蒙特利尔神经学研究所回波平面成像模板，并使用8.0 mm全宽半最大各向同性高斯滤波器进行平滑。在调整过程中估计的头部运动被包括在模型中作为混杂因素。此外，使用aCompCor方法，17协变量包括在白质和脑脊液体素信号的主成分分析(PCA)还原(3维)中。剩余血氧水平依赖(BOLD)时间序列在低频感兴趣窗口(0.009 Hz < f < 0.08 Hz)上进行带通滤波。
Hypothesis-driven-based分析。
在一级分析中，通过从每个ROI中提取剩余的BOLD时间过程，为每个参与者生成相关图(PreCu和PCC，图e-1)。然后计算种子时间过程和大脑中所有其他体素的时间过程之间的皮尔逊相关系数。使用Fisher变换将相关系数转换为正态分布分数，以便进行二级一般线性模型分析。
在二级分析中，我们进行了组内分析(1个样本ttest)来确定来自每个ROI的每个组的连通性映射。这些来自所有参与者的每个种子ROI的连通性图被输入到2个样本中t测试，以确定在整个组患者和健康对照组中具有不同PCC连通性或PreCu连通性的区域。我们报告的地区幸存的高度阈值错误发现率(FDR)校正p在体素水平上< 0.001，并且是依家族误差校正的程度阈值p在聚类水平< 0.05。我们进一步研究了我们的数据，直到fdr校正的阈值p体素水平< 0.05。连通性价值(Fisherz从每个参与者的种子连接图中提取种子(PCC和/或PreCu)和每个ROI之间的得分)，以进一步隔离相对于每个种子区域的正相关和负相关ROI。费雪z从roi中提取的值被转换回相关系数(r值)作报告之用。
为了具体解决脑损伤病因学的影响，增加了3个2样本t对每个种子ROI的连通性图进行了测试:创伤性脑损伤(TBI)患者vs对照组，缺氧患者vs对照组，缺氧患者vs TBI。只有经过fdr校正的高度阈值后存活下来的区域p在体素水平上< 0.001，并且是依家族误差校正的程度阈值p在聚类水平上< 0.05。最后，在TBI vs对照和缺氧vs对照之间执行零连接。我们使用FDR校正p在体素水平< 0.05。
行为数据用中值和范围表示。采用Kruskal-Wallis检验比较数据分布，采用Spearman秩相关系数评估2个变量间的统计相关性。
数据驱动的分析。
为了提供额外的方法学控制，我们包括了补充的数据驱动的空间独立成分分析18将数据分解为统计上独立的空间和时间组成部分19（http://icatb.sourceforge.net）.默认模式网络(DMN)的标准模板用于在主题的基础上识别网络组件。20.SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)用于图像的统计比较。这些辅助数据被用来创建图e-2。
结果
损伤后大脑连接的可塑性。
在图1，我们报告了当PreCu和PCC依次被视为种子时获得的基于种子的连通性分析的组级结果。获得的昏迷患者的地形与健康对照组报告的地形相似，涉及相关的大脑区域(图1(红色)之前被描述为内部定向认知网络的一部分21:内侧前额叶皮层(mPFC)、颞顶交界处、海马旁和额上回。此外，我们还在患者和对照组中观察到一组与PCC和PreCu自发反相关的大脑区域(图1,蓝色)。这种双侧反相关网络涉及边缘上回(SMG)和脑岛，已知这些区域参与支持外部定向认知的网络。22
采用假设驱动方法计算两组(即昏迷患者和对照组)的全脑功能连通性图的协方差。分析了两种基于种子的结构:后扣带皮层(PCC)和楔前叶(PreCu)。颜色强度描述了同步程度(红色和蓝色分别代表正和负的时间信号相关性)。所有p修正了全脑水平的错误发现率值(p值<0.0001，修正了错误发现率)。
此外，为了量化健康对照组和患者连接图之间的观察相似性，我们计算了所获得的网络之间的统计差异(图2，在紫色和绿色中分别为显著正、负差异)。当将PCC视为种子区时，我们观察到昏迷患者相对于健康对照组有显著而特异的功能连通性变化(图2一个）.值得注意的是，PCC的这些功能连接中断涉及自发相关(如mPFC)和反相关(如SMG)的脑区(图2 b）.一项数据驱动的空间独立成分分析作为方法学对照，证实与对照组相比，昏迷患者DMN的整合程度确实要低得多(图e-2)。
(A)颜色强度表示两组间的同步性差异(紫色和绿色分别表示阳性和阴性差异)。(B)患者与对照组时间同步性值差异的空间分布。所有p修正了全脑水平的错误发现率值(p值<0.0001，修正了错误发现率)。IFC =下额叶皮层;mPFC =内侧前额叶皮层(BA9);后扣带皮层;SMG =边缘上回(BA40)。
相反，PreCu种子区域的连通性没有观察到这种组间差异(p< 0.05, fdr校正)，表明在昏迷期间的静息状态下，PreCu组织的整体皮层网络随着时间的推移而得到保存。
脑损伤机制的影响。
值得注意的是，在定义的统计阈值下，从创伤性和缺氧性患者获得的静息状态网络之间没有发现差异(p< 0.05, fdr校正)。使用较低的阈值(p< 0.001，未校正)，仅识别出2个体素簇:左侧体感关联皮层(BA7)和脾后扣带皮层(BA29)。值得注意的是，在比较创伤性和缺氧性昏迷患者的内在连接网络时，观察到大量重叠的网络(图3）.一项联合分析证实并扩展了这一发现(图e-3)，表明昏迷患者存在一种常见的神经通信障碍模式，无论其病因如何。总之，我们在相同水平上观察到，在创伤性和缺氧患者中，PCC远端区域共激活的显著干扰，特别是中线前脑区域。
预后价值。
在这个行为同质的昏迷患者队列中(表1)，我们观察到在患者进行扫描的急性期评估的PCC-mPFC之间的功能连接强度，在随后恢复的昏迷患者与脑损伤后3个月最终预后不良的患者之间存在显著差异(图4一）.此外，患者在CRS-R上的结果评分与休息时PCC-mPFC活动耦合之间的线性回归证实了脑损伤后立即记录的PCC-mPFC功能连接与随后评估的患者神经恢复之间的显著联系(图4 b）.
患者预后CRS-R与早期记录的PCC-mPFC休息耦合之间的线性回归(A)表明PCC-mPFC功能连通性与患者神经恢复之间存在显著联系(Spearman ρ = 0.93，p< 0.003)。扫描时(B)评估的PCC-mPFC之间的功能连通性强度在脑损伤后3个月恢复意识(REC)的昏迷患者与进化到最低意识状态(MCS)或植物人状态(VS)的患者之间有显著差异(Kruskal-Wallis测试)。p< 0.001)。PCC-mPFC静止时的同步性在REC组和对照组之间没有差异。内侧前额叶皮层;NS =不显著;后扣带皮层。
讨论
意识过程的神经基础的理论概念化表明，通过皮层中枢的局部和远程递归处理循环允许整个关键皮层区域的信息的全局可用性;认为这样的神经工作空间是全局的4是意识的基础。与这一理论框架一致，我们的研究结果表明，被称为昏迷的意识病理性改变的神经基础包括涉及PCC和mPFC等关键区域的大规模大脑网络的破坏。值得注意的是，我们发现导致昏迷的急性脑损伤会导致现有固有脑网络的重组，而不是完全湮灭。与之前的一项研究不同的是，该研究认为昏迷会导致静息状态网络的全或无二分分布，18我们发现，在昏迷期间，自发的同步大脑活动总体上是保持的;然而，PCC对网络的贡献明显降低。在这种具有挑战性的临床环境中，我们发现在昏迷急性期记录的PCC和mPFC之间的功能连通性强度对进一步的神经恢复具有重要的预测价值。我们的结果支持了先前的报道，即皮质-皮质自发同步可能被用作植物人状态和最低意识状态的有效诊断分类器8，9并为未来纵向研究铺平道路，旨在全面描述急性昏迷状态下严重脑损伤在整个恢复阶段引起的结构和功能网络功能障碍。
必须强调的是，大多数分析PMC在获得性意识障碍患者中的功能贡献的研究都将这部分顶叶作为一个不可分割的结构(PCC/PreCu)进行了探索。8，9，18，23然而，越来越多的研究表明，在这个大区域内存在着重要的结构和功能异质性。从细胞结构上看，PCC的特征是边缘旁皮层，表现出有2个亚区域组织的移行细胞结构，一个是背侧(d23a, d23b, 23d，前31区)，一个是腹侧(v23a和v23b，后31区)。24此外，在非人类灵长类动物中进行了气管追踪研究25以及人类的扩散张量束成像26已经清楚地确定了腹侧PCC和内侧颞叶之间的结构连接，以及从更多的背侧PCC到沿扣带束的mPFC的连接。27最后，PCC复合认知功能最近被合成为“唤醒、注意力呼吸平衡”模型。2然而，PreCu (BA7)的特征是完全分化的等皮层，28与PMC相邻区域有相互的皮质-皮质连接，即额叶，辅助运动区，29连同它自己与基底神经节和脑干的主要皮层下连接。30.功能性神经成像研究似乎与PreCu涉及自我中心意象策略和辅助成功的情景记忆检索的功能作用的证据相一致。31我们的数据符合这种PMC异质性，因为我们发现内在网络之间的连通性变化存在显著差异，这取决于所考虑的种子区域是PCC还是PreCu。
对于在PCC静止状态下播下的时间耦合网络，我们确定了一个2倍的连接中断模式。首先，我们观察到PCC和mPFC的中线解耦，这表明网络对意识水平变化的敏感性。值得注意的是，我们的结果与之前的报告一致，这些报告表明内部意识与mPFC和PCC活动之间存在联系，22在不同睡眠状态下，这些中线结构之间的连通性逐渐减少6用异丙酚镇静观察到它们之间正常的自上而下皮质-皮质通信的丧失。32这一发现也符合中脑回路功能失调的假设，33该研究假定，在所有严重的脑损伤中，由于长时间的大脑连接断开，前脑功能明显下调。其次，我们在患者中发现PCC与侧顶叶皮质(主要是SMG)之间的正常相关性随着时间的推移而下降，而这些皮质此前与外部意识有关。34我们认为，我们的数据可以描述昏迷期间内部和外部意识系统之间动态相互作用的崩溃，并强调PCC在“调整”全脑亚稳态状态中的关键作用。35
值得注意的是，PCC和中线前脑区之间的协调随时间的变化在创伤性和缺氧损伤患者中都处于相似的水平。收敛的结构神经成像数据显示，在创伤性脑损伤中，PCC和mPFC之间的白质通路都有特定的扰动36和缺氧。37然而，我们提出了另一种补充的解释，根据这种解释，在缺氧和创伤组中共同观察到的前后分离模式反映了整个神经元系统的远程和弥漫性功能失衡(即离散)。未来需要结合结构和功能数据的研究来具体解决这个问题。
通过测量休息时PreCu自发活动的同步性，比较昏迷患者和对照组，我们可以确定一个强大的自主的内在网络，包括涉及DMN的区域。我们观察到，即使在这种意识中断的极端病理条件下，这个基于precu的网络的功能结构作为一个整体被维持了下来。这一重要观点可以与实验背景相结合，表明DMN可能是意识发生所必需的，但它本身不足以引起意识。38这种与PreCu自发活动相关的功能连接模式似乎超越了意识水平，并可能被视为生理基线。
我们应该认识到我们研究的几个局限性。首先，患者数量相对较少，我们的结果需要在更大的队列中进行前瞻性验证。其次，我们的功能磁共振成像结果可能会随着扫描时间和损伤时间的变化而改变。18这一点强调了在这种情况下早期和重复的神经影像学评估的兴趣，旨在准确地识别和监测与昏迷中意识出现特别相关的大脑网络功能变化。
总之，以pcc为中心的自发同步的大规模网络的重组似乎与昏迷期间观察到的外部和内部自我中心意识的丧失有关，在很大程度上与其病因无关。PCC和mPFC之间的功能连接水平似乎与患者的神经结局有关。未来的工作应该在更大的患者群体中进一步探索脑内固有网络功能障碍，旨在提高患者的诊断和早期预测，并使创新的基于网络的个性化治疗成为可能。
作者的贡献
S.S.对稿件内容负责，包括数据和分析。他构想了这项研究，并亲自为研究的设计、数据的获取以及数据的分析和解释做出了贡献。c.v.， b.r.， t.g.， t.s.， v.b.和O.F.实质上参与了数据采集。P.P.和I.L.对研究的设计做出了贡献。p.p.、f.d.p.和j.f d.d.对数据的概念和分析做出了贡献。s.s.， f.d.p.， j.f.d.和P.P.写了手稿。所有作者都对提交的手稿进行了批判性的修改，对重要的知识内容进行了修改，并最终批准了该版本的出版。所有作者同意作者指南中列出的条件。
研究资金
经费由Traumatisés du Crâne et de la Face协会、图卢兹Cerveau研究所和国家研究所Santé et de la Recherche Médicale提供。资金来源在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或本报告的撰写中没有任何作用。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去半岛投注体育官网Neurology.org全面披露。
鸣谢
作者感谢Purpan神经校园和脑成像中心的技术人员和工程师(Helene Gros, Nathalie Vayssiere)和图卢兹大学教学医院重症监护室的医务人员(Mylene Terrade, Fanny Vardon, Lionel Kheruel, Dalinda Ait Aissa)积极参与昏迷患者的MRI研究。
脚注
去半岛投注体育官网Neurology.org全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。文章处理费用由INSERM支付。
补充资料载于半岛投注体育官网Neurology.org
- 收到了2015年4月8日。
- 最终接受2015年8月10日
- ©2015美国神经病学学会半岛投注体育官网
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参考文献
信件:快速在线通信
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追踪从昏迷中苏醒过来的意识
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RE:后内侧大规模神经通信中断预示昏迷恢复
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